DE112014002092T5

DE112014002092T5 - Multireflektierendes Massenspektrometer mit hohem Durchsatz

Info

Publication number: DE112014002092T5
Application number: DE112014002092.3T
Authority: DE
Inventors: Anatoly N. Verenchikov; Viatcheslav Arteav
Original assignee: Leco Corp
Current assignee: Leco Corp
Priority date: 2013-04-23
Filing date: 2014-04-23
Publication date: 2015-12-31
Anticipated expiration: 2034-04-24
Also published as: GB2533671B; JP6244012B2; GB2588861A; JP2018041742A; JP2019165018A; GB201515547D0; CN107658204A; CN105144339B; GB202016591D0; GB202018803D0; GB2588856A; WO2014176316A3; CN107658204B; GB2588856B; JP6821744B2; JP6538805B2; CN118315258A; CN112420478B; US9881780B2; US20190180999A1

Abstract

Es werden Verfahren und Ausgestaltungen für ein Tandem-Massenspektrometer bereitgestellt, ausgelegt für einen äußerst hohen Ladungsdurchsatz von bis zu 1E+10 Ionen/sec. In einem Betriebsmodus wird der anfängliche Ionenfluss mit breitem m/z-Bereich zeitlich in einem Fallenarray getrennt. Das Array stößt Ionen mit einem engeren momentanen m/z-Bereich aus. Der Ionenfluss wird gesammelt und in einem Ionenkanal mit breiter Bohrung mit einer begrenzten zeitlichen Streuung eingeschlossen. Der Ionenfluss mit engem m/z-Bereich wird dann in einem multireflektierenden TOF mit häufigem und zeitlich codiertem Betrieb des Orthogonalbeschleunigers analysiert, um so mehrere nicht überlappende Spektralsegmente zu bilden. In einem anderen Modus werden zeitlich getrennte Ionen Fragmentierung für eine umfassende Allmassen-MS-MS-Analyse unterzogen. Der momentane Ionenfluss am MR-TOF-Eingang ist durch eine niedrigere Spektralpopulation charakterisiert, die eine effiziente Decodierung von überlappenden Spektren zulässt. Diese Modi werden mit einem konventionellen Spektrometerbetrieb kombiniert, um den dynamischen Bereich zu verbessern. Zum Bereitstellen einer praktischen Lösung werden mehrere neue Komponenten vorgeschlagen, die Fallenarrays, Einschlusskanäle mit breiter Bohrung, ohmschen Multipol sowie einen TOF-Detektor mit langer Lebenszeit umfassen.

Description

Die vorliegende Offenbarung betrifft den Bereich der massenspektroskopischen Analyse, multireflektierenden Massenspektrometer, Ionenfallen und Tandem-Massenspektrometer für eine umfassende Allmassen-(all-mass)MS-MS Analyse.
HINTERGRUND
MR-TOF mit häufigem Pulsen (Frequent Pulsing)
Die US5017780 , hierin durch Bezugnahme eingeschlossen, offenbart multireflektierende Flugzeit-Massenspektrometer mit einer gefalteten Ionenbahn (MR-TOF). Der Ioneneinschluss wird mit einem Satz von periodischen Linsen verbessert. MR-TOF erreicht Auflösungsleistungen im Bereich von 100.000. MR-TOF weist in Kombination mit einem Orthogonalbeschleuniger (OA) ein niedriges Tastverhältnis, (Duty Cycle) gewöhnlich unter 1% auf. In Kombination mit einem Fallenkonverter beeinflusst die Raumladung von Ionenpaketen die MR-TOF-Auflösung, wobei die Anzahl von Ionen pro Paket pro Schuss (shot) über 1E+3 Ionen liegt. Dies entspricht, unter Berücksichtigung einer Flugzeit von 1 ms in MR-TOF, einem allgemein maximalen Signal unter 1E+6 pro Peak pro Sekunde.
Um sowohl den Duty Cycle als auch den Raumladungsdurchsatz zu verbessern, offenbart die WO2011107836 , hierin durch Bezugnahme eingeschlossen, einen elektrostatischen Analysator mit offener Falle, bei dem Ionenpakete nicht mehr in der Drift-Richtung eingeschlossen sind, sodass jede Massenspezies von mehreren Signalen dargestellt wird, die einem Bereich von unterschiedlichen Ionenreflexionszahlen entsprechen. Das Verfahren löst das Problem des OA-Duty Cycle und das Problem der Raumladungsbegrenzung im MR-TOF-Analysator. Spektrale Decodierung versagt jedoch bei Ionenflüssen über 1E+8 Ionen pro Sekunde.
Die WO2011135477 , hierin durch Bezugnahme eingeschlossen, offenbart ein Verfahren zum codierten häufigen Pulsen (EFP) zum Lösen desselben Problems auf eine allgemein kontrolliertere Weise und zum Ermöglichen einer äußerst schnellen Profilaufzeichnung jeder vorherigen Trennung bis zu Auflösungszeiten von nur 10 μs. Der Schritt des spektralen Decodierens ist zum Aufzeichnen von Fragmentspektren in Tandem-MS gut geeignet, da die spektrale Population unter 0,1% liegt. Wenn jedoch EFP MR-TOF als Einzelmassenspektrometer angewandt wird, dann begrenzt die spektrale Decodierung den dynamischen Bereich unter 1E+4 aufgrund eines dicht populierten chemischen Hintergrunds.
Moderne Ionenquellen können Massenspektrometern bis zu 1E+10 Ionen/sec (1,6 nA) zuführen. Die spektrale Population vor einer jeglichen Decodierung nähert sich 30–50%, wenn Signale im dynamischen 1E+5 Bereich berücksichtigt werden. EFP-Verfahren des Standes der Technik sind zum Erfassen von großen Ionenflüssen im vollen dynamischen Bereich ungeeignet.
Die vorliegende Offenbarung schlägt eine Verbesserung von EFP-MR-TOF vor durch: (a) Verwenden einer vorherigen verlustlosen und groben zeitlichen Massentrennung; Gasdämpfung des massengetrennten Ionenflusses; häufiges Pulsen (frequent pulsing) eines Orthogonalbeschleunigers mit einer Periode zwischen Ejektionspulsen, die weitaus kürzer ist als die Flugzeit der schwersten Ionen in MR-TOF; und V eines Detektors mit einem/r erweiterten dynamischen Bereich und Lebenszeit zum Handhaben von Ionenflüssen bis 1E+10 Ionen/sec. Der verlustlose erste Kaskadenseparator kann ein Fallenarray gefolgt von einem Ionentransferkanal mit breiter Bohrung oder ein Fallenarray-gepulster Konverter mit einem weit offenen (wide-open) groben (crude) TOF-Separator gefolgt von einer weichen (soft) Dämpfungszelle sein, primär einer oberflächeninduzierten Trennungszelle (SID), die mit niedriger Kollisionsenergie unter 10–20 eV arbeitet.
Umfassendes (Comprehensive)MS-MS (C-MS-MS)
Für eine zuverlässige und spezifische Analytidentifikation arbeiten Tandem-Massenspektrometer wie folgt: Stammionen werden in einem ersten Massenspektrometer ausgewählt und werden in einer Fragmentierungszelle wie z. B. einer kollisionsinduzierten Trennungszelle (CID) fragmentiert; dann werden Fragmentionenspektren in einem zweiten Massenspektrometer aufgezeichnet. Herkömmliche Tandem-Instrumente, wie Quadrupol-TOF (Q-TOF), filtern einen engen Massenbereich und weisen alle anderen zurück. Beim Analysieren komplexer Gemische wird durch eine sequenzielle Trennung mehrerer m/z-Bereiche die Erfassung verlangsamt und die Empfindlichkeit beeinflusst. Um Geschwindigkeit und Empfindlichkeit der MS-MS-Analyse zu verbessern, wurden sogenannte „umfassende”, „parallele” oder „Allmassen”-Tandems beschrieben: Fallen-TOF in US6504148 und WO01/15201 , TOF-TOF in WO2004008481 und LT-TOF in US7507953 , die alle hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
Keines der umfassenden MS-MS des Standes der Technik kann jedoch die Aufgabe einer Tandem-MS-Verbesserung gegenüber filternden Tandems lösen, was dem Zweck von parallelem MS-MS widerspricht. Mehrere Begrenzungen erlauben keinen Betrieb, bei dem der gesamte Ionenfluss von bis zu 1E+10 Ionen/sec von Ionenquellen kommt. Somit geht der Gewinn einer parallelen Analyse im ersten MS durch Ionenverluste am MS1-Eingang verloren und die Gesamtempfindlichkeit und -geschwindigkeit (primär durch Signalintensität für kleinere Komponenten begrenzt) übersteigt die in herkömmlichem filterndem Q-TOF nicht.
Es werden kurze Schätzungen zum Stützen der Aussage gegeben. In Q-TOF beträgt Duty Cycle von MS1 1%, um eine Standardauflösung von R1 = 100 von Stammmassenauswahl zu ermöglichen. Duty Cycle von TOF liegt in der Größenordnung von 10–20% bei einer Auflösung von R2 ~ 50.000. Neuere Trends in der MS-MS-Analyse demonstrieren, dass ein solches R2-Niveau einen erheblichen Vorteil im Hinblick auf die MS-MS-Datenzuverlässigkeit bietet, d. h. der niedrigere R2-Wert sollte für MS-MS nicht in Betracht bezogen werden, sodass die Untergrenze für die TOF-Periode mit 300 μs festgelegt wird. Somit sind die Gesamtvorzüge für den Vergleich wie folgt: DC = 0,1% und R = 50.00, bei einem eingehenden Ionenfluss von 1E+10 Ionen/sec. In einem beispielhaften MS-MS wie in der US7507953 beschrieben beträgt die zum Aufzeichnen von Fragmentspektren einer einzigen Stammionenfraktion benötigte Zeit wenigstens 1 ms (3 TOF-Spektren pro Stammmassenfraktion). Um R1 = 100 an Stammmassentrennung zu erzielen, beträgt die Abtastzeit nicht weniger als 100 ms. Unter Berücksichtigung einer Raumladungskapazität einer einzigen linearen Ionenfalle von N = 3E+5 Ionen/Zyklus beträgt der Gesamtladungsdurchsatz 3E+6 Ionen/sec. Unter Berücksichtigung eines Eingangsflusses von 1E+10 Ionen/sec ist der Gesamt Duty Cycle von LT-TOF in US7507953 gleich 0,03%, was niedriger ist als bei dem oben geschätzten Q-TOF-Tandem. Da Zweck und Aufgabe von parallelem MS-MS nicht erfüllt werden, wird das Tandem der US7507953 lediglich zu einer Kombination von zuvor bekannten Lösungen: LT zum Erweitern der Raumladungskapazität, RF-Kanal zum Übertragen von Ionenfluss nach der Falle, TOF für eine parallele Aufzeichnung aller Massen und Tandem aus Falle und TOF für Parallelbetrieb; dazu kommt noch eine neue Komponente: RF-Kanal zum Sammeln von Ionen hinter der linearen Falle.
