DE1121611B - Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Fluor-16ª‡-methyl-1, 4-pregnadienverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Fluor-16ª‡-methyl-1, 4-pregnadienverbindungenInfo
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- DE1121611B DE1121611B DEL34850A DEL0034850A DE1121611B DE 1121611 B DE1121611 B DE 1121611B DE L34850 A DEL34850 A DE L34850A DE L0034850 A DEL0034850 A DE L0034850A DE 1121611 B DE1121611 B DE 1121611B
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadienverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9cc-Fluor-16,x-methyl-1,4-pregnadien-17cc,21-diol-3,20-donen der Formel in der R die Gruppe oder ein Ketosauerstoffatorn bedeutet.
- Diese bereits in der Literatur beschriebenen Verbindungen besitzen eine außerordentlich hohe cortisonartige Wirkung, sind jedoch nur durch ein viele Stufen umfassendes Herstellungsverfahren zugänglich. Ausgehend von den Gallensäuren oder den mexikanischen Sapogeninen, müssen ungefähr 30 Verfahrensstufen durchgeführt werden. Eine niedrige Ausbeute in einer oder mehreren dieser Stufen wirkt sich daher in starkem Ausmaß auf die Gesamtausbeute aus. Für die technische Durchführung eines Verfahrens ist es ferner von großem Vorteil, wenn die dabei auftretenden Zwischenprodukte stabil sind und während der Umsetzungen keinen Abbau erleiden, wie dies bei Steroidverbindungen mit einer 17ständigen Ketolgruppe C 0 - C H, 0 HI) der Fall ist.
- Bei den bisher beschriebenen Verfahren (S a r e t t und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 1958, Bd. 80, S. 3160 und 3161; Hershberg, Oliveto und Mitarbeiter, a. a. 0., S. 4428 und 4431) wird diese Ketolgruppe zu Beginn der Stufen eingeführt, die zur Ausbildung der Verbindungen der Formel XII aus einem 3-Acyloxy-16cc-methyl-pregnan- oder -allopregnan-20-on dienen. Die Endprodukte werden in der Normalreihe im Fall des 16cc-Methylisomeren erhalten, indem man die beiden Doppelbindungen in zwei gesonderten Arbeitsbängen in den Ring A einf ührt. Die 4-ständige Doppelgindung erhält man durch Bromwasserstoffabspaltung aus dem entsprechenden 4-Brompregnan-3-on, wohingegen die 1-ständige Doppelbindung in einer weiteren Stufe auf mikrobiologischem Wege oder durch Dehydrierung mit Seien ausgebildet werden muß. Die Ausbeuten der Selendehydrierung sind keineswegs quantitativ, und das Seien läßt sich außerdem nur schwer entfernen. Ferner ist es beim Arbeiten in der Normalreihe vor der Reduktion der 11-ständigen Ketogruppe zu einer Ilfl-ständigen Hydroxylgruppe erforderlich, die 20-ständige Ketogruppe des Zwischenprodukts durch Überführung in das entsprechende Semicarbazon oder Ketal zu schützen. Dies ist, wie Wendler und Tishler, J. Am. Chem. Soc., 1951, Bd. 73, S. 3818, gezeigt haben, infolge der sterischen Hinderung, die die veresterte alkoholische Hydroxylgruppe in 21-Stellung verursacht, häufig sehr schwierig. Da die Reduktionen in alkalischem Milieu durchgeführt werden, wird die 21-Acyloxyverbindung während der Reduktion verseift, und die 21-ständige Hydroxylgruppe muß dann erneut verestert werden. Außerdem lassen sich, wie aus der belgischen Patentschrift 568 694 hervorgeht, die Semicarbazone der 1,4-Pregnadien-3,20-dione nur schwierig hydrolysieren. Es sind hierfür zumindest besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. So' konnten Herzog und Mitarbeiter (J. Am. Chem. Soc., 1955, Bd. 77, S. 4781 bis 4784) das 3,20-Disemicarbazon des Prednisolons nur in einer Ausbeute von 5 % in das Prednisolon überführen.
