DE112015005320T5 - Janus Nanopartikel und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Janus Nanopartikels, in den mit einem einfachen Verfahren ein Arzneimittel eingekapselt werden kann, und ein Verfahren zur Herstellung desselben. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt zur Herstellung eines Janus Nanopartikels, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat, und der aus einem Lipid und einem Polymer besteht, wobei das Verfahren umfasst: einen Schritt der Emulgation einer Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, in einer wässrigen Lösung einer oder mehrerer oberflächenaktiven Substanz(en), und einen Schritt der Entfernung des gemeinsamen Lösungsmittels aus der erhaltenen Emulsion.

Description

  • Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen heteromorphen Nanopartikel (Janus Nanopartikel), der aus zwei oder mehr Arten von verschiedenen Substanzen besteht, und ein Verfahren zur Herstellung desselben.
  • Stand der Technik
  • Janus Nanopartikel (heteromorphe Nanopartikel), deren eine Hälfte aus einer Substanz A und deren andere Hälfte aus einer Substanz B bestehen, die von der Substanz A verschieden ist, kann in vielen verschiedenen Bereichen angewendet werden. Deshalb haben Janus Nanopartikel in den letzten Jahren rasch eine erhebliche Aufmerksamkeit auf sich gezogen (Nicht-Patentliteratur 1 bis 4). Anwendungsbeispiele für Janus Nanopartikel, von denen bisher berichtet wurde, umfassen Alternativen zu oberflächenaktiven Stoffen (Nicht-Patentliteratur 5), Elementarpartikel von Anzeigevorrichtungen (Nicht-Patentliteratur 6), und magnetische Krebstherapie (Nicht-Patentliteratur 7). Als Verfahren zur Herstellung von Janus Nanopartikeln wurden ein Verfahren unter Verwendung einer Vielfach-Flüssigkeitsdüse und eine Methode unter Verwendung einer Phasentrennung zwischen Polymeren beschrieben (Nicht-Patentliteratur 8 bis 10).
  • Literatur im Stand der Technik
  • Nicht-Patentliteratur
    • Nicht-Patentliteratur 1: Perec V et al., Science 315, 1393 (2007)
    • Nicht-Patentliteratur 2: Chen Q et al., Science 331, 199 (2011)
    • Nicht-Patentliteratur 3: Reynwaw BJ et al., Nature 447, 461 (2007)
    • Nicht-Patentliteratur 4: Sacanna S et al., Nature 464, 575 (2010)
    • Nicht-Patentliteratur 5: Ruhland T et al., Langmuir 27, 9807 (2011)
    • Nicht-Patentliteratur 6: Yin SN et al., Adv. Matter. 23, 2915 (2011)
    • Nicht-Patentliteratur 7: Hu SH et al., J. Am. Chem. Soc. 132, 7234 (2010)
    • Nicht-Patentliteratur 8: Takasi Nisisako et al., Adv. Mater. 2006, 18, 1152–1156
    • Nicht-Patentliteratur 9: Zhihong Nie et al., J. Am. Chem. SOC. 2006, 128, 9408–9412
    • Nicht-Patentliteratur 10: Chariya. Kaewsaneha et al., ACS Appl. Mater. Interfaces, 2013, 5 (6), 1857–1869
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Durch die Erfindung zu lösende Aufgabe
  • Die Förderung der Aufnahme von Arzneimitteln durch eine biologische Membran wird seit sehr langer Zeit untersucht, und die Verwendung eines Absorptions-Promotors, eine Verabreichung zusammen mit einem Enzym-Inhibitor, die Verwendung eines Schleimhaut-adhärenten Polymers und ähnliches wurden vorgeschlagen. Die Verwendung von feinen Partikeln gehört ebenfalls zu den vorgeschlagenen Technologien. Es wurde erwogen, dass ein Arzneimittel von einem feinen Partikel nahe der absorbierenden Oberfläche einer biologischen Membran freigesetzt wird, so dass der enzymatische Abbau des Arzneimittels unterdrückt werden kann und die Menge des durch die Membran absorbierten Arzneimittels erhöht wird. Allerdings gibt es keine Selektivität bezüglich der Richtung des von dem feinen Partikel freigesetzten Arzneimittels. Das heißt manche Arzneimittel werden in Richtung der absorbierenden Oberfläche freigesetzt, während andere Arzneimittel in Richtung der der absorbierenden Oberfläche entgegengesetzten Seite freigesetzt werden. Außerdem sind die so freigesetzten Arzneimittel dem Risiko des Abbaus ausgesetzt während der Zeitdauer, bis sie die absorbierende Oberfläche erreichen. Takada et al. haben eine hemisphärische Formulierung vorgeschlagen, bei der die Freisetzung eines Arzneimittels von der sphärischen Oberfläche unterdrückt und die Freisetzung des Arzneimittels auf die Freisetzung von der ebenen Fläche beschränkt ist. Während der planare Anteil einer Arzneimittel-freisetzenden Oberfläche der absorbierenden Oberfläche einer biologischen Membran anliegt, unterdrückt die sphärische Oberfläche die Arzneimittelfreisetzung auf der Seite, die der biologischen Membran gegenüberliegt, und wirkt als eine Barriere gegen Enzyme, so dass die Absorption des Arzneimittels durch die biologische Membran effizient ablaufen kann. Allerdings ist es technisch schwierig, eine feine hemisphärische Formulierung herzustellen.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Janus Nanopartikel bereitzustellen, in den ein Arzneimittel durch ein einfaches Verfahren verkapselt werden kann, sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben.
  • Mittel zur Lösung der Aufgabe
  • Als ein Ergebnis intensiver Untersuchungen, die darauf gerichtet waren, die oben beschriebene Aufgabe zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung herausgefunden, dass ein Janus Nanopartikel, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat und der aus einem Lipid und einem Polymer besteht, hergestellt werden kann durch Emulgation einer Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, in einer Flüssigkeit, die eine oberflächenaktive Substanz enthält, und anschließendem Entfernen des oben beschriebenen gemeinsamen Lösungsmittels aus der erhaltenen Emulsion, wodurch die vorliegende Erfindung erhalten wird.
  • Die vorliegende Anmeldung stellt die folgende Erfindung bereit.
    • (1) Ein Verfahren zur Herstellung eines Janus Nanopartikels, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat, und der aus einem Lipid und einem Polymer besteht, wobei das Verfahren umfasst: einen Schritt der Emulgation einer Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, in einer Flüssigkeit, die eine oberflächenaktive Substanz enthält, und einen Schritt der Entfernung des gemeinsamen Lösungsmittels aus der erhaltenen Emulsion.