Die vorliegende Offenbarung schlägt eine Lösung für die Aufgabe einer umfassenden MS-MS-Analyse mit einer Effizienz bereit, die die von filternden Tandems wie Q-TOF bei Weitem übersteigt. Dasselbe oben vorgeschlagene Tandem (verlustloser Massenseparator und EFP MR-TOF) umfasst ferner eine Fragmentierungszelle zwischen den massenspektrometrischen Kaskaden. Bei einem Fallenarray folgt auf den dämpfenden Transferkanal mit breiter Bohrung ein konvergierender RF-Kanal wie z. B. ein Ionentrichter, und die Ionen werden in eine CID-Zelle eingeleitet, die beispielsweise aus einem ohmschen Multipol für einen schnellen Ionentransfer besteht. Im Falle eines groben TOF-Separators wird die SID-Zelle mit verzögerter gepulster Extraktion eingesetzt.
Die vorgeschlagenen MS-EFP-MRTOF und MS-CID/SID-EFP-MRTOF Tandems wären mit demselben Problem behaftet (der dem Zweck widerspricht), wenn eine der Tandem-Komponenten ausfallen würde, die den Ionenfluss über 1E+10 Ionen/sec bei der Trennung und 1E+9 Ionen/sec bei der Detektion handhaben. Anscheinend kann keines der Fallen-Massenspektrometer des Standes der Technik, weder grobe TOF-Separatoren, noch TOF-Detektoren noch Datensysteme, Ionenflüsse von 1E+9 bis 1E+10 Ionen/sec handhaben. Neue Instrumente werden nur mit der Einführung mehrerer neuer Komponenten in der vorliegenden Erfindung praktikabel.
Parallele Massenseparatoren:
Analytische Quadrupol-Masseanalysatoren (Q-MS) arbeiten als Massenfilter, das eine m/z-(noch)Spezies durchlässt und alle anderen Spezies entfernt. Zum Verbessern des Duty Cycles arbeiten Ionenfallen-Massenspektrometer (ITMS) in Zyklen – Ionen aller m/z werden in die Falle injiziert und dann sequenziell nach Masse freigesetzt. Der massenabhängige Ionenausstoß wird durch rampenförmiges Erhöhen der RF-Amplitude und mit der Unterstützung des zusätzlichen AC-Signals erzielt, das den Ausstoß bestimmter Spezies durch resonante Anregung ihrer sekulären Bewegung fördert. Die Nachteile von ITMS sind eine niedrige Abtastrate (scanning rate) (100–1000 ms pro Scan) und eine geringe Raumladungskapazität – weniger als 3E+3 in 3D-Fallen und weniger als 3E+5 in linearen Ionenfallen. Unter Berücksichtigung von 0,1–1 sec pro Scan ist der maximale Durchsatz auf unter 3E+6 Ionen/sec begrenzt.
Q-Fallen-Massenspektrometer arbeiten mit massenselektivem Ausstoß mittels des abstoßenden Fallenrands. Um Ionen über die Randbarriere auszustoßen, wird eine radiale sekuläre Bewegung von Ionen mit einem bestimmten m/z selektiv in einem linearen Quadrupol angeregt. Aufgrund des langsamen Abtastens (Scanning) (0,3–1 sec pro Scan) liegt der Durchsatz von Q-Fallen unter 3E+6 Ionen/sec. Die MSAE-Fallen arbeiten mit einem Vakuum von 1E–5 Torr, was die stromabwärtige Ionensammlung und Dämpfung verkompliziert.
Die vorliegende Offenbarung schlägt einen neuen Massenseparator vor, der ein Array von Hochfrequenzfallen (TA) umfasst, die mit erhöhten Gasdrücken von 10 bis 100 mTorr Helium arbeiten, um von einer großen Fläche (z. B. 10 × 10 cm) emittierte Ionen innerhalb von etwa 1 ms zu fangen. In einer Ausgestaltung ist eine individuelle Falle ein neuer Typ von Massenanalysator, der eine Quadrupol-Hochfrequenz-(RF)-Falle mit radialem Ionenausstoß durch ein quadrupolares DC-Feld umfasst. In einer Ausgestaltung kann das Array vorzugsweise auf der zylindrischen Mittellinie angeordnet werden, sodass Ionen in den Zylinder injiziert werden. Alternativ können Ionen emittierende Oberflächen entweder eben oder teilweise zylindrisch oder sphärisch sein.
In einer anderen Ausgestaltung umfasst die TA ein Array von linearen Ionenfallen mit resonantem und radialem Ionenausstoß. Das Array kann vorzugsweise entweder auf einer zylindrischen Mittellinie angeordnet sein und die ausgestoßenen Ionen werden radial gefangen und axial in einer zylindrischen Gasdämpfungszelle mit breiter Bohrung getrieben. Alternativ ist das Array in einer Ebene angeordnet und die ausgestoßenen Ionen werden von einem Ionentrichter mit breiter Bohrung oder einem Ionentunnel aufgefangen. Das Fallenarray kann vorzugsweise mit Helium mit einem Gasdruck von 10–30 mTorr gefüllt sein.
In einer Gruppe von Ausgestaltungen wird eine Fragmentierungszelle, wie z. B. eine CID-Zelle, zwischen dem genannten Fallenarray und dem EFP-MR-TOF für eine umfassende Allmassen-MS-MS-Analyse vorgeschlagen.
Fallenarrays mit etwa 100 Kanälen von 10 cm Länge können 1E+8 Ionen pro Zyklus handhaben. Das EFP-Verfahren erlaubt eine rasche zeitliche Profilierung des eingehenden Ionenflusses mit einer zeitlichen Auflösung von 10 μs, sodass wiederum die TA-Zykluszeit bis hinab auf 10 ms gesenkt werden kann, sodass der Durchsatz des Fallenarray auf 1E+10 Ionen/sec gebracht werden kann.
Widerstands-Ionenleiter (Resistive ion guides)
Ein schneller Ionentransfer kann effektiv in RF-Ionenleitern mit überlagertem axialem DC-Gradienten angeordnet werden. Resistive Ionenleiter des Standes der Technik sind mit praktischen Beschränkungen behaftet, wie zum Beispiel Instabilität von dünnen resistiven Filmen oder RF-Unterdrückung in Bulk-Ferriten. Die vorliegende Erfindung schlägt einen verbesserten resistiven Ionenleiter vor, der mit Bulk-Kohlenstoff gefüllte Widerstände aus SiC- oder B4C-Materialien einsetzt, verbesserte RF-Kopplung mit DC-isolierten Leiterbahnen, während eine standardmäßige RF-Schaltung mit DC-Versorgung über zentrale Abgriffen von sekundären RF-Spulen verwendet wird.
TOF-Detektoren:
Die meisten derzeitigen Flugzeitdetektoren, wie eine duale Mikrokanalplatte (MCP) und sekundäre Elektronenvervielfacher (SEM), haben eine Lebensmesszeit von 1 Coulomb der Ausgangsladung. Unter Berücksichtigung von 1E+6 Detektorgewinnen kann der Detektor weniger als 1000 Sekunden bei 1E+10 Ionenfluss arbeiten. Es ist seit Langem ein Daly-Detektor bekannt, bei dem Ionen auf einen Metallkonverter auftreffen und sekundäre Elektronen durch ein elektrostatisches Feld auf einen Szintillator gesammelt werden, gefolgt von einer Photovervielfacherröhre (PMT). Die Lebenszeit einer geschlossenen PMT kann bis zu 300 C betragen. Der Detektor führt jedoch eine erhebliche zeitliche Streuung (Dutzende von Nanosekunden) und, aufgrund der Bildung negativer sekundärer Ionen, Scheinsignale ein.
Ein alternativer Hybrid-TOF-Detektor umfasst, sequenziell verbunden, eine Mikrokanalplatte (MCP), einen Szintillator und eine PMT. Aber sowohl die MCP als auch der Szintillator versagen unter 1 C. Szintillatoren verschlechtern sich aufgrund der Zerstörung der Submikron-Metallbeschichtung. Unter Berücksichtigung eines geringeren Gewinns einer einstufigen MCP (1E+3) verlängert sich die Lebenszeit auf 1E+6 Sekunden (ein Monat) bei 1E+10 Ionen/sec Fluss.
Um die Begrenzungen des Standes der Technik zu überwinden, schlägt die vorliegende Offenbarung einen isochronen Daly-Detektor mit verbessertem Szintillator vor. Sekundäre Elektronen werden von einem Magnetfeld gelenkt und auf einen Szintillator gerichtet. Der Szintillator ist mit einem Metallgitter bedeckt, um Ladungsbeseitigung zu gewährleisten. Zwei Photovervielfacher sammeln sekundäre Photonen in unterschiedlichen Raumwinkeln und verbessern so den dynamischen Bereich des Detektors. Wenigstens eine PMT mit hohem Gewinn hat eine herkömmliche Schaltung zum Begrenzen des Elektronenstoßentladungsstroms. Die Lebenszeit des neuen Detektors wird mit über 1E+7 Sekunden (1 Jahr) bei 1E+10 Ionen/sec Fluss geschätzt, sodass die oben beschriebenen Tandems praktikabel werden.
Datensystem:
Herkömmliche TOF MS arbeiten mit einem integrierenden ADC, bei dem das Signal über mehrere Wellenformen integriert wird, synchronisiert mit TOF-Startpulsen. Der Datenfluss wird proportional auf eine Anzahl von Wellenformen pro Spektrum reduziert, die zur Geschwindigkeit des Signaltransferbusses in einen PC passt. Ein solches Datensystem erfüllt natürlich TOF MS Anforderungen, da schwache Ionensignale zum Detektieren kleiner Spezies Wellenformintegration erfordern.
Der EFP-MRTOF erfordert die Speicherung von Zeitverlaufsinformationen der sich rasch ändernden Wellenform während des Tandemzyklus und das Aufzeichnen langer Wellenformen (bis zu 100 ms). Lange Wellenformen können während der Integrationszeit summiert werden, die immer noch kürzer ist als die Zeit für eine chromatografische Trennung. Im Falle der Verwendung von Gaschromatografie (SC) mit 1 sec Peaks sollte die Integrationszeit merklich kürzer sein, zum Beispiel 0,1–0,3 Sekunden. So kann eine begrenzte Anzahl von Wellenformen (3–30) integriert werden. Um den Datenfluss über den Bus zu reduzieren, kann das Signal vorzugsweise null-gefiltert werden. Alternativ kann ein null-gefiltertes Signal in einen PC im sogenannten Data-Logging-Modus übertragen werden, bei dem Datenfolgen (data strings) von ungleich null zusammen mit dem Laborzeitstempel aufgezeichnet werden. Das Signal wird vorzugsweise ohne Vorbereitung (on-theä-fly) analysiert und entweder mit einem Multikern-PC oder mit Multikernprozessoren wie Videokarten komprimiert.
Schlussfolgerung:
Es wird erwartet, dass der vorgeschlagene Lösungssatz Nur-MS (MS-only) und C-MS-MS mit einer hohen Auflösung von R2 = 100.000 und einem hohen (~10%) Duty Cycle von MR-TOF für einen Ionenfluss von 1E+10 Ionen/sec ermöglichen kann, sodass eine Reihe verschiedener massenspektrometrischer Geräte im Vergleich zum Stand der Technik erheblich verbessert werden.
