DE1142875B - Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsaeureanhydrid - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

W28033IVb/12q

ANMELDETAG: 18. JUNI 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DEK AUSLEGESCHRIFT: 31. JANUAR 1963

Das Acetylsalicylsäureanhydrid, in dessen Molekül keine freien Säurefunktionen mehr vorhanden sind, hat im Vergleich zur Acety!salicylsäure den Vorteil einer besseren Verträglichkeit im Verdauungstrakt. Dies wurde experimentell an Mäusen, Ratten und Hunden sowie klinisch an Menschen bestätigt. Seine Toxizität ist niedriger als die der Acetylsalicylsäure. Auf Grund seiner chemischen Konstitution ist das Acetylsalicylsäureanhydrid frei von Geschmack, und seine Haltbarkeit ist ausgezeichnet.

Die bemerkenswerte Verträglichkeit des symmetrischen Anhydrids der Acetylsalicylsäure verleiht ihm somit einen ausgezeichneten Platz unter den Analgetica-Antipyretica und den entzündungshemmenden Mitteln.

Alle diese vorteilhaften Eigenschaften rechtfertigen das Interesse an seiner Herstellung, für die bereits zahlreiche Verfahren beschrieben wurden. Diese Verfahren sind jedoch verhältnismäßig umständlich. Die mit ihnen erzielten Ausbeuten sind im allgemeinen gering und schwanken von einem Fabrikationsgang zum anderen.

Die bekannten Verfahren arbeiten über das Chlorid der Acetylsalicylsäure und können in zwei Hauptgruppen eingeteilt werden, je nachdem ob das Chlorid in einer der eigentlichen Herstellung des Anhydrids vorausgehenden Stufe synthetisiert wird oder ob das Chlorid innerhalb des gleichen Reaktionsmediums, das zum Acetylsalicylsäureanhydrid führt, gebildet wird. Es wird in diesem Fall also nicht isoliert, und die Herstellung des Acetylsalicylsäureanhydrids geht in einer einzigen Stufe vonstatten.

Das isolierte oder nicht isolierte Chlorid der Acetylsalicylsäure kommt nach folgenden Verfahren zum Einsatz:

a) Acylierung einer stöchiometrischen Acetylsalicylsäuremenge durch das Säurechlorid in Gegenwart von Pyridin oder einer tertiären Base.

b) Hydrolyse des Pyridiniumsalzes, das durch das Acetylsalicylsäurechlorid und das Pyridin gebildet wird.

c) Wechselwirkung zwischen dem Acetylsalicylsäurechlorid und dem Natriumsalz der Acetylsalicylsäure in wasserfreier Umgebung.

Das letztgenannte Verfahren erfordert die vorherige Herstellung des Alkalisalzes der Acetylsalicylsäure, dessen geringe Stabilität besonders bekannt ist. Andererseits wird die doppelte Umsetzung zwischen dem Alkalisalz der Acetylsalicylsäure und dem Chlorid der Acetylsalicylsäure in einem organischen Medium, in dem das Alkalisalz nicht, das Anhydrid der Acetylsalicylsäure dagegen löslich ist, durchgeführt. Man ist also am Schluß der Reaktion gezwungen, das Lösungs-Verfahren zur Herstellung
von Acetylsalicylsäureanhydrid

Anmelder:

Christian Jean-Marie Warolin, Paris,

und Pierre Robert Billot, Bois-Colombes,

Seine (Frankreich)

Vertreter: Dr.-Ing. A. v. Kreisler,

Dr.-Ing. K. Schönwald und Dr.-Ing. Th. Meyer,

Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus

Beanspruchte Priorität: Frankreich vom 22. Juni 1959 (Nr. 798 228)

Christian Jean-Marie Warolin, Paris,

und Pierre Robert Billot,

Bois-Colombes, Seine (Frankreich),

sind als Erfinder genannt worden

mittel abzudestillieren, wodurch die Ausbeute an Anhydrid, dessen Molekül sehr empfindlich gegenüber der Einwirkung von Wärme ist, gesenkt wird.

Hieraus ergibt sich, daß die Endausbeute nicht zufriedenstellend ist und daß häufig sogar ein öliges, sehr schwer kristallisierbares Produkt erhalten wird.

Es wurde nun gefunden, daß die genannten Schwierigkeiten durch ein verbessertes Verfahren behoben werden, das viel einfacher ist als die bisher bekannten Verfahren.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäureanhydrid, durch Umsetzung eines Acetylsalicylats mit Acetylsalicylsäurechlorid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes von Acetylsalicylsäure in der Kälte unter Rühren mit einer Lösung von Acetylsalicylsäurechlorid in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, das gegen die Reaktionsteilnehmer inert ist, umgesetzt und das sich abscheidende Acetylsalicylsäureanhydrid in üblicher Weise abgetrennt wird.