    • (2) Ein Verfahren zur Herstellung eines Janus Nanopartikels, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat, und der aus einem Lipid und einem Polymer besteht, wobei das Verfahren umfasst: einen Schritt des Auflösens oder Suspendierens eines oder zweier oder mehrerer Arten einer ersten oberflächenaktiven Substanz in einer Ölphase und/oder Wasserphase einer Lösung von einer oder mehrerer Arten von Lipiden und einer oder mehrerer Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, und dann Emulgieren der Lösung oder Suspension zur Bereitung einer W/Ö-Emulsion, und einen Schritt des Emulgierens der erhaltenen W/Ö-Emulsion in einer wässrigen Lösung von einer oder zwei oder mehreren Arten einer zweiten oberflächenaktiven Substanz zur Bereitung einer W/Ö/W-Emulsion, und einen Schritt des Entfernens des gemeinsamen Lösungsmittels aus der erhaltenen W/Ö/W-Emulsion.
    • (3) Das Verfahren gemäß (1) oder (2), das zur Verwendung bei der Kontrolle der Verteilung einer inneren Wasserphase in den Janus Nanopartikeln dient.
    • (4) Das Verfahren gemäß (1) oder (2), wobei die Lösung einer oder mehrerer Arten von Lipiden und einer oder mehrerer Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, ein Arzneimittel enthält.
    • (5) Das Verfahren gemäß (2), bei dem eine wässrige Lösung einer oberflächenaktiven Substanz als eine erste oberflächenaktive Substanz verwendet wird, wobei die wässrige Lösung der ersten oberflächenaktiven Substanz ein Arzneimittel enthält.
    • (6) Ein Verfahren zur Herstellung eines Janus Nanopartikels, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat, und der aus einem Lipid und einem Polymer besteht, wobei das Verfahren umfasst: einen Schritt des Dispergierens feiner Arzneimittel-Partikel oder von Partikeln, die durch Verbindung einer oder mehrerer Arten von Additiven mit einem Arzneimittel gebildet wurden, in einer Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, zur Bereitung einer F/Ö-Emulsion, und das Emulgieren der erhaltenen F/Ö-Emulsion in einer wässrigen Lösung einer oder mehrerer oberflächenaktiven Substanzen zur Bereitung einer F/Ö/W-Emulsion, und einen Schritt des Entfernens des gemeinsamen Lösungsmittels aus der F/Ö/W-Emulsion.
    • (7) Das Verfahren gemäß einem der in (4) bis (6) beschriebenen, wobei das Arzneimittel ein Peptid, ein Protein, eine Nukleinsäure, oder ein Nukleinsäurederivat ist.
    • (8) Das Verfahren gemäß einem der in (1) bis (7) beschriebenen, wobei eine wässrige Lösung einer oder mehrerer oberflächenaktiven Substanz(en) verwendet wird, und das Volumen der wässrigen Lösung einer oder mehrerer oberflächenaktiven Substanz(en) 0,5 bis 10 mal größer ist als das der Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind.
    • (9) Das Verfahren gemäß einem der in (1) bis (8) beschriebenen, wobei der Schmelzpunkt des Lipids 30°C bis 45°C beträgt.
    • (10) Das Verfahren gemäß einem der in (1) bis (9) beschriebenen, wobei das Lipid eine Glycerid-Base ist, die gesättigte C8-C18 Triglycerid-Fettsäuren umfasst.
    • (11) Das Verfahren gemäß einem der in (1) bis (10) beschriebenen, wobei das Polymer ein Milchsäure-Glykolsäure-Co-Polymer, ein Polylaktat, ein Polyglykolat, oder Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) RS100 ist.
    • (12) Das Verfahren gemäß einem der in (1) bis (11) beschriebenen, wobei die oberflächenaktive Substanz eine nicht-ionische oberflächenaktive Substanz ist.
    • (13) Das Verfahren gemäß einem der in (1) bis (12) beschriebenen, wobei die oberflächenaktive Substanz Polyvinylalkohol ist.
    • (14) Das Verfahren gemäß einem der in (1) bis (13) beschriebenen, wobei das gemeinsame Lösungsmittel aus der erhaltenen Emulsion über 30 Minuten entfernt wird.
    • (15) Ein Janus Nanopartikel, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat und aus einem Lipid und einem Polymer besteht, der nach einem der in (1) bis (14) beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist.
  • Vorteilhafte Wirkungen der Erfindung
  • Entsprechend des Janus Nanopartikels der vorliegenden Erfindung und des Verfahrens zu dessen Herstellung kann eine Formulierung bereitgestellt werden zur effizienten Verstärkung der Absorption eines Arzneimittels über eine biologische Membran.
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • 1 zeigt einen Zustand, in dem ein Janus Nanopartikel, der eine Arzneimittelschicht umfasst, in Kontakt mit einer biologischen Membran kommen kann.
  • 2 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 1.
  • 3 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 2.
  • 4 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 3.
  • 5 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 4.
  • 6 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 5.
  • 7 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 6.
  • 8 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 7.
  • 9 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 8.
  • 10 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 9.
  • 11 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 10.
  • 12 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 11.
  • 13 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 12.
  • 14 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 13.
  • 15 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispielen 21 bis 24.
  • 16 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispielen 25 und 26.
  • 17 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispielen 27 bis 30.
  • 18 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispielen 31 bis 34.
  • 19 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispielen 35 bis 38.
  • 20 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispielen 39 bis 42.
  • 21 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispielen 43 bis 45.
  • 22 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispielen 46 und 47.
  • 23 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 48.
  • 24 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 49.
  • 25 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 50.
  • 26 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 51.
  • 27 zeigt die Bildung von Janus Nanopartikeln in Beispiel 52.
  • 28 zeigt einen 1-mm Maßstab (1 Strich: 0,01 mm) bei einer Vergrößerung der Objektivlinse von 4 × 10 × 60.