ZUSAMMENFASSUNG
Die vorgeschlagenen Verfahren und Vorrichtungen sind so ausgelegt, dass sie Ladungsdurchsatzbegrenzungen von Massenspektrometern des Standes der Technik und von umfassenden Tandem-MS überwinden und dabei bis zu 1E+10 Ionen/sec Ionenfluss effektiv nutzen und eine hohe Auflösung (R > 100.000) einer Massenspektralanalyse mit einer zeitlichen Auflösung liefern, die mit einer chromatografischen Zeitskala von 0,1–1 sec vergleichbar ist. Es werden neue Verfahren und Vorrichtungen zusammen mit mehreren verbesserten Komponenten zum Erreichen desselben Ziels vorgeschlagen.
In einer Ausgestaltung wird ein Verfahren für eine Massenspektralanalyse mit hohem Ladungsdurchsatz vorgeschlagen, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Erzeugen von Ionen in einem breiten m/z-Bereich in einer Ionenquelle; (b), in einem ersten Massenseparator grobes (crude) zeitliches Trennen eines Ionenflusses gemäß ionischem m/z mit einer Auflösung zwischen 10 und 100; und (c) Massenspektralanalyse mit hoher Auflösung von R2 > 50.000 in einem Flugzeit-Massenanalysator, ausgelöst (triggered) mit einer Periode, die weitaus kürzer ist als Ionenflugzeit im selben Flugzeitseparator, um Spektralüberlappungen zwischen Signalen zu minimieren oder zu vermeiden, die durch individuelle Starts bei einer Injektion von Ionen mit einem engeren m/z-Fenster aufgrund einer zeitlichen Trennung im ersten Separator erzeugt werden.
Das Verfahren kann vorzugsweise ferner einen Schritt der Ionenfragmentierung zwischen den genannten Stufen von Massentrennung und Masseanalyse umfassen, wobei Trigger-Pulse des genannten Flugzeitanalysators für eindeutige Zeitintervalle zwischen jedem Paar Trigger-Pulsen innerhalb einer Flugzeitperiode zeitlich codiert werden. Der genannte Schritt der groben Massentrennung kann vorteilhafterweise eine zeitliche Trennung in einer Mehrkanal-Ionenfalle oder in einem Flugzeitseparator mit breiter Bohrung und räumlicher Fokussierung umfassen, der/dem ein Mehrkanalfallen-Pulskonverter vorgeschaltet ist. Das Verfahren kann vorzugsweise ferner einen Schritt des Umgehens des genannten ersten Separators für einen Zeitabschnitt und des Einlassens eines Ionenflussteils von der genannten Ionenquelle in den genannten hochauflösenden Massenanalysator umfassen, um die reichhaltigsten Ionenspezies ohne Sättigung der Raumladung des genannten TOF-Analysators zu analysieren oder um eine Sättigung eines Detektors zu vermeiden.
In einer anderen Ausgestaltung wird ein detailliertes Verfahren für eine Massenspektralanalyse mit hohem Ladungsdurchsatz bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Erzeugen, für einen chromatografisch getrennten Analytfluss, in einer Ionenquelle, von mehreren Ionen in einem breiten Ionen-m/z-Bereich und Leiten des genannten Ionenflusses mit bis zu 1E+10 Ionen/sec in einen Hochfrequenzionenleiter mit einem Zwischengasdruck; (b) Aufteilen des genannten Ionenflusses zwischen mehreren Kanälen eines Hochfrequenz-Einschlussionenpuffers; (c) Akkumulieren des genannten Flusses in dem genannten Ionenpuffer und periodisches Ausstoßen wenigstens eines Teils des akkumulierten Ionen-Ensemble in eine Mehrkanalfalle; (d) Dämpfen von Ionen in der genannten Mehrkanalfalle in Kollisionen mit Heliumgas bei einem Gasdruck zwischen 10 und 100 mTorr in mehreren RF- und DC-Einfangkanälen; die Anzahl der genannten Einfangkanäle N > 10 und die Länge von individuellen Kanälen L werden so gewählt, dass das Produkt L·N > 1 m ist; (e) sequenzielles Ausstoßen von Ionen aus der genannten Mehrkanalfalle progressiv mit Ionen-m/z entweder in direkter oder in umgekehrter Reihenfolge, sodass Ionen von unterschiedlichen m/z mit einer Auflösung R1 zwischen 10 und 100 zeitlich getrennt werden; (f) Akzeptieren (accepting) des ausgestoßenen und zeitlich getrennten Ionenflusses aus der genannten Mehrkanalfalle in einen weit offenen RF-Ionenkanal und Treiben von Ionen mit einem DC-Gradienten für eine rasche Übertragung mit einer zeitlichen Streuung von weniger als 0,1–1 ms; (g) räumliches Einschließen des genannten Ionenflusses durch RF-Felder, unter Beibehaltung der zuvor erzielten zeitlichen Trennung mit einer zeitlichen Streuung von weniger als 0,1–1 ms; (h) Bilden eines schmalen Ionenstrahls mit einer Ionenenergie zwischen 10 und 100 eV, einem Strahldurchmesser von weniger als 3 mm und einer Winkeldivergenz von weniger als 3 Grad am Eingang eines Orthogonalbeschleunigers; (i) Bilden von Ionenpaketen mit dem Orthogonalbeschleuniger bei einer Frequenz zwischen 10 und 100 kHz mit einer gleichförmigen Pulsperiode oder einer Pulsperiode, die so codiert ist, dass eindeutige Zeitintervalle zwischen den genannten Pulsen gebildet werden; aufgrund der groben Trennung in Schritt (e) umfassen die Pakete Ionen mit einem wenigstens 10mal engeren Massenbereich im Vergleich zum anfänglichen m/z-Bereich, der in der Ionenquelle erzeugt wurde; (j) Analysieren der Ionenflugzeit der Ionenpakete mit einem momentan engen m/z-Bereich in multireflektierenden elektrostatischen Feldern eines multireflektierenden Flugzeit-Massenanalysators mit einer Ionenflugzeit für 1000 Th Ionen von wenigstens 300 μs und einer Massenauflösung über 50.000; und (k) Aufzeichnen von Signalen nach der Flugzeittrennung durch einen Detektor mit ausreichender Lebenszeit zum Akzeptieren von mehr als 0,0001 Coulomb am Detektoreingang.
Das Verfahren kann ferner vorzugsweise einen Schritt der Ionenfragmentierung zwischen den genannten Schritten des sequenziellen Massenausstoßes und dem genannten Schritt der hochauflösenden Flugzeit-Massenanalyse umfassen. Das Verfahren kann ferner vorzugsweise, zwecks Erweiterns des dynamischen Bereichs und Analysierens großer Analytspezies, einen Schritt des Einlassens und Analysierens mit dem genannten hochauflösenden TOF MS von wenigstens einem Teil des ursprünglichen Ionenflusses mit breitem m/z-Bereich umfassen. Der genannte Schritt der groben Massentrennung im Fallenarray umfasst vorzugsweise einen Schritt aus der folgenden Liste: (i) radialer Ionenausstoß aus einem linear verlaufenden RF-Quadrupol-Array durch ein quadrupolares DC-Feld; (ii) resonanter radialer Ionenausstoß aus einem linear verlaufenden RF-Quadrupol-Array; (iii) massenselektiver axialer Ionenausstoß aus einem RF-Quadrupol-Array; (iv) massenselektive axiale Übertragung in einem Array von RF-Kanälen mit radialem RF-Einschluss, einer axialen RF-Barriere und einem axialen DC-Gradienten für einen Ionenvortrieb, alle gebildet durch Verteilen von DC-Spannung, RF-Amplituden und Phasen zwischen mehreren Ringelektroden; und (v) Ionenausstoß durch ein DC-Feld aus mehreren quadrupolaren Fallen, gespeist durch Ionen durch einen orthogonalen RF-Kanal. Der genannte Massenseparator kann vorzugsweise entweder auf einer planaren oder wenigstens teilweise zylindrischen oder sphärischen Oberfläche angeordnet sein, wobei der genannte Separator geometrisch mit Ionenpuffern und Ionensammelkanälen der passenden Topologie abgestimmt sein kann. Der genannte Schritt der groben Massentrennung kann vorzugsweise in Helium bei einem Gasdruck von 10 bis 100 m Torr zum Beschleunigen des Ionensammelns und zum Übertragen der Ionen an dem genannten Schritt der groben Massentrennung vorbei durchgeführt werden. Das Verfahren kann ferner vorzugsweise einen Schritt einer zusätzlichen Massentrennung zwischen dem genannten Schritt des sequenziellen Ionenaustauschs und dem Schritt der orthogonalen Ionenbeschleunigung in einen multireflektierenden Analysator umfassen, wobei der genannte Schritt der zusätzlichen Massentrennung einen Schritt aus der folgenden Liste umfassen: (i) massenabhängiger sequenzieller Ionenausstoß aus einer Ionenfalle oder einem Fallenarray; (ii) Massenfiltern in einem Massenspektrometer, wobei die genannte Massenfilterung mit dem genannten ersten massenabhängigen Ausstoß massensynchronisiert wird.
In noch einer anderen Ausgestaltung wird eine Tandem-Massenspektrometervorrichtung bereitgestellt, die Folgendes umfasst: (a) ein umfassendes Mehrkanal-Fallenarray für einen sequenziellen Ionenaustausch gemäß ihrem m/z in T1 = 1 bis 100 ms Zeit mit einer Auflösung R1 zwischen 10 und 100; (b) einen RF-Ionenkanal mit einer ausreichend breiten Eingangsbohrung zum Sammeln bzw. Erfassen, Dämpfen und räumlichen Einschließen der meisten der genannten ausgestoßenen Ionen bei 10 bis 100 mTorr Gasdruck; wobei der genannte RF-Ionenkanal einen axialen DC-Gradienten für eine ausreichend kurze zeitliche Streuung ΔT < T1/R1 aufweist, um die zeitliche Auflösung des ersten umfassenden Massenseparators zu unterstützen; (c) einen multireflektierenden Flugzeit-(MR-TOF)-Masseanalysator; (d) einen Orthogonalbeschleuniger mit häufig codierter gepulster Beschleunigung, platziert zwischen der genannten Mehrkanalfalle und dem genannten MR-TOF-Analysator; (e) einen Taktgenerator zum Erzeugen von Startpulsen für den genannten Orthogonalbeschleuniger, wobei die Periode zwischen den genannten Pulsen wenigstens 10 Mal kürzer ist als die Flugzeit der schwersten m/z-Ionen in dem genannten MR-TOF-Analysator und wobei die Zeitintervalle zwischen den genannten Pulsen gleich oder für eindeutige Intervalle zwischen einem beliebigen Paar Pulsen in der Flugzeitperiode codiert sind; und (f) einen Flugzeitdetektor mit einer Lebenszeit von mehr als 0,0001 Coulomb des Eingangsionenflusses.