- Schließlich bietet die - Oxydation der 3-ständigen Hydroxylgruppe gewisser Steroidverbindungen Schwierigkeiten und erfordert die Anwendung besonderer Reagenzien, z. B. der Komplexverbindung aus Chromsäureanhydrid und Pyridin.
- Bei dem eründungsgemäßen Verfahren treten die obengenannten Nachteile nicht auf. Es ermöglicht die gleichzeitige Einführung der beiden Doppelbindungen des Ringes A, die Ausbildung des 20-Semicarbazons in einfacher Weise, eine leicht durchführbare Hydrolyse eines Disemicarbazons einer Dienverbindung und eine leichte Oxydation der 3-ständigen Hydroxylgruppe in einer Ketogruppe. Wie aus dem Schema zu ersehen ist, unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren von den bekannten Verfahren auch dadurch, daß die Synthese durch die Ausbildung der 21-ständigen Hydroxylgruppe beendet wird, wohingegen die Endstufe der bekannten Verfahren in der Einführung der 1-ständigen Doppelbindurig oder des 9o#-ständigen Fluoratoms besteht.
- Das erfindungsgemäße Verfahren geht von dem 16cK-Methylpregnan-3,x,17or-diol-11,20-dion der Formel 1 aus. Diese Verbindung ist dank der Arbeiten von M a r k e r (J. Am. Chem. Soc., 1942, Bd. 64, S. 1280) und Gallagher (J. Am. Chem. Soc., 1949, Bd. 71, S. 3262) nach in der Steroidchemie wohlbekannten Methoden leicht zugänglich: Man läßt Methylmagnesiumjodid auf ein 3x-Acetoxy-16-pregnen-20-on einwirken und führt das erhaltene 3x-Acetoxy-16,x-methylpregnan-20-on über sein 17,20-Epoxyd in die 17-Hydroxylverbindung über. Durch Verseifung der letzteren gelangt man, wenn man vom 3a-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion ausgegangen ist, zu der Verbindung I.
- Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, dessen einzelne Stufen nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden, wird 16a-Methylpregnan-3ot, 17a-diol- 1 1,20-<üon (I) mit Chromsäure in Aceton zum 16x-Methylpregnan-17cc-el-3,11,20-trion pregnan-3cc,17a-diol-11,20-dion(1) mit Chromsäure in Aceton zum 16,%-Methylpregnan-17oc-ol-3,11,20-trion (II) oxydiert, aus dem man durch Bromierung mit Brom in Dioxan oder Essigsäureäthylester das entsprechende 2,4-Dibrom-trion der Formel Ill in ausgezeichnetenAusbeutenerhält. AusderVerbindungI1I wird nach dem in Patent 1040 546 beschriebenen Verfahren mit Hilfes des Verbindungspaares Lithiumhalogenid-Lithiumcarbonat in Dimethylformamid Bromwasserstoff abgespalten, wodurch man zum 16a-Methyl-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion (IV) gelangt, das sich, da keine sterische Hinderung durch einen 21-ständigen Substituenten vorliegt, leicht in das entsprechende 3,20-Disemicarbazon (V) umwandeln läßt. Die 11-ständige Ketogruppe der VerbindungV wird mit einem Alkaliberhydrid zu einer sekundären Alkoholgruppe reduziert, die fl-orientiert ist. Aus der erhaltenen Verbindung VI wird dann das 16cc-Methyl-1,4-pregnadien-Ilß,17cc-diol-3,20-dion (VII) durch Austauschreaktion mit Brenztraubensäure freigesetzt. Mit Hilfe eines Dehydratisierungsmittels, z. B. Thionylchlorid, das man auf ein Derivat der Verbindung VII, wie das 11 -Methansulfonat, oder direkt auf die Verbindung VII einwirken läßt, erhältman das 16x-Methyl-1,4,9(1 1)-pregnatrien- 1 7x-ol-3,20-dion (VIII). Letzteres liefert bei der Umsetzung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Perchlorsäure das Bromhydrin (IX), das bei der Behandlung mit Alkalien in das 9ß,llß-Epoxyd (X) übergeht. Dieses Epoxyd wird mit wasserfreier Fluorwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel zum Fluorhydrin (XI) umgesetzt, das man dann der biologischen Hydroxylierung nach dem in Patent 1037 450 beschriebenen Verfahren mit Hilfe von Diastasen unterwirft, wie sie von Colletotrichum lindemuthianum (ATCC 12 611) ausgeschieden werden. Man erhält so die Verbindung der Formel XII, in der R die Gruppe bedeutet. Um zu der entsprechenden Verbindung mit 11-ständiger Ketogruppe zu gelangen, oxydiert man die Verbindung XI nach in der Steroidchemie üblichen Methoden, beispielsweise mit Chromsäureanhydrid oder N-Bromacetamid, und führt dann die 21-ständige Hydroxylgruppe ein.
- Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Man kann die Art der Lösungsmittel sowie der Oxydations- oder Reduktionsmittel ändern, ohne aus dem Bereich des erfindungsgemäßen Verfahrens zu gelangen, sofern die Reihenfolge der beschriebenen Arbeitsweisen eingehalten wird.
- Beispiel 1 Herstellung des 16a-Methyl-1,4-pregnadien-Ilfl,17cc-21-triol-3,20-dions (Xlla) Zur Bereitung des verfahrensgemäß verwendeten Ausgangsmaterials geht man von dem rohen 16a-Methylpregnan-3a,17a-diol-11,20-dion(1) aus, für das von Sarett und Mitarbeitern (J. Am. Chem Soc., 1958, Bd. 80, S. 3160) ein Schmelzpunkt von 185 bis 187'C und ein Drehvermögen [x]-"D = +60' (c = 10/0 in Chloroform) angegeben wird und das aus einem Gemisch gleicher Teile der Verbindung 1 und des 16,%-Methylpregnan-3cc-ol-11,20-dions besteht. 76g dieses Rohprodukts werden auf zweimal aus Dichlormethan umkristallisiert. Dadurch gelangt man zu der mit 20 0/, Dichlormethan solvatisierten Verbindung I. Nach Entsolvatisierung durch Erwärmen im Vakuum auf 100'C liegt der Schmelzpunkt bei 190'C und das Drehvermögen [,%]-"0 = +25 +5'(c = 0,5019 in Chloroform). Die Substanz ist löslich in Aceton, Chloroform, Dichlormethan, schwer löslich in Äther und unlöslich in Wasser und verdünnten Säuren und Alkalien.
Analyse: CI1H3104 = 362,49. Berechnet ... C 72,89, H 9,45, 0 17,660/0; gefunden ... C 72,8, H 9,5, 0 17,8 11/0. - Zur Analyse kristallisiert man aus Methanol um, wodurch der Schmelzpunkt auf 205'C steigt.
Analyse: CUH,1201 = 360,48. Berechnet ... C 73,30, H 8,95 0/,; gefunden ... C 73,2, H 9,0 0/,. - Stufe 2: Herstellung pregnan-17a-ol-3,11,20-trion des 16x-Methyl-2,4-dibrom- (111) 24 g des Trions 11 werden in der Siedchitze in 700 ccm Essigsäureäthylester gelöst. Man kühlt auf O'C ab, gibt 1 ccm einer 300/,igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure zu und versetzt dann unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -2 bis O'C innerhalb ,einiger Minuten mit 145 ccm einer 160/jgen Lösung von Brom in Essigsäure. Nach 2- bis 3minütigem Stehenlassen bei O'C gießt man auf Eiswasser. Man entfärbt durch Zugabe einiger Tropfen Natriumbisulfitlösung und wäscht die Lösung des Dibromtrions 111 in Essigsäureäthylester mit Wasser und dann mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung bis pil 7, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft den organischen Extrakt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Äther beim Anreiben. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 31,7 g (91 O/J 2,4-Dibromtrion 111; [x]-i)'= -30 +7'(c = 0,5 0/, in Chloroform). Das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei etwa 200'C. Es ist löslich in Aceton und Chloroform, schwerlöslich in Äther und unlöslich in Wasser.