  • Ausführungsformen der Erfindung
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben das in 1 gezeigte System konzipiert, bei dem unter Ausnutzung der Merkmale eines Janus Nanopartikels die eine Hemisphäre ausgestaltet ist, die Freisetzung eines Arzneimittels zu der Seite hin, die einer biologischen Membran abgewandt ist, zu unterdrücken und außerdem als Barriere gegen Enzyme zu wirken, und die andere Hemisphäre ausgestaltet ist, bei einer Temperatur nahe der Körpertemperatur zu schmelzen und auch von einer biologischen Membran absorbiert zu werden, wenn sie in Kontakt mit der biologischen Membran zu gelangen vermag. Als ein Ergebnis ihrer kreativen Untersuchungen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung herausgefunden, dass feine Partikel von Interesse hergestellt werden können durch das Auflösen eines Polymers und eines Lipids in einem geeigneten Lösungsmittel, um eine Ölphase zu erzeugen, das Emulgieren der Ölphase in einer kleinen Menge einer wässrigen Phase, und die allmähliche Dehydratisierung in einer Flüssigkeit, während die Zeit für die Dehydratisierung kontrolliert wird. Darüber hinaus haben die Erfinder herausgefunden, dass, wenn eine oberflächenaktive Substanz, ein wasserunlöslicher Feststoff oder ein Wassertropfen zu einer Ölphase hinzugegeben wird, um eine fest-in-ölig (F/Ö) Emulsion oder eine Wasser-in-Öl (W/Ö) Emulsion zu bilden, und die so erhaltene Emulsion dann in einer wässrigen Phase emulgiert wird, ein Feststoff oder ein Wassertropfen in einen feinen Partikel lokalisiert werden und eine Arzneimittelschicht gebildet werden kann. Weiterhin haben die Erfinder herausgefunden, dass die Verteilung einer Arzneimittelschicht in einem feinen Partikel abhängig von der Art und Menge der oberflächenaktiven Substanz kontrolliert werden kann. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann ein sphärischer feiner Partikel, von dem nur eine Hemisphäre geschmolzen und bei einem Temperaturanstieg absorbiert wird, hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Janus Nanopartikels, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm aufweist, der aus einem Lipid und einem Polymer besteht, wobei das Verfahren umfasst: einen Schritt der Emulgation einer Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, in einer Flüssigkeit, die eine oberflächenaktive Substanz enthält, und einen Schritt der Entfernung des gemeinsamen Lösungsmittels aus der erhaltenen Emulsion. Außerdem wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitgestellt zur Herstellung eines Janus Nanopartikels, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat, und der aus einem Lipid und einem Polymer besteht, wobei das Verfahren umfasst: einen Schritt des Auflösens oder Suspendierens eines oder zweier oder mehrerer Arten einer ersten oberflächenaktiven Substanz in einer Ölphase und/oder Wasserphase einer Lösung von einer oder mehrerer Arten von Lipiden und einer oder mehrerer Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, und dann Emulgieren der Lösung oder Suspension zur Bereitung einer W/Ö-Emulsion, und einen Schritt des Emulgierens der erhaltenen W/Ö-Emulsion in einer wässrigen Lösung von einer oder zwei oder mehreren Arten einer zweiten oberflächenaktiven Substanz zur Bereitung einer W/Ö/W-Emulsion, und einen Schritt des Entfernens des gemeinsamen Lösungsmittels aus der erhaltenen W/Ö/W-Emulsion. Ein Janus Nanopartikel, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat und aus einem Lipid und einem Polymer besteht, der nach einem der oben beschriebenen Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist, ist ebenfalls eingeschlossen in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Der Partikel-Durchmesser eines Janus Nanopartikels kann 0,01 bis 5000 µm betragen, und ist bevorzugt 0,05 bis 500 µm, und besonders bevorzugt 0,1 bis 100 µm.
  • Die Art eines Lipids, das für die vorliegende Erfindung benutzt wird, ist nicht besonders eingeschränkt. Spezifische Beispiele des Lipids, das hierbei verwendet wird, umfassen: gesättigte Fettsäuren enthaltend 14 bis 24 Kohlenstoffatome (z.B. Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure u.a.) oder eines ihrer Salze (z.B. ein Natrium- und ein Kalium-Salz), höhere Alkohole enthaltend 16 bis 24 Kohlenstoffatome (z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol u.a.), Monoglyceride, Diglyceride oder Triglyceride von gesättigten und/oder ungesättigten Fettsäuren mit 8 bis 24 Kohlenstoffatomen, Öle und Fette (z.B. hydrogenierte Öle, so wie Castor-Öl, Baumwollsamenöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Rapsöl oder Rindertalg), Wachse (z.B. Bienenwachs, Karnaubawachs, Spermöl u.a.), Kohlenwasserstoffe (z.B. Paraffin, microkristallines Wachs etc.), Cholesterin, Glykolipide (z.B. Sphingolipide, Ceramide etc.) Phospholipide (z.B. Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, hydrogeniertes Lecithin etc.), und hydrophobe Vitamine (z.B. Vitamin E, Vitamin A, Vitamin D, Vitamin K etc.). Als ein Lipid besonders bevorzugt sind Fettsäure-Triglyceride (Tri-O-acylglycerin), das ist ein Ester von Fettsäure und Glycerin. Diese Lipide können allein verwendet werden oder indem sie in geeigneter Weise kombiniert und miteinander vermischt werden. Außerdem werden zusätzlich Lipide mit niedrigem Schmelzpunkt, so wie kurzkettige C6-C12 Lipide (z.B. Fettsäuren wie Caprinsäure oder Laurinsäure oder deren Salze, Ester, Alkohole, Glykolipide, Phospholipide etc.) oder Gemüse-Öle (z.B. Sojaöl, Olivenöl, Castoröl, Rapsöl etc.) zu den vorher genannten Lipiden hinzugefügt, so dass der Schmelzpunkt, die Konsistenz oder die Grenzflächenspannung der Öl- und Fettphase geeignet angepasst werden kann.
  • Der Schmelzpunkt des Lipids liegt bevorzugt bei 28°C bis 45°C, besonders bevorzugt bei 30°C bis 40°C, noch mehr bevorzugt bei 30°C bis 37°C, und ganz besonders bevorzugt bei 34°C bis 37°C.
  • Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipids kann SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) sein. SUPPCIRE AM PASILLES ist eine Glycerid-Base, die gesättigte C8-C18 Triglycerid-Fettsäuren enthält, und die einen Schmelzpunkt von 35.0°C bis 36.5°C und einen Hydroxyl-Wert von 5 aufweist.
  • Die Art des Polymers, das für die vorliegende Erfindung benutzt wird, ist nicht besonders eingeschränkt. Beispiele für das Polymer, das hierbei verwendet wird, umfassen Polylaktate, Polyglykole, ein Milchsäure-Glykolsäure-Co-Polymer, Oligolaktate, Polyacrylate, Polymethacrylate, ein Acrylat-Methacrylat-Co-Polymer, Polycaprolactone, Polyvinyl-Pyrrolidone (PVP), und ein Cellulose-basiertes Polymer (z.B. Ethyl-Cellulose, Hydroxypropylmethyl-Cellulose (HPMC), Hydroxypropyl-Cellulose (HPC), Celluloseacetat-Phthalate, und Hydroxypropylmethyl-Cellulose-Phthalate). Beispiele für die Polyacrylate, die Polymethacrylate und die Acrylat-Methacrylat-Co-Polymere, die hierbei verwendet werden können, enthalten ein Acrylat-Ammoniummethacrylat-CoPolymer (Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) RL100 oder RS100, oder Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) RL30D oder RS30D), ein Ethyl-Acrylat-Methyl-Methacrylat-Co-Polymer (Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) NE30D), oder ein Methacrylsäure-Co-Polymer (Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) L100-55, Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) L30D, Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) E100, und Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) EPO), ein Stärke-Polymer, und Chitosan.