Die genannte Vorrichtung kann ferner vorzugsweise eine Fragmentierungszelle zwischen dem genannten Mehrkanal-Fallenarray und dem genannten Orthogonalbeschleuniger umfassen. Vorzugsweise umfasst das genannte Mehrkanal-Fallenarray mehrere Fallen einer Gruppe: (i) linear verlaufendes RF-Quadrupol mit quadrupolarem DC-Feld für einen radialen Ionenausstoß; (ii) linear verlaufendes RF-Quadrupol für resonanten radialen Ionenausstoß; (iii) RF-Quadrupol mit axialem DC-Plug für einen massenselektiven axialen Ionenausstoß; (iv) Ringelektroden mit verteilten DC-Spannungen, RF-Amplituden und Phasen zwischen Elektroden zum Bilden eines RF-Kanals mit radialem RF-Einschluss, einer axialen RF-Barriere und einem axialen DC-Gradienten für Ionenvortrieb; und (v) eine quadrupolare lineare Falle, gespeist durch Ionen durch einen orthogonalen RE-Kanal für Ionenausstoß durch ein DC-Feld durch eine RF-Barriere. Das genannte Massenseparator-Array kann vorzugsweise entweder auf einer planaren oder wenigstens teilweise zylindrischen oder sphärischen Oberfläche angeordnet sein, wobei der genannte Separator geometrisch auf Ionenpuffer und Ionensammelkanäle der passenden Topologie abgestimmt ist.
In einer anderen Ausgestaltung wird ein Array von identischen, linear verlaufenden quadrupolaren Ionenfallen bereitgestellt, wobei jede Falle Folgendes umfasst: (a) mindestens vier Hauptelektroden, die in einer Z-Richtung verlaufen, um ein quadrupolares Feld wenigstens in der entlang der Z-Achse orientierten Mittellinienregion zu bilden; (b) die genannte Z-Achse ist entweder gerade oder gekrümmt mit einem Radius, der weitaus größer ist als der Abstand zwischen den genannten Elektroden; (c) einen Ionenausstoßschlitz in wenigstens einer der genannten Hauptelektroden; der genannte Schlitz ist in der genannten Z-Richtung ausgerichtet; (d) Z-Rand-Elektroden, die sich an Z-Rändern der genannten quadrupolaren Falle befinden, um elektrostatisches Ionen-Plugging an den genannten Z-Rändern zu bilden; wobei die genannten Z-Rand-Elektroden ein Segment der Hauptelektroden oder Ringelektroden sind; (e) einen RF-Generator, der RF-Signale von entgegengesetzten Phasen erzeugt, um ein quadrupolares RF-Feld wenigstens in der Mittellinienregion von Hauptelektroden zu bilden; (f) eine variable DC-Versorgung, die DC-Signale für wenigstens zwei Stäbe bereitgestellt, um ein quadrupolares DC-Feld mit einem schwächeren dipolaren DC-Feld wenigstens in der Mittellinienregion von Hauptelektroden zu bilden; (g) eine DC-, RF- oder AC-Versorgung, die mit den genannten Z-Rand-Elektroden verbunden ist, um axiales Z-Einfangen zu erzielen; (h) eine Gasversorgung oder Pumpmittel zum Bereitstellen von Gasdruck im Bereich von 1 bis 100 mTorr; (i) wobei die genannte variable DC-Versorgung Mittel zum rampenförmigen Erhöhen des genannten quadrupolaren Potenzials aufweist, um dadurch einen sequenziellen Ionenausstoß über den genannten Schlitz in Umkehrbeziehung zum Ionen-m/z zu bewirken; und (j) wobei das genannte Fallenarray ferner einen RF-Kanal mit breiter Bohrung und DC-Gradient für Sammlung/Erfassung, Transfer und räumlichen Einschluss von Ionen hinter den genannten Schlitzen von quadrupolaren Fallen umfasst; wobei die Abmessung des genannten RF-Kanals durch Fallengrößen und Topologie und Gasdruck definiert wird.
Die genannten individuellen Fallen können vorzugsweise so ausgerichtet sein, dass eine Ionenemissionsfläche gebildet wird, die entweder planar oder wenigstens teilweise zylindrisch oder teilweise sphärisch ist, für ein effizienteres Sammeln/Erfassen und Transferieren von Ionen in dem genannten RF-Kanal mit breiter Bohrung.
In einer anderen Ausgestaltung wird ein Ionenleiter vorgeschlagen, der Folgendes umfasst: (a) Elektroden, die in einer Z-Richtung verlaufen; die genannte Z-Achse ist entweder gerade oder gekrümmt mit einem Radius, der weitaus größer ist als der Abstand zwischen den genannten Elektroden; (b) wobei die genannten Elektroden entweder aus kohlenstoffgefüllten Keramikwiderständen oder Siliciumcarbid oder Borcarbid gefertigt sind, um einen Bulk-Widerstand mit einem spezifischen Widerstandswert zwischen 1 und 1000 Ohm·cm zu bilden; (c) leitfähige Z-Ränder auf jeder Elektrode; (d) eine Isolierbeschichtung auf einer Seite jedes Stabs; wobei die genannten Beschichtungen von der von den genannten Elektroden umgebenen Innenregion des Leiters weg orientiert sind; (e) wenigstens eine Leiterbahn pro Elektrode, angebracht an der Oberseite der genannten Isolierbeschichtung; wobei die genannte Leiterbahn mit einem leitfähigen Elektrodenrand verbunden ist; (f) einen RF-Generator mit wenigstens zwei Sätzen von sekundären Spulen, wobei DC-Versorgungen mit zentralen Abgriffen der genannten Sätze von sekundären Spulen verbunden sind; um so wenigstens vier getrennte Signale DC₁ + sin(wt), DC₂ + sin(wt), DC₁ – sin(wt) und DC₂ – sin(wt) bereitzustellen; wobei die genannten Signale zu Elektrodenenden geschaltet sind, um eine wechselnde RF-Phase zwischen benachbarten Elektroden und einen axialen DC-Gradienten entlang den Elektroden zu erzeugen.
Die genannten DC-Spannungen können vorzugsweise gepulst oder schnell justiert werden, mit einer Zeitkonstante, die gleich oder länger ist als die Periode des genannten RF-Signals. Die genannten Elektroden sind vorzugsweise entweder kreisförmige Stäbe oder Platten.
In einer anderen Ausgestaltung wird ein Flugzeitdetektor mit langer Lebenszeit bereitgestellt, der Folgendes umfasst: (a) eine leitfähige Konverterfläche, die parallel zur Zeitfront von detektierten Ionenpaketen exponiert ist und sekundäre Elektronen erzeugt; (b) wenigstens eine Elektrode mit Seitenfenster; (c) wobei der genannte Konverter negativ gefloatet ist im Vergleich zu umgebenden Elektroden, mit einer Spannungsdifferenz zwischen 100 und 10.000 V; (d) mindestens zwei Magnete mit Magnetfeldstärken zwischen 10 und 1000 Gauß zum Biegen von Elektronenbahnen; (e) einen Szintillator, der positiv im Vergleich zu der genannten Konverterfläche mit 1 kV bis 20 kV gefloatet ist und sich hinter dem genannten Elektrodenfenster mit 45 bis 180 Grad relativ zu dem genannten Konverter befindet; und (f) einen geschlossenen Fotovervielfacher hinter dem Szintillator.
Der genannte Szintillator ist vorzugsweise aus antistatischem Material gefertigt oder der genannte Szintillator ist mit einem Gitter bedeckt, um Ladung von der Szintillatoroberfläche zu entfernen.
Alle obigen Aspekte der Erfindung erscheinen notwendig, um das/die allgemeine und detaillierte Verfahren und Vorrichtung ohne Verlust an Zielleistung bereitzustellen.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Verschiedene Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit einer nur für illustrative Zwecke gegebenen Anordnung werden nun beispielhaft und mit Bezug auf die Begleitzeichnungen beschrieben. Dabei zeigt:
1 ein schematisches Diagramm einer bevorzugten Ausgestaltung in einer äußerst allgemeinen Form, die auch zum Illustrieren von zwei allgemeinen Verfahren der Erfindung verwendet wird – dem Dual-Kaskaden-MS- und dem umfassenden MS-MS-Verfahren;
2 ein Schema für eine bevorzugte Ausgestaltung mit dem Fallenarray-Separator und dem multireflektierenden TOF (MR-TOF) Massenspektrometer, das mit codierten häufigen Pulsen (EFP) arbeitet; es werden zwei besondere Ausgestaltungen mit planaren und zylindrischen Fallenarrayanordnungen gezeigt;
3 ein Schema einer neuen quadrupolaren Falle mit sequenziellem Ionenausstoß durch ein quadrupolares DC-Feld;
4A ein Stabilitätsdiagramm in quadrupolaren Fallen zum Illustrieren des Betriebsverfahrens der Falle von 3;
4B Ergebnisse einer optischen Ionensimulation der in 3 gezeigten Falle beim Ionenausstoß mit einem quadrupolaren Feld bei erhöhten Gasdrücken;
4C Ergebnisse einer optischen Ionensimulation der in 3 gezeigten Falle mit einem resonanten Ionenausstoß bei erhöhten Gasdrücken;
5 ein Schema eines Fallenseparators mit einer axialen RF-Barriere, auch begleitet von axialen Verteilungen von RF- und DC-Feldern;
6 ein Schema einer neuen linearen RF-Falle mit einer seitlichen Ionenversorgung über einen RF-Kanal;
7 ein Schema eines synchronisierten Doppelfallen-Array, optional gefolgt von einem synchronisierten Massenseparator;
8 ein beispielhaftes mechanisches Design des zylindrischen Fallenarray;
9 ein beispielhaftes Design für Komponenten, die das zylindrische Fallenarray von 8 umgeben;
10 ein elektrisches Schema für einen verbesserten ohmschen Ionenleiter; und
11 ein Schema eines neuen TOF-Detektors mit verlängerter Lebensdauer.
Gleiche Bezugssymbole zeigen in den verschiedenen Zeichnungen gleichartige Elemente an.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Allgemeine(s) Verfahren und Ausgestaltung
Mit Bezug auf 1, die ein Blockschema zeigt, umfasst ein Massenspektrometer 11 der vorliegenden Erfindung Folgendes: eine Ionenquelle 12; einen groben und umfassenden Massenseparator 13 mit hohem Durchsatz; einen Zeitseparator-Flusskonditionierer 14, einen gepulsten Beschleuniger 16 mit häufig codierten Pulsen (EFP); ein multireflektierendes Flugzeit-(MR-TOF)-Massenspektrometer 17; und einen Ionendetektor mit verlängerter Lebenszeit 18. Optional wird eine Fragmentierungszelle 15, wie eine CID- oder SID-Zelle, zwischen dem genannten Konditionierer 14 und dem genannten gepulsten Beschleuniger 16 eingefügt. Das Massenspektrometer 11 umfasst ferner mehrere Standardkomponenten (nicht gezeigt), wie eine Vakuumkammer, Pumpen und. Wände zum differenziellen Pumpen, RF-Leiter zum Koppeln zwischen Stufen, DC-, RF-Stromversorgungen, Pulsgeneratoren usw. Das Massenspektrometer umfasst auch noch nicht dargestellte Komponenten, die für jede bestimmte Ausgestaltung spezifisch sind.
