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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen
Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
in der das eine Z Chlor, Brom oder Jod und das andere Z eine Hydroxylgruppe darstellt
und X Wasserstoff oder Fluor ist.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein entsprechendes
21,22-Epoxyd in einem Lösungsmittel mit einem entsprechenden Halogenwasserstoff
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen isomeren Halogenhydrine trennt..
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Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe eingesetzten 21,22-Epoxyde
erhält man durch Umsetzung der 21-Aldehyde mit Diazomethan bei 0 bis 25'C in einem
inerten organischen Lösungsmittel. Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Zur Herstellung der Halogenhydrine in optimaler Ausbeute ist es zweckmäßig,
den Halogenwasserstoff in mindestens äquimolarer Menge zu verwenden. Vorteilhaft
ist ein etwa 2- bis 3molarer Überschuß. Der Überschuß kann aber auch 10 Mol und
mehr betragen.
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Die Umsetzung wird bei etwa -15 bis +30°C durchgeführt, vorzugsweise
zwischen etwa -15 und +15°C. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind niedere
halogenierte aliphatische Lösungsmittel, wie Methylen- oder Äthylendichlorid, Chloroform
und Tetrachlorkohlenstoff sowie niedere, chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltende
aliphatische Lösungsmittel, einschließlich Alkohol, wie Methanol und Äthanol und
Säuren, wie Essigsäure und Propionsäure.
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Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab. Bei höheren Temperaturen
ist die Umsetzung im wesentlichen nach 15 Minuten beendet. Bei niedrigeren Temperaturen
können 2 bis 4 Stunden erforderlich sein. Im bevorzugten Temperaturbereich ergeben
Reaktionszeiten von etwa 1 bis 3 Stunden im allgemeinen ausgezeichnete Ausbeuten.
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Das Produkt kann durch einfaches Abdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise
im Vakuum, gewonnen und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch, wie Äthylacetat-Chloroform, gereinigt werden. Wird eine
organische Säure als Lösungsmittel verwendet, so ist es zweckmäßig, diese mit Wasser
zu verdünnen und das Reaktionsgemisch mit einer alkalischen Substanz, wie Natrium-
oder Kaliumcarbonat, zu neutralisieren. Dann wird mit einem geeigneten Lösungsmittel,
a. B. einem niederen aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform
oder Tetrachlorkohlenstoff, extrahiert. Der Extrakt wird vorteilhaft mit Wasser
gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Das Produkt kann durch Verreiben mit
einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. mit einem Gemisch aus Äther und Äthylacetat
im Verhältnis 2 : 1, und durch Umkristallisation gereinigt werden. Man erhält auf
diese Weise die a-Hydroxy-ß-halogenpropanoylverbindung.
Die a -
Halogen - ß - hydroxy - propanoylverbindung wird auf chromatographischem Wege aus
der Mutterlauge, d. h. dem Filtrat der Umkristallisation, gewonnen. Ein besonders
geeignetes Verfahren besteht darin, die Lösung über eine Säule aus synthetischem
Magnesiumsilikat, das unter der Handelsbezeichnung »Florisil<c bekannt ist,-.zu
führen (vgl. die USA.-Patentschrift 2 393 625). Das Verhältnis von adsorbierendem
Material zu Steroid sollte etwa 30: 1 betragen. Die Säule wird zuerst mit Äthylenchlorid,
dann mit Chloroform und schließlich mit. einem Chloroform-Methanol-Gemisch ausgewaschen,
das zunehmende Mengen von etwa 5 bis etwa 50°/o Methanol enthält. Das Produkt wird
aus den Chloroform-Methanol-Eluaten durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum
gewonnen.
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Der Steroidgehalt der Chloroform-Methanol-Fraktionen kann leicht auf
übliche papierchromatograpbische Weise mit einem Chloroform-Formamid-System ermittelt
werden.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen ausgeprägte
entzündungswidrige Wirkung, ohne wie das 9a-Fluorhydrocortison und sein 1-Dehydroderivat,
die auf Grund ihrer hohen Salzretention nur äußerlich angewandt werden können, die
Salzausscheidung wesentlich zu beeinträchtigen. Kaliumsalze werden nach ihrer Verabreichung
sogar in erhöhtem Maße ausgeschieden.