  • Das durchschnittliche Molekulargewicht des Polymers ist nicht besonders eingeschränkt. Es liegt üblicherweise bei ungefähr 200 bis 50,000,000, und bevorzugt bei ungefähr 250 bis 10,000,000. Unter den oben genannten Polymeren sind ein Milchsäure-Glykolsäure-Co-Polymer, Polylaktat, Polyglykolat, und Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) RS100 besonders bevorzugt.
  • Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) RS100 ist ein Co-Polymer aus Ethyl-Acrylat, Methyl-Methacrylat und einer geringen Menge an quartäre Ammoniumgruppen-enthaltendem Methacrylsäureester, wobei die Ammoniumgruppe in Form eines Salzes vorliegt. Die Struktur von Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) RS100 ist unten dargestellt. [Formel 1]
    Figure DE112015005320T5_0002
  • Bei der vorliegenden Erfindung wird eine Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, verwendet. Solch ein gemeinsames Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange es ein Lösungsmittel ist, in dem beide, sowohl das verwendete Lipid als auch das Polymer, gelöst werden können. Beispiele für das gemeinsame Lösungsmittel, das hierbei verwendet werden kann, umfassen Methylenchlorid, Ethylacetat, Hexan, Cyclohexan, Ethanol, Methanol, Propanol, Aceton, THF, DMF, DMSO, Essigsäure, und ein aus diesen Lösungsmitteln gemischtes Lösungsmittel.
  • Die Flüssigkeit, mit der die Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, emulgiert wird, ist nicht besonders eingeschränkt, solange sie eine Flüssigkeit ist, die von der Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, phasengetrennt werden kann. Beispiele für die Flüssigkeit, die hierbei verwendet werden kann, umfassen Wasser, Glycerin, Silikonöl, Castoröl, Sojaöl und Olivenöl.
  • Die bei der vorliegenden Erfindung verwendete oberflächenaktive Substanz (die auch als eine “erste oberflächenaktive Substanz” und als eine “zweite oberflächenaktive Substanz” bezeichnet wird), ist nicht besonders eingeschränkt, solange sie dazu in der Lage ist, die oben beschriebene Lösung aus einem Polymer und einem Öl oder Fett zu emulgieren. Eine anionische oberflächenaktive Substanz, eine kationische oberflächenaktive Substanz, eine amphotere oberflächenaktive Substanz, und eine nicht-ionische oberflächenaktive Substanz können alle hierbei verwendet werden.
  • Als solch eine erste oberflächenaktive Substanz kann eine Art von oberflächenaktiver Substanz verwendet werden, oder zwei oder mehrere Arten von verschiedenen oberflächenaktiven Substanzen können auch in Kombination verwendet werden. Als solche zwei oder mehrere Arten von verschiedenen oberflächenaktiven Substanzen können oberflächenaktive Substanzen in Kombination verwendet werden, die jeweils einen verschiedenen HLB-Wert besitzen. Um einen stabil emulgierten Zustand zu erreichen, können insbesondere zwei oder mehrere Arten von oberflächenaktiven Substanzen zu einer Ölphase und/oder einer Wasserphase gegeben werden, die jeweils einen unterschiedlichen HLB-Wert besitzen.
  • Gleichermaßen kann als eine zweite oberflächenaktive Substanz eine Art von oberflächenaktiver Substanz verwendet werden, oder zwei oder mehrere Arten von verschiedenen oberflächenaktiven Substanzen können auch in Kombination verwendet werden. Als solche zwei oder mehrere Arten von verschiedenen oberflächenaktiven Substanzen können oberflächenaktive Substanzen in Kombination verwendet werden, die jeweils einen verschiedenen HLB-Wert besitzen.
  • Beispiele für anionische oberflächenaktive Substanzen umfassen Seife (Natrium-Fettsäure) RCOO–Na+, Monoalkyl-Sulfate ROSO3 –M+, Alkyl-Polyoxyethylensulfat RO(CH2CH2O)mSO3 –M+, Alkylbenzen-Sulfonat RR'CH2CHC6H4SO3 –M+, und Monoalkyl-Phosphat ROPO(OH)O–M+.
  • Beispiele für kationische oberflächenaktive Substanzen umfassen Alkyl-Trimethyl-Ammoniumsalz RN+(CH3)3X–, Dialkyl-Dimethyl-Ammoniumsalz RR'N+(CH3)2X–, und Alkyl-Benzyl-Dimethyl-Ammoniumsalz RN+(CH2Ph)(CH3)2X–.
  • Beispiele für amphotere oberflächenaktive Substanzen umfassen Alkyl-Dimethylamin-oxid R(CH3)2NO und Alkyl-Carboxybetain R(CH3)2N+CH2COO–.
  • Beispiele für nicht-ionische oberflächenaktive Substanzen umfassen Polyoxyethylen-Alkyl-Ether RO(CH2CH2O)mH, Fettsäure-Sorbitester, Alkyl-Polyglucoside, Fettsäure-Diethanolamid RCON(CH2CH2OH)2, Alkyl-Monoglycerin-Ether ROCH2CH(OH)CH2OH, und Polyvinylalkohol.
  • Die oberflächenaktive Substanz ist besonders bevorzugt eine nicht-ionische oberflächenaktive Substanz, und ganz besonders bevorzugt Polyvinylalkohol.
  • Das Volumen einer wässrigen Lösung einer oder mehrerer oberflächenaktiven Substanz(en) ist bevorzugt 0,5 bis 10 mal, und besonders bevorzugt 1 bis 10 mal größer als das Volumen der Lösung von einem Lipid und einem Polymer, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind.
  • Bei der vorliegenden Erfindung können pharmazeutische Additive und ein Arzneimittel in der Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, oder in der wässrigen Lösung der ersten oberflächenaktiven Substanz, enthalten sein.
  • Beispiele für das Arzneimittel umfassen ein Peptid, ein Protein, eine Nukleinsäure (DNS, ein sog. “DNS-Decoy”, ein DNS-Plasmid, ein Aptamer, RNS, siRNS, tRNS, miRNS, eine Heteroduplex-Nukleinsäure aus DNS und RNS etc.) oder ein Nukleinsäure-Derivat (einschließlich einer chimeren Verbindung umfassend DNS, RNS, und ein Derivat davon), und eine Peptid-Nukleinsäure.