Es versteht sich, dass das Hochdurchsatz-Massenspektrometer der Erfindung primär für eine Kombination mit einer chromatografischen Voraustrennung ausgelegt ist, wie Flüssigchromatografie (LC), Kapillarelektrophorese (CE), ein- oder doppelstufige Gaschromatografie (GC und GCxGC). Ferner versteht es sich, dass eine Reihe verschiedener Ionenquellen benutzt werden kann, wie zum Beispiel (ESI) Electrospray, (APCI) chemische Ionisation bei Atmosphärendruck, (APPI) photochemische Ionisation bei Atmosphären- und Zwischendruck, (MALDI) matrixunterstützte Laser-Desorption, (EI) Elektronenstoß, (CI) chemische Ionisation oder konditionierte Glühentladungsionenquelle, wie in WO2012024570 beschrieben.
In einem bevorzugten Verfahren, hierin „Dualkaskaden-MS” genannt, erzeugt eine Ionenquelle 12 einen Ionenfluss, der mehrere Spezies der analysierten Verbindungen innerhalb eines breiten m/z-Bereichs umfasst, wie einen reichen chemischen Hintergrund, der mehrere tausend Spezies bildet, mit einem Niveau von 1E–3 bis 1E–5 im Vergleich zu Hauptspezien. Die m/z-Multiplizität wird durch m1, m2, m3 dargestellt, gezeigt unter dem Quellenkasten 12. Typische 1–2 nA (d. h. 1E+10 Ionen/sec) Ionenströme werden in Hochfrequenz-(RF)-Ionenleiter mit Zwischengasdrücken von 10–1000 mTorr Luft oder Helium (bei GC-Trennung) zugeführt. Der kontinuierliche Ionenfluss wird in einen groben und umfassenden Separator 13 eingelassen, der den gesamten Ionenfluss in eine nach Ionen-m/z ausgerichtete zeitlich getrennte Sequenz konvertiert. „Umfassend” bedeutet, dass die meisten m/z-Spezies nicht zurückgewiesen, sondern stattdessen zeitlich in einer Zeitspanne von 1 bis 100 ms getrennt werden, wie auf einem symbolischen Icon unter dem Kasten 14 dargestellt ist. Bestimmte umfassende Separatoren (C-MS), wie verschiedene Fallenarray-Separatoren, werden nachfolgend beschrieben, während bestimmte TOF-Separatoren in einer separaten mitabhängigen Anmeldung beschrieben werden. Der C-MS-Separator umfasst zum Reduzieren von Raumladungsbegrenzungen vorzugsweise mehrere Kanäle, wie durch mehrere Pfeile dargestellt ist, die die Kästen 12, 13 und 14 verbinden. Der zeitlich getrennte Fluss tritt in den Konditionierer 14 ein, der den Ionenfluss abbremst und seinen Phasenraum reduziert, symbolisiert durch ein Dreieck im Kasten 14. Der Konditionierer ist so ausgelegt, dass er einen geringfügigen bis vernachlässigbaren Effekt auf die zeitliche Trennung hat. Es werden nachfolgend verschiedene Konditionierer beschrieben, wie zum Beispiel RF-Kanäle mit breiter Bohrung, gefolgt von einem konvergierenden RF-Kanal. Ein gepulster Beschleuniger 16 arbeitet mit einer hohen Frequenz von etwa 100 kHz, optional mit codierten Pulsintervallen, wie in dem Icon unter Kasten 16 dargestellt ist. Der Beschleuniger 16 injiziert häufig Ionenpakete in den MR-TOF-Analysator 17. Da der momentane Ionenfluss durch einen relativ engen m/z-Bereich dargestellt ist, der einem engen Flugzeitintervall in MR-TOF entspricht, kann die häufige Ioneninjektion ohne Spektralüberlappungen auf MR-TOF-Detektor 18 vorgesehen werden, wie im Signalfeld 19 gezeigt ist. Der schnelle Betrieb des Beschleunigers kann beides sein, periodisch oder vorzugsweise EFP-codiert, z. B. zum Vermeiden von systemischen Signalüberlappungen mit Aufnahmesignalen (pick up signals) vom Beschleuniger. Die direkte Ausstoßsequenz (schwere Ionen kommen später) des Separators 13 wird bevorzugt, da Überlappungen selbst bei maximaler Trenngeschwindigkeit vermieden werden. Wenn nicht auf die Geschwindigkeit des Separators gedrängt wird, dann ist die umgekehrte Ausstoßsequenz (schwere m/z kommen zuerst) möglich.
Aufgrund der groben zeitlichen Trennung in der ersten MS-Kaskade kann das MR-TOF der zweiten Kaskade mit hoher Frequenz (~100 kHz) und einem hohen (Duty Cycle) (20–30%) betrieben werden, ohne die Raumladungskapazität des MR-TOF-Analysators zu überlasten und ohne den Detektor zu sättigen. So ergibt der beschriebene doppelstufige MS, d. h. das Tandem aus grobem Separator 13 und hochauflösendem MR-TOF 17, eine Massenanalyse mit einem hohen Gesamt Duty Cycle (Dutzende von Prozent), bei einer hohen Auflösung von MR-TOF (50.000–100.000) mit einem erweiterten Raumladungsdurchsatz des MR-TOF und ohne Belastungsanforderungen an den dynamischen Bereich des Detektors 18.
In einem numerischen Beispiel trennt das erste Massenspektrometer 13 einen Ionenfluss mit einer Auflösung von R1 = 100 in einer Zeit von 10 ms, d. h. eine einzige m/z-Fraktion kommt an einem Beschleuniger 16 während 100 μs an; die Flugzeit für schwerste m/z in MR-TOF beträgt 1 ms; der Beschleuniger arbeitet mit einer Pulsperiode von 10 μs. Dann würde eine einzige m/z-Fraktion 10 gepulsten Beschleunigungen entsprechen und jeder Puls würde ein Signal erzeugen, das einer Signalfolge von 5 μs entspricht. Offensichtlich überlappen Signale von benachbarten Pulsen (Streuung von etwa 10 μs) am Detektor 18 nicht. Ein Ionenfluss von 1E+10 Ionen/sec wird zwischen 1E+5 Pulsen pro Sekunde verteilt, was 1E+4 Ionen pro Puls in den MR-TOF ergibt, was eine realistische Effizienz des Beschleunigers bedeutet (nachfolgend beschrieben). Schnelles Pulsen senkt Raumladungsbegrenzungen des Analysators und verhindert eine Sättigung des dynamischen Bereichs des Detektors. Die Abtastrate der ersten Kaskade kann bis zu 1 ms beschleunigt (z. B. bei Verwendung eines TOF-Separators) oder auf 100 ms verlangsamt werden (z. B. zum Implementieren von doppelstufigen Fallenseparatoren), wodurch das beschriebene Prinzip immer noch nicht beeinträchtigt wird, solange der erste Separator genügend Ladungskapazität pro Abtastperiode hat, um den gewünschten Ladungsfluss von 1E+10 Ionen/sec zu handhaben, der in der nachfolgenden Beschreibung bestimmter Separatorausgestaltungen analysiert werden soll.
Der dynamische Bereich von Doppelstufen-MS 11 kann weiter verbessert werden, wenn zwischen Dual-MS- und Einzel-MS-Modi gewechselt wird. In einem Zeitabschnitt kann wenigstens ein Teil des ursprünglichen Ionenflusses direkt in den MR-TOF-Analysator injiziert werden, der entweder im EFP- oder im Standardmodus des Beschleunigers arbeitet, um Signale für größere ionische Komponenten aufzuzeichnen, wenn auch mit einem niedrigen Duty Cycle, wobei jedoch immer noch ausreichend starke Signale für große Komponenten erzeugt werden.
In einem anderen bevorzugten Verfahren erzeugt der grobe C-MS-Separator 13 einen zeitlich getrennten Ionenfluss, ausgerichtet nach den Ionen-m/z. Der Fluss wird direkt oder über einen Konditionierer 14 in eine Fragmentierungszelle 15 geleitet. Die Zelle 15 induziert Ionenfragmentierung für Stammionen in einem relativ engen momentanen (momentarily) m/z-Fenster. Der Fluss von Fragmentionen wird vorzugsweise so konditioniert, dass der Flussphasenraum reduziert wird, und dann vom Beschleuniger 16, der mit einer schnellen durchschnittlichen Rate von 100 kHz arbeitet, gepulst in den MR-TOF 17 injiziert. Die Pulsintervalle des Beschleunigers 16 werden vorzugsweise so codiert, dass eindeutige Zeitintervalle zwischen jedem Pulspaar gebildet werden. Zum Beispiel, die Zeit des aktuellen mit j nummerierten Pulses wird als T(j) = j·T₁ + j(j – 1)·T₂ definiert, wobei T₁ = 10 μs und T₂ = 5 ns sein kann. Das Verfahren des codierten häufigen Pulsens (EFP) ist in der WO2011135477 beschrieben, die hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Das Signal am MR-TOF-Detektor hat Spektralüberlappungen, da Fragmentionen in einem breiten m/z-Bereich gebildet werden. Das beispielhafte Detektorsignalsegment ist im Feld 20 dargestellt, wo zwei Serien von Signalen für Ionenfragmente von unterschiedlichen m/z dargestellt und mit F1 und F2 bezeichnet sind. Es wird jedoch eine effiziente Spektraldecodierung erwartet, da die momentane Spektralpopulation im Vergleich zum standardmäßigen EFP-MR-TOF erheblich reduziert ist.
Man beachte, dass die Stammmassenauflösung weiter mit dem sogenannten Zeitentfaltungsverfahren (time deconvolution procedure) erhöht werden kann. In der Tat erlauben es eine äußerst schnelle OA-Pulsung und Aufzeichnung von langen Spektren mit einer Dauer, die zur Zykluszeit des Separators 13 passt, die Zeitprofile individueller Massenkomponenten mit einer zeitlichen Auflösung von 10 μs zu rekonstruieren. Dann können Fragment- und Stammpeaks zeitlich korreliert werden, sodass benachbarte Fragmentmassenspektren mit einer zeitlichen Auflösung getrennt werden können, die niedriger ist als die zeitliche Breite des Stammionen-Ausstoßprofils hinter dem Separator 13. Die Entfaltungsgrundsätze wurden für GC-MS in den späten 60er Jahren von Klaus Bieman entwickelt.
In einem numerischen Beispiel bildet der erste Separator eine zeitlich getrennte m/z-Sequenz mit einer Auflösung von R1 = 100 und mit einer Dauer von 10–100 ms; ein MR-TOF mit 1 ms Flugzeit arbeitet mit EFP-Pulsung mit einer durchschnittlichen Wiederholrate von 100 kHz; lange Spektren werden erfasst, die dem gesamten MS-MS-Zyklus entsprechen, und die für einige Zyklen summiert werden können, wenn dies das chromatografische Timing zulässt. Das Fragmentspektrum pro m/z-Fraktion von Stammionen dauert 0,1–1 ms und entspricht 10–100 Pulsen des Beschleunigers, was für eine Spektraldecodierung ausreichen sollte. Das Verfahren ist für die Analyse von mehreren kleinen Analytkomponenten gut geeignet. Für große Analytkomponenten kann der momentane Fluss jedoch bis auf das 100fache konzentriert werden. Selbst unter Berücksichtigung der Signalunterteilung zwischen mehreren Fragmentpeaks kann die momentane maximale Anzahl von Ionen pro Schuss bis zu 1E+4 bis 1E+5 Ionen auf dem Detektor betragen, was beides übersteigt, die Raumladungskapazität des MR-TOF-Analysators und den dynamischen Bereich des Detektors. Um den dynamischen Bereich zu vergrößern, kann das C-MS-MS-Tandem 11 im Wechselmodus betrieben werden, wobei für einen Zeitabschnitt die Signalintensität entweder unterdrückt oder zeitlich gestreut wird. Alternativ kann eine automatische Raumladungsunterdrückung im MR-TOF-Analysator angeordnet werden, sodass intensive Ionenpakete räumlich gestreut und mit niedrigerer Transmission übertragen werden. Die Vorzüge in Bezug auf Ladungsdurchsatz und Geschwindigkeit des Tandems 11 werden in der nachfolgenden Beschreibung belegt.