Analyse: C"H,1104Br, # 518,3. Berechnet ... Br 30,8 0/, (29,7 0/, mit 1 Mol H, 0); gefunden ... Br 29,8 0/,. - Stufe 3: Herstellung des 16.x-Methyl-1,4-pregnadien-17x-ol-3,11,20-trions (IV) Ein Gemisch aus 24,5 g Lithiumbromid, 49 g Lithiumcarbonat und 150 ccm Dimethylformamid wird unter mechanischem Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert etwa 10 ccm ab und führt, ohne das Rückflußsieden zu unterbrechen, sehr rasch innerhalb von 2 bis 3 Minuten 49 g des Dibromtrions 111 in Form einer bei gewöhnlicher Temperatur bereiteten Lösung in 110 cem Dimethylformamid ein. Man destilliert etwa 10 Minuten lang Dimethylformamid ab, kühlt dann den Gefäßinhalt auf etwa 40 bis 50'C und gießt in Eiswasser, das etwa 100 ccm Essigsäure enthält. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser nimmt man den Filterkuchen in 250 ccm Dichlormethan auf, zieht die wäßrige Phase ab, die man mit Dichlormethan extrahiert, vereinigt die organischen Extrakte, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, engt auf etwa 50 ccm ein, gibt 300 ccm Äther zu, engt auf 100 ccm ein, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet. Man erhält so 28,5 g (840/0) des ungesättigten Trions IV vom F. = 234'C und [x]'D' = +l40 ±5# (c = 0,50/, in Chloroform). Das Produkt ist löslich in Aceton und Chloroform, schwer löslich in Äther und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien.
Analyse: C" H" 0, + 1/, H2 0 = 3 56,44 + 4,5. Berechnet ... C 73,2, H 7,96, 0 18,840/" gef unden ... C 73,0, H 7,8, 0 18,7 0/,. - Stufe 4: Herstellung des 3,20-Disemicarbazons des 16,-#-Methyl-1,4-pregnadien-17cc-ol-3,11,20-trions des 16A-Methyl-1,4-pregnadien-17x-ol-3,11,20-trions (V) 29 g des ungesättigten Trions IV werden unter Stickstoff mit 34,8 g Semicarbazidhydrochlorid und 348 ccm Essigsäure mechanisch verrührt und dann langsam innerhalb von etwa einer Viertelstunde mit 69,5 g pulverförmigem Dinatriumphosphat versetzt. Es tritt eine schwache Erwärmung ein, und man hält 16 Stunden bei 50'C, ohne das Rühren oder den Stickstoffstrom zu unterbrechen. Dann kühlt man auf + IO'C ab, fügt 11 Wasser und 1 kg Eis zu und neutralisiert nach äußerer Kühlung mit Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion. Das gebildete Disemicarbazon V wird zunächst auf dem Filter und dann durch Anreiben mit Wasser gewaschen. Nach gründlichem Absaugen erhält man 124 g eines feuchten Produkts, das, so wie es ist, für die folgende Reduktion verwendet wird. Stufe 5: Herstellung des 3,20-Disemicarbazons des 16.x-Methyl-1,4-pregnadien-Ilfl,17,-<-diol-3,20-dions (VI) Die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 124g des feuchten DisemicarbazonsV werden bei gewöhnlicher Temperatur in 390 ccm Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 305 ccm Wasser zu, erwärmt auf 60' C und Versetzt unter mechanischem Rühren in dünnem Strahl mit einer Lösung von 13 g Kaliumborhydrid in 78 ccm Wasser und 13 ccm wäßriger n-Natronlauge. Nach 3stündigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei 60' C destilliert man das Lösungsmittel in Vakuum bis zur Schaumbildung ab, gibt etwa 300 ccm Eiswasser zu, filtriert, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität und saugt ab. Man erhält 68 g eines feuchten Produkts, das für die Hydrolyse direkt verwendbar ist.