  • Spezifische Beispiele für solch ein Peptid, ein Protein, eine Nukleinsäure oder ein Nukleinsäurederivat, die als Arzneimittel hierbei verwendet werden können, umfassen Proteine wie z.B. Wachstumshormon-Release Factor, ein Wachstumshormon, ein epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), ein Nerven-Wachstumsfaktor (NGF), TGF, PDGF, ein Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor (IGF), ein Fibroblasten-Wachstumsfaktor (aFGF, bFGF etc.), Somatostatin, Calcitonin, Insulin, Vasopressin, Interferon, IL-2, Urokinase, Serratiopeptidase, Superoxid-Dismutase (SOD), Thyrotropin-Releasing Hormon (TRH), Luteinisierendes Hormon-Release Factor (LH-RH), Corticotropin-Releasing Hormone (CRF), Wachstumshormon-Releasing Hormon (GHRH), Oxytocin, Erythropoietin (EPO), oder ein Kolonie-Stimulierender Faktor (CSF), sowie Peptide, die von Teilen solcher Proteine erhalten wurden, und Peptid-Impfstoffe, die von spezifischen Antigenen erhalten wurden. Weiterhin können auch Nukleinsäuren, die diese Proteine oder Peptide codieren, und Nukleinsäure-Derivate davon verwendet werden.
  • Der Begriff Nukleinsäure-Derivat bezeichnet ein Molekül, das durch Modifikation einer Ribonukleinsäure, einer Desoxyribonukleinsäure, RNS oder DNS, erhalten wurde, und ein solches Molekül kann entweder a natürlich vorkommendes Molekül oder ein nicht-natürliches Molekül sein.
  • Ein Beispiel eines Nukleinsäure-Derivats kann ein Molekül sein, das durch Anhängen einer anderen chemischen Substanz an die Nukleinsäure gebildet wurde. Spezifische Beispiele solcher Nukleinsäure-Derivate schließen ein 5'-Polyamin-modifiziertes Derivat, ein Cholesterin-modifiziertes Derivat, ein Steroid-modifiziertes Derivat, ein Gallensäure-modifiziertes Derivat, ein Vitamin-modifiziertes Derivat, ein Cy5-modifiziertes Derivat, ein Cy3-modifiziertes Derivat, ein 6-FAM-modifiziertes Derivat, und ein Biotin-modifiziertes Derivat ein.
  • Andere Beispiele für Nukleinsäure-Derivate stellen Zucker-Modifikationen dar, einschließlich Oligonukleotid-Derivate, die substituiert sind mit 2'-O-Propylribose, 2'-Methoxyethoxyribose, 2'-O-Methylribose, 2'-O-Methoxyethylribose, 2'-O-[2-(Guanidium)-Ethyl]ribose, oder 2'-O-Fluororibose. Darüber hinaus umfassen Beispiele von Nukleinsäure-Derivaten Phosphat-Modifikationen einschließlich eines Oligonukleotid-Derivats, bei dem eine Phosphorsäure-Diester-Bindung in dem Oligonukleotid in eine Phosphor-Thioat-Bindung umgewandelt wurde, und eines Oligonukleotid-Derivats, bei dem eine Phosphorsäure-Diester-Bindung in dem Oligonukleotid in eine N3'-P5'-Phosphoramidat-Bindung umgewandelt wurde.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist die Zeit, die zum Entfernen eines gemeinsamen Lösungsmittels benötigt wird, nicht besonders beschränkt, solange dabei die gewünschten Janus Nanopartikel hergestellt werden können. Es wird bevorzugt, solch ein gemeinsames Lösungsmittel über 30 Minuten oder mehr zu entfernen. Die zur Entfernung eines solchen gemeinsamen Lösungsmittels benötigte Zeit ist besonders bevorzugt 30 Minuten bis 6 Stunden, und ganz besonders bevorzugt 1 bis 4 Stunden.
  • Ein Janus Nanopartikel, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat und aus einem Lipid und einem Polymer besteht, der durch das oben beschriebene Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, ist ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Bei der vorliegenden Erfindung kann die Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, oder die wässrige Lösung der ersten oberflächenaktiven Substanz als ein Arzneimittel oder pharmazeutisches Additiv umfassen ein mucolytisches Agens (z.B. L-Cystein, N-Acetylcystein etc.), einen Permeations-Verstärker oder einen Absorptions-Verstärker (z.B. Fettsäuren mittlerer Kettenlänge, langkettige ungesättigte Fettsäuren, ihre Monoglyceride, ihre Polyethylenglycol-Ester, oder Mischungen von diesen so wie LABRASOL, Gallensalze, Chelat-bildende Agenzien, Glykolipide einschließlich Alkyl-Saccharide als ein typisches Beispiel, Azone (eingetragenes Warenzeichen), TRANSCUTOL (eingetragenes Warenzeichen), Cyclodextrin, Tight Junction-modifizierende Agenzien wie Claudin-Binder und Derivate davon etc.), ein Puffer (z.B. ein Phosphat-Puffer, ein Citrat-Puffer, ein Carbonat-Puffer etc.), ein Inhibitor von abbauenden Enzymen (z.B. Aprotinin, Bacitracin, Camostat, Citronensäure, Weinsäure, Natriumedetat, Natriumglyko- cholat, SUPERase-In (eingetragenes Warenzeichen), RNasin (eingetragenes Warenzeichen) etc.), ein spezifischer Dichte-Anpasser (z.B. Glycerin, Sucrose, Glucose, Aminosäuren, poröse Silikate etc.), ein Antioxidans (z.B. Ascorbinsäure, Hydroxybutyl-Anisol, Tocopherol, Co-Faktor Q10, Fullerene, Fulleren-Derivate etc.), und Licht-abschirmende und/oder Light-absorbierende Agenzien (Titanoxid, Oxybenzon, Octocrylen etc.).
  • Als ein Beispiel, der oben beschriebene Janus Nanopartikel der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden als eine Arzneimittel-transportierende Nanopartikel-Formulierung vom Janus-Typ, die einen hydrophoben Permeations-Verstärker und ein wasserlösliches Arzneimittel umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung wird spezifischer in den folgenden Beispielen beschrieben. Mit diesen Beispielen ist jedoch nicht beabsichtigt, den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.
  • Beispiele
  • In den folgenden Beispielen wurden 0,5% Polyvinylalkohol, 0,1% Albumin, und 1% HCO60 jeweils in Form einer wässrigen Lösung verwendet.
  • Beispiel 1
  • 50 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020), 100 mg Polymilchsäure (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LA0020), und 100 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) wurden in 1 mL Methylenchlorid gelöst, und die so zubereitete Lösung wurde dann in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert. Nach Vollendung der Emulgation wurde die erhaltene Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Aus der verbleibenden Emulsion wurden über die Zeit Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. Morphologische Veränderungen über die Zeit sind in 2 gezeigt. Es wurde eine Phasentrennung der Tröpfchen in der Emulsion beobachtet, und die Tröpfchen sammelten sich daraufhin, so dass Janus Nanopartikel sich 3 Stunden später bilden konnten. Vier Stunden später konnten einige Janus Nanopartikel beobachtet werden, bei denen zwei Hemisphären voneinander abgegrenzt waren. Nach der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop wurde festgestellt, dass der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm betrug.