Haupteffekte des Verfahrens

1. In einem Dualkaskaden-MS-Verfahren erlaubt eine grobe vorgeschaltete Massentrennung das Pulsen von MR-TOF mit einer hohen Wiederholrate ohne Bildung von Spektralüberlappungen, sodass große Ionenflüsse bis 1E+10 Ionen/sec mit hohem Duty Cycle (20–30%), mit einer hohen Gesamtauflösung von R2 = 100.000 und ohne Belastung von Raumladung und Detektorgrenzen des Instruments gehandhabt werden können. Der Deutlichkeit halber bezeichnen wir dieses Betriebsverfahren als „Dual-MS”.
2. In einem umfassenden MS-MS (C-MS-MS) Verfahren können Tandem-Massenspektren für alle Stammionen bei einem Ionenfluss bis 1E+10 Ionen/sec mit einem Duty Cycle von etwa 10% einer Stammionenauflösung von R1 = 100 und einer Fragmentspektralauflösung von R2 = 100.000 ohne Belastung der Raumladungsgrenzen des MR-TOF-Analysators und ohne Belastung des dynamischen Bereichs des Detektors erfasst werden.
3. Im C-MS-MS-Modus kann die Auflösung von Stammmassentrennung weiter durch zeitliche Entfaltung von Fragmentspektren verbessert werden, ähnlich wie das Entfalten in GC-MS. Eine zweidimensionale Entfaltung würde auch chromatografische Trennungsprofile berücksichtigen.
4. Beide Verfahren, Dual-MS und C-MS-MS, können in derselben Vorrichtung 11 ausgeführt werden, einfach durch Einstellen von Ionenenergie am Eingang der Fragmentierungszelle und/oder durch Umschalten zwischen Modi mit niedrigem und hohem Duty Cycle des Beschleunigerbetriebs.
5. Der Tandembetrieb und das EFP-Verfahren werden mit dem Ziel eingesetzt, mehrere kleine Analytkomponenten auf chromatografischer Zeitskala zu detektieren. Für einen Zeitabschnitt kann dieselbe Vorrichtung im herkömmlichen Betriebsverfahren zum Erfassen von Signalen von großen Komponenten benutzt werden, um so den dynamischen Bereich weiter zu verbessern.

Ausführungsbeispiel mit einem Fallenarray
Mit Bezug auf 2, die ein Blockschema zeigt, umfasst ein Massenspektrometer 21 der vorliegenden Erfindung eine Ionenquelle 22, einen akkumulierenden Mehrkanal-Ionenpuffer 23, ein Array von parallelen Ionenfallen 24, einen Dämpfungs-RF-Ionenkanal 25 mit breiter Bohrung, einen RF-Ionenleiter 26, einen Orthogonalbeschleuniger 27 mit häufig codierten Pulsen (EFP), ein multireflektierendes Massenspektrometer 28 und einen Ionendetektor 29 mit verlängerter Lebenszeit. Optional kann der Ionenleiter 25 als Fragmentierungszelle wie die CID-Zelle dienen. Das Massenspektrometer 21 umfasst ferner mehrere Standardkomponenten (nicht gezeigt) wie Vakuumkammer, Pumpen und Wände zum differenziellen Pumpen, RF-Leiter zum Koppeln zwischen Stufen, DC-, RF-Stromversorgungen, Pulsgeneratoren usw.
Es werden zwei Ausgestaltungen 21 und 21C gezeigt, die sich durch die Topologie des Puffers und des Fallenarray unterscheiden, entsprechend planaren 23, 24 und zylindrischen 23C, 24C Anordnungen. Eine planare Emissionsfläche des Fallenarray 24 kann auch gekrümmt sein, um einen Teil von zylindrischen oder sphärischen Flächen zu bilden. In der zylindrischen Anordnung 21C stößt die Falle 24C Ionen nach innen aus und der innere Teil des Zylinders dient als Ionenkanal mit breiter Bohrung, ausgelegt mit ohmschen RF-Stäben, um den Ionentransfer durch ein axiales DC-Feld zu beschleunigen. Ansonsten arbeiten beide Ausgestaltungen 21 und 21C ähnlich.
Beim Betrieb werden Ionen in der Ionenquelle 22 gebildet, der gewöhnlich ein geeigneter chromatografischer Separator vorgeschaltet ist. Der kontinuierliche und langsam variierende (Zeitkonstante ist 1 Sekunde für GC und 3–10 Sekunden für LC) Ionenfluss umfasst mehrere Spezies der analysierten Komponenten wie reicher chemischer Hintergrund, der mehrere tausend Spezies auf einem Niveau von 1E+3 bis 1E–5 im Vergleich zur Hauptspezies bildet. Typische 1–2 nA (d. h. 1E+10 Ionen/sec) Ionenströme werden in Hochfrequenz-Ionenleiter bei Zwischengasdrücken von 10– 100 mTorr Luft oder Helium (GC-Fall) zugeführt.
Der kontinuierliche Ionenfluss wird zwischen mehreren Kanälen von Ionenpuffer 23 mit einem Hochfrequenz-(RF)-Ioneneinschluss verteilt, der bei Zwischengasdrücken von 10 mTorr bis 100 Torr arbeitet. Vorzugsweise wird Heliumgas zum Tolerieren höherer Ionenenergie im Massenausstoßschritt verwendet. Der Puffer 23 akkumuliert Ionen kontinuierlich und überträgt periodisch (alle 10–100 ms) den größten Teil des Ionengehalts in das Fallenarray 24. Der Ionenpuffer 23 kann verschiedene RF-Vorrichtungen umfassen, wie zum Beispiel ein Array von Nur-RF-Multipolen, einen Ionenkanal oder einen Ionentrichter usw. Zum Unterstützen von 1E+10 Ionen/sec Ionenfluss muss der Puffer alle 100 ms bis zu 1E+9 Ionen aufnehmen. Zum Beispiel, ein einziges RF-Quadrupol von 100 mm Länge kann jeweils bis zu 1E+7 bis 1E+8 Ionen aufnehmen. Somit sollte der Ionenpuffer zehn bis zig individuelle Quadrupol-Ionenleiter aufweisen. Vorzugsweise sind Quadrupolstäbe (quadrupole rods) auf zwei koaxialen Mittellinienflächen ausgerichtet. Vorzugsweise werden Quadrupolstäbe resistiv (ohmsch) ausgebildet, um einen gesteuerten Ionenausstoß durch ein axiales DC-Feld zu ermöglichen. Es kann praktischer sein, koaxiale Ionenkanäle, Ionentunnel oder Ionentrichter zu verwenden. Solche Vorrichtungen umfassen vorzugsweise Mittel zum Erzeugen eines axialen DC-Feldes für einen gesteuerten Ionenausstoß. Ein verbessertes resistives Multipol wird nachfolgend beschrieben.
Das Fallenarray 24 lässt periodisch Ionen aus dem Ionenpuffer 23 ein. Es wird erwartet, dass Ionen zwischen mehreren Kanälen und entlang den Kanälen durch Selbstraumladung in Zeiten von 1–10 ms verteilt werden. Wenn das Fallenarray 24 voll ist, dann werden die Fallenpotenziale rampenförmig erhöht, um einen massenabhängigen Ionenausstoß zu erzielen, um dadurch einen Ionenfluss zu bilden, bei dem Ionen sequenziell gemäß ihrem m/z-Verhältnis ausgestoßen werden. In einer Ausgestaltung sind die Fallenkanäle auf einer zylindrischen Mittellinie ausgerichtet. Ionen werden in den Zylinder in einen Breitbohrungskanal 25 mit einem RF-Ioneneinschluss und einem axialen DC-Feld für eine rasche Ionenevakuierung auf einer Zeitskala von 0,1–1 ms injiziert. Der RF-Kanal 25 weist einen konvergierenden Querschnitt auf. Es werden nachfolgend mehrere Ausgestaltungen von Fallenarrays 24 und von RF-Kanälen 25 beschrieben. Zum Erörtern der Betriebsgrundsätze des gesamten Satzes sei angenommen, dass das Fallenarray eine zeitliche Trennung von Ionenfluss mit einer Massenauflösung von 100 innerhalb von 10–100 ms Zyklen ermöglicht, d. h. jede getrennte Fraktion hat eine Zeitdauer von 0,1–1 ms.
Von einem konvergierenden Querschnitt des RF-Kanals 25 treten Ionen in den Ionenleiter 26 ein, der normalerweise als eine differenziell gepumpte Kammer eingerichtet ist und mit Gasdrücken von 10–20 mTorr arbeitet. Der Ionenleiter 26 umfasst vorzugsweise ein resistives Quadrupol oder ein Multipol. Beispielhafte Ionenleiter werden nachfolgend beschrieben. Der Leiter überträgt kontinuierlich Ionen mit einer Zeitverzögerung von etwa 0,1–0,2 ms und einer zeitlichen Streuung von im Wesentlichen weniger als 0,1 ms. Zum Beispiel, ein 10 cm Multipol-Leiter, der mit 5 V DC bei 10 mTorr Helium arbeitet, würde Ionen in etwa 1 ms übertragen und doch keine Fragmentierung induzieren. Die zeitliche Streuung für Ionen mit einem engen m/z-Bereich liegt erwartungsgemäß bei 10–20 μPs. Auf den Leiter folgt eine standardmäßige (für MR-TOF) Ionenoptik (nicht gezeigt), die eine Reduzierung des Gasdrucks zulässt und einen im Wesentlichen parallelen Ionenstrahl mit einer Ionenenergie von 30 bis 100 eV bildet (abhängig vom MR-TOF-Design). Der parallele Ionenstrahl tritt in einen Orthogonalbeschleuniger 27 ein.