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Zur therapeutischen - Anwendung werden die Verfahrensprodukte gegebenenfalls
zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in die für die örtliche, orale
und parenterale Verabreichung üblichen Dosierungsformen gebracht. Die angewandten
Dosen entsprechen im allgemeinen denen des Hydrocortisons, wie auch der Anwendungsbereich
der verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen dem des Hydrocortisons entspricht.
Wegen ihrer starken adrenocorticoiden Wirkung können sie manchmal auch in geringeren
Dosen als das Hydrocortison angewendet werden.
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Die Verfahrensprodukte sind auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung
von Steroidverbindungen mit der Seitenkette -CO-CO-CH3 beziehungsweise -CO-CH2-CH20H
und -CO-CHOH-CH" geeignet.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren, in
dem die angewandten Maßnahmen an sich bekannt sind.
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Beispiel 17ß-(a-Hydroxy-ß-chlor-propanoyl)-d 1, 4-androstadienl lß,17a-diol-3-on
Zu einer Lösung von 500 mg 17ß-(a,ß-Oxido-propanoyl)-d 1, 4-androstadien-l lß,17a-diol-3-on
in 50 ccm alkoholfreiem Chloroform wurden 50 ccm Eisessig, die einen 500°/jgen Überschuß
an wasserfreiem Chlorwasserstoff enthielten, gegeben. Die Lösung wurde 11/2 Stunden
auf 25'C gehalten. Dann gab man 125 ccm Chloroform zusammen mit 75 ccm Wasser zu.
Die überschüssige Säure wurde mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und die organische
Schicht abgetrennt. Sie wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Äther-Äthylacetat (2: 1) verrieben, filtriert und die Fällung aus Äthylacetat-Chloroform
umkristallisiert. Das gewünschte Produkt schmolz bei 199 bis 200°C (Zersetzung).
12 = 243 mp.; Ei*- = 351; p'S = 71' (Dioxan).
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Analyse für C22H"0bC1: Berechnet ... C = 64,6,H =
7,15, Cl = 8,7; gefunden ... C = 64,8,H = 7,2, Cl = 8,1.
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Das 17ß-(a-Chlor-ß-hydroxy-propanoyl)-d1,4-androstadien-llß,17a-diol-3-on
wurde aus der Mutterlauge der Umkristallisation durch Eindampfen zur Trockne und
Lösen des Rückstandes in Äthylenchlorid gewonnen. Die Äthylenchloridlösung wurde
auf eine Säule aus so viel »Florisila gegeben, daß das Verhältnis Adsorptionsmittel
zu Steroid 30: 1 betrug. Die Säule wurde mit frischem Äthylenchlorid und
dann. mit Chloroform gewaschen, Das Produkt wurde mit 25-ccm-Portionen eines Chloroform-Methanol-Gemisches
ausgewaschen, das 5, 10, 15, 25, 35 bzw. 50 °/o Methanol enthielt, und durch Vereinigen
der Chloroform-Meihanol-Eluate, Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren des
Rückstandes aus Äthylacetat Chloroform gewonnen. F. = 186 bis 187°C.
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Nach dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung des entsprechenden
Halogenwasserstoffes ferner hergestellt: 17ß-(a-Hydroxy-ß-brom-propanoyl)-d 1#4-androstadien-1
lß,17x-diol-3-on; F. = 142 bis 143'C, 17ß-(a-Brom-ß-hydroxy-propanoyl)-d 1, 4-androstadien-1lß,17a-diol-3-on;
F. = 171 bis 172'C, 17ß-(a-Hydroxy-ß-jod: propanoyl)-d1#4-androstadien-l1ß,17oc-diol
3-on; F. = 139 bis 140°C, 9x-Fluor- 17ß-(a-hydroxy-ß-chlor-propanoyl)-d 1# 4-androstadien-1
1ß,17a-diol-3-on; F. = 174 bis 176'C (Zersetzung), 9a-Fluor-17ß-(a-chlor-ß-hydroxy-propanoyl)-d1,4`androstadien-llß,l7a-diol-3-on;
F. = 212°C (Zersetzung).