  • Beispiel 2
  • 100 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020) und 100 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) wurden in 1 mL Methylenchlorid gelöst, und die so zubereitete Lösung wurde dann in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert. Nach Vollendung der Emulgation wurde die erhaltene Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Drei Stunden später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. Feine Partikel wurden gefunden, bei denen eine Trennlinie zwischen den Hemisphären beobachtet werden konnte (3). Nach der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop wurde festgestellt, dass der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm betrug.
  • Beispiel 3
  • 100 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020) und 150 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) wurden in 1 mL Methylenchlorid gelöst, und die so zubereitete Lösung wurde dann in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert. Nach Vollendung der Emulgation wurde die erhaltene Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Drei Stunden später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. Feine Partikel, die jeweils in drei oder mehr Bereiche aufgeteilt waren, wurden identifiziert (4). Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiel 4
  • 100 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020) und 100 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) wurden in 3 mL Ethylacetat gelöst, und die so zubereitete Lösung wurde dann in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert. Nach Vollendung der Emulgation wurde die erhaltene Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Drei Stunden später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. Es wurde festgestellt, dass fast alle feinen Partikel aus zwei Teilen bestanden (5). Danach wurde die Emulsion in 200 ml gereinigtem Wasser für 30 Minuten gerührt, so dass das in den feinen Partikeln verbliebene Lösungsmittel rasch extrahiert wurde. Die erhaltene Dispersion wurde einer Filtration bei Unterdruck unter Verwendung eines 20-µm Maschengitter-Filters unterzogen, so dass die feinen Partikel gesammelt und danach gefriergetrocknet wurden. Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiel 5
  • 100 mg Eudragit RS100 und 100 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) wurden in 1 mL Methylenchlorid gelöst, und die so zubereitete Lösung wurde dann in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert. Nach Vollendung der Emulgation wurde die erhaltene Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Drei Stunden später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. Innerhalb der feinen Partikel wurden ungleichmäßig verteilte Tröpfchen nahe der Oberflächen der feinen Partikel beobachtet (6). Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiel 6
  • 100 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020) und 100 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) wurden in 1 mL Methylenchlorid gelöst, und Chitosan (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; Chitosan 100) wurde dann in der so zubereiteten Lösung verteilt. Die erhaltene Dispersion wurde dann in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert. Nach Vollendung der Emulgation wurde die erhaltene Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Drei Stunden später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. Feine Partikel wurden erhalten; in einigen von ihnen war gequollenes Chitosan verteilt (7). Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiel 7
  • 100 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020) und 100 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) wurden in 1 mL Methylenchlorid gelöst, und 0,1% Albumin (Sigma-Aldrich, aus Hühner-Eiweiß) wurde dann in der so zubereiteten Lösung bei 20,000 Upm für 1 Minute unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert, um eine W/Ö Emulsion zuzubereiten. Die zubereitete W/Ö Emulsion wurde in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert, um eine W/Ö/W Emulsion herzustellen. Nach Vollendung der Herstellung wurde die W/Ö/W Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Drei Stunden später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. In einigen feinen Partikeln wurde eine Trennlinie zwischen deren Hemisphären beobachtet, und auch ein Zustand, bei dem Tröpfchen in einer Hemisphäre verteilt waren, konnte beobachtet werden (8). Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm. Die Emulsion wurde für 30 Minuten ruhend stehen gelassen, und danach wurde der Überstand entfernt, und die verbliebene Emulsion wurde dann mit Wasser gewaschen und gefriergetrocknet.
  • Beispiel 8
  • 100 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020), 100 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) und 20 mg Glycerinstearat wurden in 1 mL Methylenchlorid gelöst, und 1% HCO60 wurde dann in der so zubereiteten Lösung bei 20,000 Upm für 30 Sekunden unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert, um eine W/Ö Emulsion zuzubereiten. Die zubereitete W/Ö Emulsion wurde in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert, um eine W/Ö/W Emulsion herzustellen.
  • Nach Vollendung der Herstellung wurde die W/Ö/W Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Zwei Stunden später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. In einigen feinen Partikeln wurde eine Trennlinie zwischen deren Hemisphären beobachtet, und auch ein Zustand, bei dem Tröpfchen an der Trennlinie verteilt waren, konnte beobachtet werden (9). Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiel 9
  • 100 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020) und 100 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) wurden in 1 mL Methylenchlorid gelöst, und 1% HCO60 wurde dann in der so zubereiteten Lösung bei 20,000 Upm für 30 Sekunden unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA- TURRAX T18) emulgiert, um eine W/Ö Emulsion zuzubereiten. Die zubereitete W/Ö Emulsion wurde in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert, um eine W/Ö/W Emulsion herzustellen. Nach Vollendung der Herstellung wurde die W/Ö/W Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Zwei Stunden später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. In einigen feinen Partikeln wurde eine Trennlinie zwischen deren Hemisphären beobachtet, und auch ein Zustand, bei dem Tröpfchen in einer Hemisphäre verteilt waren, konnte beobachtet werden (10). Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiel 10