- Stufe 6: Herstellung des 16,x-Methyl-1,4-pregna 00 Stufe 6: Herstellung des 16cc-Methyl-1,4-pregnadien- 1 Iß, 17#x-diol-3,20-dions (VII) Die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 68 g des feuchten Disemicarbazons VI, 47 ccm Brenztraubensäure und 41 ccm Wasser werden unter gutem Rühren 30 Minuten auf 30' C erwärmt. Die Substanz geht in Lösung. Man erwärmt das Reaktionsgenüsch zunächst 1 Stunde auf 60' C und erhöht dann die Temperatur von 1/, Stunde zu 1/, Stunde um jeweils 5' C, wobei man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 60 bis 100 ccm Wasser verdünnt. Sobald man schließlich 1/, Stunde auf 75' C erwärmt hat, gießt man in kaltes Wasser ein, kühlt auf Eis, saugt ab und wäscht die Dienverbindung VII mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Nach dem Absaugen nimmt man die rohe Verbindung VII in 100 ccm warmem Aceton auf, kühlt ab, gibt 200 ccm Dichlorinethan zu und wäscht die organische Schicht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat,filtriertundbehandeltmitAktivkohle. Nach Eindampfen des organischen Extrakts zur Trockne reibt man mit Essigsäureäthylester an, saugt ab und trocknet. Man erhält so 16 g der Verbindung VII (54"/,) vom F. = 220' C. Das Produkt ist für die folgende Umsetzung genügend rein. Die brenztraubensauren Mutterlaugen werden mit Dichlormethan extrahiert, und das erhaltene Harz wird mit der Mutterlauge der ersten Ausbeute vereinigt. Diese amorphe Masse wird dann erneut einer Behandlung mit Brenztraubensäure, wie oben be- schrieben, unterworfen. Die Gesamtausbeute beträgt dann 75 11/0.
- Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung VII aus Dichlormethan um. F. # 224'C; [cc]-D' = +36 (c = 0, 5 0/, in Chloroform).
- Die Substanz ist löslich in Aceton, Chloroform und 10 bis 15 Volumina Dichlormethan von 40' C, nahezu unlöslich in Essigsäureäthylester und unlöslich in Äther.
Analyse: C"H,0, = 358,46. Berechnet . . . C 73,71, H 8,44 0/" gefunden ... C 73,9, H 8,3 0/,. Analyse: C"H.,0, = 340,44. Berechnet ... C 77,6 1, H 8,29 0/,; gefunden ... C 77,5, H 8,3 0/,. - Stufe 8: Herstellung des 9cc-Brom= 16c4-methyl-1,4-pregnadien- 1 Iß, 17a-diol-3,20-dions (IX) Zu 9,3 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Triens VIII vom F. = 222' C gibt man 185 ccm Dioxan und 37 ccm 100/jge Perchlorsäure. Man kühlt auf +50 C ab, fügt 5,1 g N-Bromsuccinimid zu und rührt 45 Minuten bei 18' C. Dann versetzt man mit 185ccm Wasser, saugt ab und wäscht das gebildete Bromhydrin IX mit Wasser. Das nach dem Absaugen erhaltene noch feuchte Produkt wird, so wie es ist, für die folgende Stufe verwendet. Stufe 9: Herstellung des 16a-Methyl-9ß, 1 Iß-oxide-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dions (X) Das noch feuchte, aus 9,3 g des Triens VIII erhaltene Bromhydrin IX wird in 93 cem Methanol suspendiert. Man kühlt auf +l0' C ab und gibt 47 cem n alkoholische Kalilauge zu. Dann wird 40 Minuten lang bei 20 bis 25' C gerührt. Mit dem Fortschreiten der Umsetzung beobachtet man im Mikroskop, wie die charakteristische Kristallform des Epoxyds X an die Stelle der weniger gut definierten des Bromhydrins tritt. Nach Zugabe von 140 ccm Wasser saugt man das Epoxyd X ab, wäscht mit Wasser und dann mit Methanol und trocknet. Man erhält so 7,7 g (79 0/,) des Epoxyds X vom F. = 2529'C, das für die folgende Umsetzung genügend rein ist. Zur Analyse kristallisiert man aus Aceton um. F. = 253' C, [,x] `DI = - 24' C (c = 0, 5 0/0 in Chloroform). Die Substanz ist löslich in Chloroform, schwer löslich in Aceton, sehr schwer löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser.