Im Gegensatz zu den bekannten Verfahren wird also gemäß der Erfindung das Salz der Acetylsalicylsäure nicht isoliert. Außerdem wird die Umsetzung dieses Salzes mit dem Säurechlorid im homogenen Medium

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durchgeführt und auf diese Weise erleichtert. Es wurde nämlich festgestellt, daß es möglich ist, im wäßrigen Medium zu arbeiten (in dem das Chlorid der Acetylsalicylsäure normalerweise augenblicklich hydrolysiert wird), wenn das Säurechlqrid der wäßrigen Lösung des Salzes der Säure in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zugefügt wird.

Das Lösungsmittel scheint somit das Säurechlorid zu schützen, indem es das'letztere nur in dem Maße freigibt, in dem es mit dem Salz umgesetzt wird. Da somit jeder der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel zugeführt wird, ist es möglich, in einem konzentrierten Medium zu arbeiten, wobei außerdem die beiden Lösungsmittel miteinander mischbar sind und es ermöglichen, ein homogenes *5 Medium zu erhalten. Schließlich — und das stellt einen zusätzlichen Vorteil des Verfahrens dar — fällt das Anhydrid der Acetylsalicylsäure, wenn es sich einmal gebildet hat, selektiv aus diesem Medium aus, so daß es sehr leicht abtrennbar ist.

Nachstehend seien die verschiedenen Maßnahmen des Verfahrens näher betrachtet. Es ist möglich, jedes wasserlösliche Salz der Acetylsalicylsäure in situ zu bilden, z. B. die Alkali- und Magnesiumsalze. Dieses Salz wird gebildet, indem zur wäßrigen Lösung eine Verbindung gegeben wird, die das notwendige Metallkation freizusetzen vermag. Bevorzugt werden die Metallcarbonate und -bicarbonate, die den Vorteil aufweisen, keine gebundenen Anionen in das Medium einzuführen.

Das Lösungsmittel des Chlorids der Acetylsalicylsäure muß, wie bereits erwähnt, wasserlöslich sein. Als geeignete Lösungsmittel seien insbesondere Dioxan und Aceton genannt. Die Lösung des Säurechlorids wird unter lebhaftem Rühren der wäßrigen Lösung des Salzes der Säure bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei etwa 4° C, zugefügt.

Das Anhydrid der Acetylsalicylsäure schlägt sich im Reaktionsgemisch in Form einer weißen festen Masse nieder, die man nur abzufiltrieren braucht. Dieses Anhydrid ist infolge der teilweisen Hydrolyse des Säurechlorids leicht mit Säure verunreinigt. Um es davon zu befreien, braucht es nur mit einer wäßrigen Lösung von Alkalicarbonat oder -bicarbonat oder Magnesium gewaschen zu werden. Durch Säuerung des Waschwassers ist es möglich, Acetylsalicylsäure abzutrennen, während eine zusätzliche Acetylsalicylsäuremenge aus dem bei der Abtrennung des Anhydrids erhaltenen Filtrat zurückgewonnen werden kann.

Die Gesamtausbeute des Verfahrens liegt bei etwa 75%, wobei außerdem die gesamte eingesetzte oder während der Reaktion gebildete Acetylsalicylsäure zurückgewonnen werden kann.

Beispiel

360 g Acetylsalicylsäure werden in 1500 cm³ Wasser gelöst, das 168 g saures Natriumcarbonat enthält. Bei 4 bis 5°C werden unter lebhaftem Rühren 400 g Acetylsalicylsäurechlorid, das in Dioxan gelöst ist, langsam zugegeben (600 cm³ einer Lösung, die 0,666 g Säurechlorid pro Kubikzentimeter enthält).

Die sich abscheidende feste Masse wird abgetrennt und mit einer 5°/_oigen Lösung von saurem Natriumcarbonat gut gewaschen. Durch Säuerung der Waschlösung wird nicht umgesetzte Acetylsalicylsäure oder durch Hydrolyse während der Reaktion gebildete Acetylsalicylsäure gewonnen.

Das erhaltene rohe Acetylsalicylsäureanhydrid wird anschließend mit reichlichen Wassermengen gewaschen und dann bei niedriger Temperatur getrocknet. Es wird aus einem Lösungsmittel, beispielsweise Äthylalkohol oder Trichloräthylen, umkristallisiert.

Die Ausbeute an Rohprodukt, bezogen auf eingesetzte Acetylsalicylsäure, liegt bei etwa 75°/₀- Der Schmelzpunkt des umkristallisierten Acetylsalicylsäureanhydrids beträgt 85° C.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäureanhydrid durch Umsetzung eines Acetylsalicylats mit Acetylsalicylsäurechlorid, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes von Acetylsalicylsäure in der Kälte unter Rühren mit einer Lösung von Acetylsalicylsäuiechlorid in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, das gegen die Reaktionsteilnehmer inert ist, umgesetzt und das sich abscheidendeAcetylsalicylsäureanhydrid in üblicher Weise abgetrennt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ausgefallene Anhydrid von verunreinigender Säure durch Waschen mit einer wäßrigen Alkalicarbonat- oder -bicarbonatlösung befreit wird.

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