  • Ein Janus Nanopartikel enthaltend technische Ölsäure, die als ein Modell für ein hydrophobes Arzneimittel diente, wurde gemäß des in Beispiel 1 beschriebenen Herstellungsverfahrens präpariert, und die Abgrenzung einer hydrophoben Region wurde damit bestätigt. Wie in 11 gezeigt, als Resultat war die technische Ölsäure in einer Region lokalisiert, von der angenommen wurde, dass es sich um eine Lipidschicht handelt, und damit war gezeigt, dass der so hergestellte feine Partikel ein feiner Partikel vom Janus-Typ war, der aus zwei Regionen besteht, die unterschiedliche Eigenschaften aufweisen. Außerdem legte die so präparierte Formulierung aus Feinpartikeln vom Janus-Typ nahe, dass die Partikel so zusammen gelagert sind, dass die Oberflächen hydrophober Regionen, in denen die technische Ölsäure vorhanden war, nach innen gerichtet miteinander Kontakt hatten. Andererseits behielten die Feinpartikel vom Janus-Typ, selbst nachdem die präparierte Janus-Typ Feinpartikel-Formulierung über Nacht stehen gelassen wurde, ihre Gestalt bei, und somit wurde klar, dass eine Re-Dispersion möglich sein würde. Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiel 11
  • 100 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020) und 100 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) wurden in 1 mL Methylenchlorid gelöst, und danach wurden 250 µL einer wässrigen Lösung von 0,05% Chitosan (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; Chitosan 100) und 0,5% Essigsäure, enthaltend 0,05% Vitamin B12 (ALEXIS BIOCHEMICALS) in der so zubereiteten Lösung bei 20,000 Upm für 30 Sekunden unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert, um eine W/Ö Emulsion zuzubereiten. Die zubereitete W/Ö Emulsion wurde in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert, um eine W/Ö/W Emulsion herzustellen. Nach Vollendung der Herstellung wurde die W/Ö/W Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Dreißig Minuten später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. In einigen feinen Partikeln wurde eine Trennlinie zwischen deren Hemisphären beobachtet, und auch ein Zustand, bei dem Tröpfchen in einer Hemisphäre verteilt waren, konnte beobachtet werden (12). Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiel 12
  • 100 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020), 100 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) und 20 mg Monoglycerin- Stearat (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) wurden in 1 mL Methylenchlorid gelöst, und danach wurden 250 µL einer wässrigen Lösung von 0,05% Chitosan (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; Chitosan 100) und 0,5% Essigsäure, enthaltend 0,05% Vitamin B12 (ALEXIS BIOCHEMICALS) in der so zubereiteten Lösung bei 20,000 Upm für 30 Sekunden unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert, um eine W/Ö Emulsion zuzubereiten. Die zubereitete W/Ö Emulsion wurde in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert, um eine W/Ö/W Emulsion herzustellen. Nach Vollendung der Herstellung wurde die W/Ö/W Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Dreißig Minuten später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. In einigen feinen Partikeln wurde eine Trennlinie zwischen deren Hemisphären beobachtet, und auch ein Zustand, bei dem Tröpfchen in einer Hemisphäre verteilt waren, konnte beobachtet werden (13). Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiel 13
  • 1.0 g Chitosan (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; Chitosan 100) wurde in 500 mL einer 0,5%igen wässrigen Essigsäure-Lösung gelöst, und danach wurde der Lösung 4500 mL reines Wasser hinzugefügt, um eine Chitosan-Lösung herzustellen. Die präparierte Chitosan-Lösung wurde einer Sprühtrocknung unter Verwendung eines Sprühtrockners (PulvisGB22, YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD.) unterworfen unter folgenden Bedingungen: Einstrom-Temperatur von 120°C, eine Trockenluft von 0,55 m2/min, ein Pumpenmaßstab von 0,5, und eine Atomisierungsluft von 0,15 Mpa, so dass Chitosan-Feinpartikel präpariert werden konnten (Partikel-Durchmesser gemäß Beobachtung unter einem Elektronenmikroskop: 0,5 bis 1 µm).
  • 100 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020) und 100 mg SUPPCIRE AM PASILLES (GATTEFOSSE) wurden in 1 mL Methylenchlorid gelöst. Anschließend wurden 5 Tropfen einer 5% technische Ölsäure O-enthaltenden Methylenchlorid-Lösung zu der oben beschriebenen Lösung zugegeben, und dann 20 mg Chitosan-Feinpartikel darin unter Verwendung eines Ultraschallbads feinverteilt, um eine F/Ö Emulsion herzustellen. Die zubereitete F/Ö Emulsion wurde in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (IKA ULTRA-TURRAX T18) emulgiert, um eine F/Ö/W Emulsion herzustellen. Die erhaltene Emulsion wurde unter einem Lichtmikroskop untersucht und dabei folgendes festgestellt (14): 1. Bei einigen feinen Partikeln wurde eine Trennlinie zwischen deren Hemisphären beobachtet. 2. Nur eine Hemisphäre war mit technischer Ölsäure O angefärbt. Und 3. Die Chitosan-Feinpartikel waren in den nicht-angefärbten Hemisphären verteilt. Gemäß der Beobachtung unter dem Lichtmikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiele 21 bis 50 (Beispiele, in denen verschiedene Arten von Lipiden verwendet wurden)
  • 150 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020) und 150 mg des jeweiligen Lipids in der folgenden Tabelle 1 wurden in 2 mL Methylenchlorid gelöst, und die so zubereitete Lösung wurde dann in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (ULTRA-TURRAX (eingetragenes Warenzeichen) T25 digital IKA (eingetragenes Warenzeichen), Model: T25DS1) emulgiert. Nach Vollendung der Emulgation wurde die Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Nach einer vorbestimmten Zeitperiode, wie in der folgenden Tabelle 1 gezeigt, wurden der verbliebenen Emulsion Proben entnommen und unter einem Lichtmikroskop untersucht. In einigen feinen Partikeln wurde eine Trennlinie zwischen deren Hemisphären beobachtet (15 bis 25). Gemäß der Beobachtung unter dem Lichtmikroskop betrug bei jedem der Beispiele 21 bis 50 der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiel 51
  • 150 mg Polymilchsäure (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., PLA0020) und 150 mg SUPPOCIRE AM PELLETS (Hydroxyl-Wert: 5 mgKOH/g, Schmelzpunkt: 35,0°C bis 36,5°C) (GATTEFOSSE) wurden in 2 mL Methylenchlorid gelöst, und die so zubereitete Lösung wurde dann in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (ULTRA-TURRAX (eingetragenes Warenzeichen) T25 digital IKA (eingetragenes Warenzeichen), Model: T25DS1) emulgiert. Nach Vollendung der Emulgation wurde die Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Eine Stunde später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. In einigen feinen Partikeln wurde eine Trennlinie zwischen deren Hemisphären beobachtet (26). Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm.