Der Beschleuniger 27 ist vorzugsweise ein Orthogonalbeschleuniger (OA), der im Wesentlichen orthogonal zur Ebene des Ionenpfades im MR-TOF 28 orientiert ist, was die Verwendung eines längeren OA zulässt, wie in der US20070176090 beschrieben ist, die hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Ein MR-TOF-Analysator ist vorzugsweise ein planares multireflektierendes Flugzeit-Massenspektrometer mit einem Satz von periodischen Linsen, wie in der WO2005001878 beschrieben. Bei einer typischen OA-Länge von 6–9 mm (abhängig vom MR-TOF-Spiegeldesign) und einer typischen Ionenenergie von 50 eV haben Ionen von m/z = 1000 eine Geschwindigkeit von 3 mm/μs und passieren den OA innerhalb von 2–3 Mikrosekunden. Mit der derzeitigen Technologie können Hochspannungspulsgeneratoren mit bis zu 100 kHz (Pulsperiode 10 μs) gepulst werden, was den OA-Duty Cycle auf 20–30% bringt. Wenn Ionentrennung im Fallenarray 24 ausgeschlossen wird, dann können die Flugzeit-Spektren stark überlappen. Unter Berücksichtigung der Fallentrennung hat der eingehende Ionenstrahl eine enge Massenfraktion, d. h. von 1000 bis 1010 amu. Eine typische Flugzeit in MR-TOF 28 ist 1 ms, sodass jeder individuelle OA-Puls Signale zwischen 1 und 1,005 ms erzeugen würde. Somit kann der OA mit 10 μs Periode gepulst werden, ohne Ionenspektralüberlappungen zu erzeugen. So erlaubt die Vorausmassentrennung in der ersten MS-Kaskade ein Pulsen von MR-TOF mit einer hohen Wiederholrate ohne Bildung von Spektralüberlappungen, während ein Gesamt Duty Cycle von etwa 10% erzielt wird, unter Berücksichtigung eines OA-Duty Cycle von 20–30% und 2-3fachen Strahlenkollimationsverlusten vor dem OA. Das Instrument zeichnet dann Spektren von 1E+10 Ionen/sec Eingangsfluss und 1E+9 Ionen/sec Ionenfluss am MR-TOF-Detektor 29 bei 10% Gesamt Duty Cycle und bei R2 = 100.000 Auflösung auf, was die Detektion kleiner Analytkomponenten mit chromatografischem Timing unterstützt.
Ein hoher (10%) Duty Cycle des Instruments 22 belastet den dynamischen Bereich am oberen Ende. Im Dualkaskaden-MS-Modus können die stärksten (strongest) Ionenpakete (unter Annahme einer hohen Konzentration eines einzelnen Analyten) bis zu 1E+6 Ionen pro Schuss erreichen, unter Berücksichtigung einer 100fachen zeitlichen Konzentration im Separator 22, 100 kHz OA-Frequenz und 10% Effizienz des OA-Betriebs. Solche Pakete würden definitiv die MR-TOF-Raumladungskapazität und den dynamischen Bereich des MR-TOF-Detektors überlasten. Die Erfindung schlägt eine Lösung vor: Das Instrument 22 unterstützt zwei Modi – Doppelkaskaden-MS-Modus zum Aufzeichnen schwacher Analytkomponenten und einen standardmäßigen Betriebsmodus, wobei ein Ionenfluss direkt vom Ionenpuffer 23 in den RF-Kanal 25 injiziert wird, z. B. während der Ladezeit der Falle 24. Im Standardbetriebsmodus hätte das maximale Ionenpaket etwa 1E+4 Ionen, d. h. am Rand der MR-TOF-Raumladungskapazität. Für einen vollkommen sicheren Betrieb sollte der Detektor Überlastungsschutz haben, z. B. durch Begrenzungsschaltungen in den letzten PMT-Stufen. Eine zusätzliche Schutzschicht wird vorzugsweise durch Raumladungsabstoßung im MR-TOF-Analysator 28 vorgesehen, gesteuert anhand der Stärke der periodischen Linse im Analysator.
Wieder mit Bezug auf 2, dasselbe Tandem 21 kann als umfassendes MS-MS beim Aktivieren von Ionenfragmentierung betrieben werden, z. B. durch Induzieren von Ionen mit ausreichend hoher (20–50 eV) Ionenenergie in den resistiven Ionenleiter 26, auf diese Weise effektiv in eine CID-Zelle konvertiert. Beim Betrieb tritt der zeitlich getrennte Fluss von Stammionen in einem engen m/z-Bereich (z. B. 5 amu für netto 500 amu und 10 amu für netto 1000 amu) innerhalb von etwa 0,1–1 ms in die CID-Zelle 26 ein. Das Massenfenster ist geringfügig breiter als die Breite von isotopischen Gruppen. Die Gruppe tritt in eine Fragmentierungszelle ein und bildet Fragmentionen, z. B. durch Kollisionsdissoziation. Die Fragmente treten kontinuierlich in den OA 26 ein. Der OA wird im EFP-Modus betrieben, wie in der WO2011135477 beschrieben ist. Kurz, die Pulsintervalle werden mit einer ungleichmäßigen Zeitsequenz codiert, z. B. als Ti = i·T1 + i(i + 1)/2·T2 mit typischen T1 = 10 μs und T2 = 10 ns. Obwohl Fragmentspektren überlappen, wird die Überlappung von irgendeinem Peakpaar nicht systematisch wiederholt. TOF-Spektren des Normaltyps werden im Spektraldecodierungsschritt zurückgewonnen, unter Berücksichtigung von Pulsintervallen und unter Analyse von Überlappungen zwischen Peakserien. Aufgrund der für Fragmentspektren charakteristischen begrenzten Spektralpopulation wird die EFP-Spektraldecodierung effektiv. Folglich werden Fragmentspektren für alle Stammspezies mit einer Stammauflösungsleistung von R1 ~ 100, einer Fragmentauflösungsleistung von R2 ~ 100.000, mit etwa 10% Gesamt Duty Cycle und mit Handhabung von Ionenflüssen bis 1E+10 Ionen/sec aufgezeichnet.
Schätzen wir einmal den dynamischen Bereich des C-MS² Verfahrens. Das maximale Ionenpaket kann bis zu 1E+4 Ionen enthalten, unter Berücksichtigung von 1E+10 Ionen/sec Gesamtionenfluss, maximal 10% Signalgehalt in der großen Analytkomponente (beim Betrachten großer Komponenten gibt es keine Notwendigkeit für C-MS-MS), einer 100fachen zeitlichen Kompression im Separator 23, 10% Gesamt Duty Cycle des OA 27 (auch unter Berücksichtigung von räumlichen Ionenverlusten vor dem OA), und 100 kHz Pulsrate des OA. Solche starken Ionenpakete würden im MR-TOF mit niedrigerer Auflösung aufgezeichnet. Die Massengenauigkeit in MR-TOF ist aber bekanntlich 1E+4 Ionen pro Paket gewachsen. Zusätzlicher Schutz kann durch Senken der periodischen Linsenspannung für eine automatische Unterdrückung starker Signale durch Selbstraumladungsabstoßung im MR-TOF-Analysator erzielt werden. Zum Erfassen starker Signale kann die Auflösung (und somit die zeitliche Signalkonzentration) des ersten Separators 23 periodisch gesenkt werden. So können maximale Signale für Verbindungen aufgezeichnet werden, die 1E+9 Ionen/sec an Eingangsionenfluss entsprechen. Zum Schätzen minimaler Signale sei berücksichtigt, dass wettbewerbsfähige Q-TOF-Instrumente informative MS-MS-Spektren gewinnen, wenn das Gesamtfragmentionensignal über 1E+3 pro Stamm am Detektor liegt. Somit wird der dynamische Bereich pro Sekunde mit DR = 1E+5 geschätzt, d. h. einem Verhältnis von großem erfasstem Signal pro Sekunde 1E+8 und von kleinem aufgezeichnetem Spektrum 1E+3 Ionen. Der integrale dynamische Bereich, d. h. das Verhältnis von Gesamtsignal pro kleinste identifizierte Spezies beträgt Int-DR = 1E+6 pro Sekunde, was etwa zwei Größenordnungen höher als bei filternden Tandems wie Q-TOF ist, wobei zusätzliche Ionenverluste durch Wählen von jeweils nur einzelnen Stammionen induziert werden.
Die obige Beschreibung geht von der Fähigkeit des Fallenarray aus, 1E+10 Ionen/sec Flüsse zu handhaben. Die existierenden Ionenfallen können keine Ionenflüsse über 1E+6 bis 1E+7 Ionen/sec handhaben. Um den Ionenfluss zu erhöhen und dabei eine Auflösung von etwa 100 beizubehalten, schlägt die Erfindung mehrere neue Fallenlösungen vor, die vor dem Betrachten von Fallenarrays beschrieben werden.
RF-Falle mit Quadrupol-DC-Ausstoß
Es wird mit Bezug auf 3 eine neue Falle 31 mit quadrupolarem DC-Ausstoß für eine grobe Massentrennung mit einer Auflösung von R1 ~ 100 vorgeschlagen. Die Falle umfasst: ein lineares Quadrupol mit parallelen Elektroden 32, 33, 34, 35, die sich in einer Z-Richtung erstrecken; sowie End-Plugs 37, 38 für ein elektrostatisches Ioneneinfangen in der Z-Richtung. Die Elektrode 32 umfasst einen Schlitz (slit) 36, der mit der Fallenachse Z fluchtet. Die End-Plugs 37, 38 sind vorzugsweise Segmente von Elektroden 32–35, um wenige Volt DC vorgespannt, wie durch die axiale DC-Verteilung im Icon 39 gezeigt wird. Alternativ sind die End-Plugs DC-vorgespannte Ringelektroden. Die Falle wird mit Helium mit einem Druck zwischen 10 und 100 mTorr gefüllt.
Sowohl RF- als auch DC-Signale werden angelegt, wie im Icon 40 gezeigt, um Quadrupol-RF- und DC-Felder zu bilden, d. h. eine Phase (+RF) und +DC werden an ein Paar Elektroden 33 und 35 angelegt, und die entgegengesetzte Phase (–RF) und –DC werden an ein anderes Paar Elektroden 32 und 34 angelegt. Optional wird eine dipolare Vorspannung VB zwischen Elektroden eines Paares angelegt, nämlich zwischen Elektroden 32 und 34. Es versteht sich, dass zum Erzeugen einer RF- und DC-Differenz zwischen Elektrodenpaaren jeder Signaltyp separat angelegt werden kann. Zum Beispiel, das RF-Signal kann an Elektroden 33 und 35 mit DC = 0 angelegt werden, während –DC Signale an das Paar 32 und 34 angelegt werden können.
In einer Ausgestaltung sind die Elektroden parabolisch. In einer anderen Ausgestaltung sind die Elektroden runde Stäbe mit einem Radius R in Bezug auf den eingetragenen Fallenradius R₀ als R/R₀ = 1,16. In alternativen Ausgestaltungen variiert das Verhältnis R/R₀ zwischen 1,0 und 1,3. Ein solches Verhältnis ergibt eine schwache Oktupol-Komponente sowohl in den RF- als auch in den DC-Feldern. In noch einer anderen Ausgestaltung wird die Falle in einer Richtung gestreckt, d. h. Abstände zwischen Stäben in X- und Y-Richtung unterscheiden sich, um schwächere dipolare und Sextupol-Feldkomponenten einzuführen.