Analyse: C"H,0, = 356,44. Berechnet ... C 74,13, H 7,92 0/,; gefunden ... C 74,4, H 7,9 0/,. Analyse: C,2H290417 = 376,45. Berechnet ... C 70,18, H 7,76, F 5,05 0/0; gefunden ... C 70, 1, H 7,9, F 4,8 */0. - Stufe 11: Herstellung des 16,x-Methyl-9N-fluor-1,4-pregnadien-Ilß,17x,21-triol-3,20-dions (Xlla) Man züchtet Colletotrichum ademuthianum (ATCC 12 611) 10 Tage bei 24' C auf einem Nährmedium auf der Grundlage von 20/, Saccharose und 200/, Kartoffelabkochung und sammelt die Conidien in destilliertem Wasser. Die erhaltene Suspension dient zur sterilen Beimpfung eines 1-1-Erlenmeyerkolbens, der 100 ccm des folgendermaßen zusammengesetzten Mediums enthält:
Reine Glukose ................. lOg Malzextrakt .................... 5 g Sojarnehl ....................... lOg Natriumchlorid ................. 5 g Maisquellwassertrockensubstanz ... 5 g Calciumcarbonat ............... 1 g Leitungswasser ................. ad 1000 cem - Beispiel 2 Herstellung des 16.-"-Methyl-9a-fluor-1,4-pregnadien-17a-21-diol-3,11,20-trions (Xilb) Stufea) Herstellungdes 16x-Methyl-9a-fluor-1,4-pregnadien- 17cc-ol-3,11,20-trions (XIII) Zu 170 mg 16A-Methyl-9,x-fluor-1,4-pregnadien-1 Iß, 17a-diol-3,20-dion (XI) gibt man 4 ccm Essigsäure, erwärmt bis zur Lösung, kühlt auf 16' C ab, fügt tropfenweise innerhalb von 10 Minuten 0,35 ccm einer 9,50/#gen Lösung von Chromtrioxyd in Essigsäure zu, rührt 30 Minuten bei 20' C, versetzt mit Wasser, kratzt, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank. Die Ausbeute beträgt 140 mg (800/,) an rohem 16A-Methyl-9#x-fluor-1,4-pregnadien-17xol-3,11,20-trion. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 80 mg Substanz vom F. = 262 bis 264' C, (Zers.) und [x] -DO = + 102 :#- 10 0 (0,5 0/, in Aceton). Das Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit von nur einer Hydroxylgruppe, und die charakteristische Kurve stimmt mit der angegebenen Struktur überein.
Analyse: C,2H1O4F # 374,44. Berechnet ... C 70,6, H 7,3, F 5,10/0; gefunden ... C 7 1,0, H 7,2, F 5,10/,. - Stufe b) Biologische Hydroxylierung des Trions XIII Das nach Stufe a) erhaltene 16a-Methyl-9cc-fluor-1,4-pregnadien-17,-x-ol-3,11,20-trion XIII wird, wie im Beispiel 1, Stufe 11, beschrieben, biologisch hydroxyliert. Nach der Fermentation von 100 mg dieses Produkts unter den gleichen Bedingungen, Extraktion mit Chloroform und Chromatographie dieses Extrakts an Aluminiumoxyd isoliert man die Verbindung XII b, die über ihr 2 1 -Acetoxyderivat (F. 166'C nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dichlormethan mit Isopropyläther) in bekannter Weise gereinigt werden kann.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH. Verfahren zur Herstellung von 9-,x-Fluor-16,x-methyl-1,4-pregnadienverbindungen der allgemeinen Formel
CH20H 1 Co R 0 H CH, F 0 in der R die Gruppe N ß-OH
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
FR1121611X | 1958-12-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1121611B true DE1121611B (de) | 1962-01-11 |
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ID=9632154
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEL34850A Pending DE1121611B (de) | 1958-12-16 | 1959-12-03 | Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Fluor-16ª‡-methyl-1, 4-pregnadienverbindungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1121611B (de) |
-
1959
- 1959-12-03 DE DEL34850A patent/DE1121611B/de active Pending
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