  • Beispiel 52
  • 75 mg Polymilchsäure (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., PLA0020), 75 mg Milchsäure-Glycolsäure-Co-Polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., LGA5020), und 150 mg SUPPOCIRE AM PELLETS (Hydroxyl-Wert: 5 mgKOH/g, Schmelzpunkt: 35,0°C bis 36,5°C) (GATTEFOSSE) wurden in 2 mL Methylenchlorid gelöst, und die so zubereitete Lösung wurde dann in 5 mL 0,5% Polyvinylalkohol (Kuraray Co., Ltd., KURARAY POVAL 220C) bei 5000 Upm für 3 Minuten unter Verwendung eines Homogenisators (ULTRA-TURRAX (eingetragenes Warenzeichen) T25 digital IKA (eingetragenes Warenzeichen), Model: T25DS1) emulgiert. Nach Vollendung der Emulgation wurde die Emulsion unter Verwendung eines Rührers gerührt, so dass das Lösungsmittel verdampft wurde. Eine Stunde später wurden aus der verbleibenden Emulsion Proben entnommen und unter einem optischen Mikroskop untersucht. In einigen feinen Partikeln wurde eine Trennlinie zwischen deren Hemisphären beobachtet (27). Gemäß der Beobachtung unter dem optischen Mikroskop betrug der Partikel-Durchmesser der Janus Nanopartikel 1 bis 100 µm. [Tabelle 1]
    Lipid Zeit nach Destillation des Lösungsmittels Schmelzpunkt des Lipids (°C) Hydroxyl-Wert des Lipids (mg KOH/g)
    Beispiel 21 JAPOCIRE NAS 50 PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 35,2 44
    Beispiel 22 SUPPOCIRE BS2X PELLETS (GATTEFOSSE) 30 minutes 36,5 20
    Beispiel 23 SUPPOCIRE NA PELLETS (GATTEFOSSE) 30 minutes 35,0 23
    Beispiel 24 SUPPOCIRE NA 0 PELLETS (GATTEFOSSE) 30 minutes 35,1 2
    Beispiel 25 SUPPOCIRE NAIS 10 PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 38,9 12
    Beispiel 26 JAPOCIRE NA 15 PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 35,4 12
    Beispiel 27 JAPOCIRE DM PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 44,0 4
    Beispiel 28 SUPPOCIRE DM PELLETS (GATTEFOSSE) 1,5 Stunden 44,0 4
    Beispiel 29 JAPOCIRE NAS 50 PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 35,2 44
    Beispiel 30 SUPPOCIRE NA 15 PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 35,1 12
    Beispiel 31 SUPPOCIRE NA 10 PELLETS (GATTEFOSSE) 1,5 Stunden 35,9 10
    Beispiel 32 SUPPOCIRE NSI 50 PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 33,9 43
    Beispiel 33 SUPPOCIRE NAI 25 PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 35,3 24
    Beispiel 34 SUPPOCIRE NAI 25A PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 34,5 24
    Beispiel 35 SUPPOCIRE NAS 40 PELLETS (GATTEFOSSE) 30 minutes 35,0 47
    Beispiel 36 SUPPOCIRE NB PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 37,0 23
    Beispiel 37 SUPPOCIRE CM PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 38,7 4
    Beispiel 38 SUPPOCIRE AS2 PELLETS (GATTEFOSSE) 1,5 Stunden 35,6 20
    Beispiel 39 SUPPOCIRE AS2X PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 35,8 21
    Beispiel 40 SUPPOCIRE BML PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 36,3 4
    Beispiel 41 SUPPOCIRE AP PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 33,7 39
    Beispiel 42 SUPPOCIRE AIML PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 34,0 4
    Beispiel 43 SUPPOCIRE BP PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 35,9 40
    Beispiel 44 SUPPOCIRE D PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 44,0 25
    Beispiel 45 SUPPOCIRE NBL PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 36,6 25
    Beispiel 46 SUPPOCIRE NAL PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 34,8 24
    Beispiel 47 SUPPOCIRE CS2X PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 38,4 21
    Beispiel 48 OVUCIRE 3460 PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 33,1 68
    Beispiel 49 OVUCIRE WL 3264 PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 33,9 43
    Beispiel 50 SUPPOCIRE BM PELLETS (GATTEFOSSE) 1 Stunde 36,4 3

Claims (15)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung eines Janus Nanopartikels, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat, und der aus einem Lipid und einem Polymer besteht, wobei das Verfahren umfasst: einen Schritt der Emulgation einer Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, in einer Flüssigkeit, die eine oberflächenaktive Substanz enthält, und einen Schritt der Entfernung des gemeinsamen Lösungsmittels aus der erhaltenen Emulsion.
  2. Ein Verfahren zur Herstellung eines Janus Nanopartikels, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat, und der aus einem Lipid und einem Polymer besteht, wobei das Verfahren umfasst: einen Schritt des Auflösens oder Suspendierens eines oder zweier oder mehrerer Arten einer ersten oberflächenaktiven Substanz in der Ölphase und/oder Wasserphase einer Lösung von einer oder mehrerer Arten von Lipiden und einer oder mehrerer Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, und dann Emulgieren der Lösung oder Suspension zur Bereitung einer W/Ö-Emulsion, und einen Schritt des Emulgierens der erhaltenen W/Ö-Emulsion in einer wässrigen Lösung von einer oder zwei oder mehreren Arten einer zweiten oberflächenaktiven Substanz zur Bereitung einer W/Ö/W-Emulsion, und einen Schritt des Entfernens des gemeinsamen Lösungsmittels aus der erhaltenen W/Ö/W-Emulsion.
  3. Das Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Kontrolle der Verteilung einer inneren Wasserphase in den Janus Nanopartikeln.
  4. Das Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Lösung einer oder mehrerer Arten von Lipiden und einer oder mehrerer Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, ein Arzneimittel enthält.
  5. Das Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem eine wässrige Lösung einer oberflächenaktiven Substanz als eine erste oberflächenaktive Substanz verwendet wird, wobei die wässrige Lösung der ersten oberflächenaktiven Substanz ein Arzneimittel enthält.
  6. Ein Verfahren zur Herstellung eines Janus Nanopartikels, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat, und der aus einem Lipid und einem Polymer besteht, wobei das Verfahren umfasst: einen Schritt des Dispergierens feiner Arzneimittel-Partikel oder von Partikeln, die durch Verbindung einer oder mehrerer Arten von Additiven mit einem Arzneimittel gebildet wurden, in einer Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind, zur Bereitung einer F/Ö-Emulsion, und das Emulgieren der erhaltenen F/Ö-Emulsion in einer wässrigen Lösung einer oder mehrerer oberflächenaktiven Substanzen zur Bereitung einer F/Ö/W-Emulsion, und einen Schritt des Entfernens des gemeinsamen Lösungsmittels aus der F/Ö/W-Emulsion.
  7. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei das Arzneimittel ein Peptid, ein Protein, eine Nukleinsäure, oder ein Nukleinsäurederivat ist.
  8. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei eine wässrige Lösung einer oder mehrerer oberflächenaktiven Substanz(en) verwendet wird, und das Volumen der wässrigen Lösung einer oder mehrerer oberflächenaktiven Substanz(en) 0,5 bis 10 mal größer ist als das der Lösung von einer oder mehreren Arten von Lipiden und einer oder mehreren Arten von Polymeren, die in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst sind.
  9. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Schmelzpunkt des Lipids 30°C bis 45°C beträgt.
  10. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Lipid eine Glycerid-Base ist, die gesättigte C8-C18 Triglycerid-Fettsäuren umfasst.
  11. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Polymer ein Milchsäure-Glykolsäure-Co-Polymer, ein Polylaktat, ein Polyglykolat, oder Eudragit (eingetragenes Warenzeichen) RS100 ist.
  12. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die oberflächenaktive Substanz eine nicht-ionische oberflächenaktive Substanz ist.
  13. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die oberflächenaktive Substanz Polyvinylalkohol ist.
  14. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das gemeinsame Lösungsmittel aus der erhaltenen Emulsion über 30 Minuten entfernt wird.
  15. Ein Janus Nanopartikel, der einen Partikel-Durchmesser von 0,01 bis 5000 µm hat und aus einem Lipid und einem Polymer besteht, der nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 hergestellt worden ist.
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