Die Elektrodenanordnung der Vorrichtung der Falle 31 erinnert an ein herkömmliches lineares Fallenmassenspektrometer mit resonantem Ausstoß (LTMS), beschrieben z. B. in der US5420425 , die hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Der Vorrichtungsunterschied liegt vornehmlich in der Benutzung eines quadrupolaren DC-Feldes für Ionenausstoß und aufgrund einer geringeren Anforderung an die Auflösung (R = 100 gegenüber 1000–10.000 in LTMS) in Parameterdifferenz im Hinblick auf die Länge (100–200 mm gegenüber 10 mm in LTMS), einem ungewöhnlich hohen Heliumdruck von 10 bis 100 mTorr gegenüber 1 mTorr in LTMS. Das Verfahren unterscheidet sich durch den eingesetzten Ionenausstoßmechanismus, durch die Abtastrichtung und durch Betriebsmodi. Während LTMS eine RF-Amplitude abtastet und AC-Spannung zum Anregen der sekulären Bewegung anlegt, bietet die neue Falle 21 massenabhängigen Ausstoß durch ein quadrupolares DC-Feld, das dem massenabhängigen radialen RF-Einschluss entgegengesetzt ist. In einem Sinne ist der Betriebsmodus dem Betrieb des Quadrupol-Massenspektrometers ähnlich, wobei die obere Massengrenze des transmittierten Massenfensters durch einen Ausgleich zwischen DC-Quadrupolfeld und einem effektiven RF-Potenzial definiert wird. Quadrupole arbeiten jedoch in tiefem Vakuum, sie trennen einen durchströmenden Ionenfluss und der Betrieb basiert auf der Entwicklung einer sekulären Bewegungsinstabilität. Im Gegensatz dazu arbeitet die neue Falle 21 mit eingefangenen Ionen und mit dem erhöhten Gasdruck, der klein genug ist, um RF-Mikrobewegungen zu unterdrücken, aber groß genug, um die sekuläre Bewegung teilweise zu dämpfen und so Resonanzeffekte zu unterdrücken. Der erhöhte Druck wird vornehmlich gewählt, um Ionendämpfung beim Ioneneinlassen in die Falle zu beschleunigen, um Erfassung, Dämpfung und Übertragung der ausgestoßenen Ionen zu beschleunigen.
Es werden mit Bezug auf 4A die Betriebsmodi von Quadrupolen und verschiedenen Fallen im konventionellen Stabilitätsdiagramm 41 gezeigt, gezeigt auf den Achsen U_DC und V_RF, wobei U_DC das DC-Potential zwischen Elektrodenpaaren ist und V_RF die Peak-zu-Peak-Amplitude des RF-Signals ist. Ionenstabilitätsregionen 42, 43 und 44 werden für drei Ionen-m/z gezeigt: minimale m/z im Ensemble M_min, beispielhafte Zwischen-m/z in M und maximale m/z des Ensemble M_max. Die Arbeitslinie 45 entspricht dem Betrieb von Quadrupolfiltern. Die Linie schneidet die Spitzen der Stabilitätsdiagramme 42–44 und stellt so eine Transmission von einzelnen m/z Spezies und eine Rückweisung von anderen bereit. Die Linie 46 entspricht dem Betrieb der LTMS unter Berücksichtigung einer resonanten Anregung von sekulärer Ionenbewegung durch AC-Anregung bei einem bestimmten festen q = 4 Vze/ω²R₀ ²M. Der angeregte q-Wert wird durch das Verhältnis von RF- und AC-Frequenzen definiert. Infolge eines linearen rampenförmigen Hochfahrens des RF-Signals stößt die Falle kleine Ionen zuerst und schwere Ionen später aus, was als „direkter Scan” bezeichnet wird.
Die effektive Potenzialmulde des Quadrupolfeldes ist bekanntlich D = Vq/4 = 0,9 V_RFM₀/4 M, wobei M₀ die niedrigste stabile Masse bei q ~ 0,9 ist. Die Gleichung zeigt, dass die effektive Barriere massenabhängig ist und umgekehrt proportional zur Masse abfällt. Somit würden, bei kleinem U_DC, die schwereren Ionen durch das Quadrupol-DC-Feld ausgestoßen, während kleine Ionen bleiben würden. Beim rampenförmigen Hochfahren des DC-Potenzials würden Ionen sequenziell in einem sogenannten Umkehr-Scan ausgestoßen, die schwereren Ionen zuerst. Das Prinzip des Fallenbetriebs lässt sich verstehen, wenn man die Gesamtbarriere D umfassend DC- und RF-Barrieren mit D = 0,9 V_RFM₀/4 M – U_DC betrachtet, die bei jedem gegebenen U_DC positiv für Ionen mit M < M* = 4 U_DC/(0,9 V_RFM₀) und negativ für M > M* ist. In Quadrupolen steigen RF- und DC-Feldkomponenten proportional zum Radius an, daher bleibt die Grenze zwischen stabilen (niedrigere Masse) und unstabilen (höhere Masse) eingefangenen Ionen beim selben M*. Bei einer beispielhaften Abtastrate entsprechend 0,1 ms pro Massenfraktion würden die stabilen Ionen mit Gesamtbarriere D > 10 kT/e ~ 0,25 V nicht ausgestoßen, da die Ionenausstoßrate ungefähr (1/F)·exp(–De/2 kT) ist, wobei F die RF-Feldfrequenz ist, kT die thermische Energie ist und e Elektronenladung ist. Die Gleichung berücksichtigt, dass ionenkinetische Energien in RF-Feldern im Vergleich zu statischen Feldern verdoppelt sind. Somit kann die Fallenauflösung in Volt ausgedrückt werden. Für eine DC-Barriere von 25 V beträgt die geschätzte Auflösung R1 = 100. Gleichzeitig ist die kinetische Energie von die DC-Barriere passierenden Ionen vergleichbar mit der Höhe der DC-Barriere. Um Ionenfragmentierung zu vermeiden, arbeitet die Falle mit Heliumgas, wobei das Massenenergiezentrum um einen Faktor M_He/M tiefer ist. Das Modell erlaubt eine einfache Schätzung von Raumladungseffekten. Es wird erwartet, dass die Fallenauflösung proportional zum Verhältnis von thermischer Energie zu Raumladungspotential 2 kT/U_SC abfällt. Die effektive Raumauflösung bei großer Raumladung kann mit R ~ U_DC/(U_SC + 2 kT/e) geschätzt werden.
Der letzte Teil der Beschreibung präsentiert die Ergebnisse optischer Ionensimulationen, wenn die DC-Spannung mit einer Rate von 1 bis 5 V/ms rampenförmig hochgefahren wird, die Zeitprofile für Ionen mit m/z = 100 und 98 und bei einer DC-Spannung von 20 V gut getrennt sind. Die HWFM-Auflösung liegt in der Größenordnung von 100, was ein sehr einfaches Trennungsmodell bestätigt.
Mit Bezug auf 4A arbeitet die neue Falle 41 entlang den Scan-Linien 47 oder 48 oder 49. Im einfachsten (wenn auch nicht optimalen) Scan 49 ist das RF-Signal fest (konstantes V_RF), während das DC-Signal rampenförmig hochgefahren wird. Die RF-Amplitude wird so gewählt, dass die niedrigste Masse ein q unter 0,3–0,5 für eine adiabatische Ionenbewegung in RF-Feldern hat. Um zu hohe Energien und Ionenfragmentierung bei Ionenausstoß zu vermeiden, wird bevorzugt, dass die RF-Amplitude bei konstantem U_DC gesenkt wird, wie die Scan-Linie 49 zeigt. Für eine höchste Massenauflösung sollten sowohl RF- als auch DC-Signale entlang der Linie 48 gescannt werden. Ein solcher Scan kann gewählt werden, wenn das Tandem im C-MS-MS-Modus benutzt wird und Ionenfragmentierung sowieso gewünscht wird.
Mit Bezug auf 4B, und mit Beschreibung der Ergebnisse optischer Ionensimulationen, wird die quadrupolare Falle mit eingetragenem 6 mm Durchmesser mit den folgenden Parametern betrieben: U_DC [V] = 0,025·t [μs]; V_RF(o – p) [V] = 1200 – 1·t [μs]; dipolare Spannung von +0,2 und –0,2 V. Der Betriebsgasdruck von Helium variiert von 0 bis 25 mTorr.
Die obere Reihe zeigt Zeitprofile für Ionen mit m/z = 1000 und 950 (links) und m/z = 100 und 95 (rechts) Die typische Profilbreite beträgt 0,2–0,3 ms und kann in einem 20 ms Scan erhalten werden. Die Massenauflösung von 20 entspricht einer Massenbereichswahl mit 1/40 der Gesamtflugzeit. Die Effizienz des Ionenausstoßes liegt nahe bei Eins. Ionen werden mit einer massenabhängigen Winkelspanne ausgestoßen, die von 5 bis 20 Grad (Graphs der mittleren Reihe) variiert. Die kinetische Energie kann bis zu 60 eV für 1000 amu Ionen betragen, während sie 30 eV für 100 amu Tonen beträgt. Eine solche Energie ist für eine weiche Ionenübertragung in Helium immer noch sicher.
Dieselbe Falle kann in einem Modus von resonantem Ionenausstoß betrieben werden, ähnlich wie LTMS, unterscheidet sich aber vom standardmäßigen LTMS durch: die Verwendung von Fallenarrays, die mit weitaus höheren räumlichen Ladungslasten arbeiten, mit weitaus größeren Gasdrücken (10–100 mTorr im Vergleich zu 0,5–1 mTorr Helium in LTMS) arbeiten und trotz einer geringeren Massenauflösung schneller laufen.
Mit Bezug auf 4C, und mit Beschreibung der Ergebnisse optischer Ionensimulationen, arbeitet eine lineare Falle mit einer leicht gestreckten Geometrie, bei der der Abstand zwischen einem Elektrodenpaar 6,9 mm und zwischen anderen 5,1 mm beträgt, was etwa einem oktupolaren Feld von 10% entspricht. Angelegte Signale sind in der Zeichnung wie folgt bezeichnet: (a) 1 MHz und 450 Vo – p RF-Signal wird an vertikal beabstandete Stäbe angelegt, die RF-Amplitude wird bis hinab auf eine Rate von 10 V/ms gescannt; (b) ein dipolares DC-Signal von +1 VDC und –1 VDC wird zwischen horizontal beabstandeten Elektroden angelegt; (c) ein dipolares AC-Signal mit 70 kHz Frequenz und 1 V Amplitude wird zwischen horizontal beabstandeten Stäbe angelegt. Die obere Kurve zeigt zwei Zeitprofile bei resonantem Ausstoß von Ionen mit 1000 und 1010 amu. Der umgekehrte Massenscan entspricht einer Massenauflösung von etwa 300, während die RF-Rampenauslaufgesamtzeit etwa 30–40 ms beträgt. Wie aus den unteren Kurven ersichtlich ist, werden Ionen in einem Winkel von 20 Grad ausgestoßen und ihre kinetische Energie ist zwischen 0 und 30 eV gestreut, was immer noch eine weiche Ionenerfassung/-sammlung in Heliumgas zulässt.
Falle mit axialer RF-Barriere
Mit Bezug auf 5 umfasst eine Falle 51 mit einer axialen RF-Barriere einen Satz Platten 52 mit mehreren fluchtenden Sätzen von Aperturen oder Schlitzen 53, eine RF-Versorgung 54 mit mehreren Zwischenausgängen von der sekundären RF-Spule, wobei Phase und Amplitude mit k·RF bezeichnet sind, eine DC-Versorgung 55 mit mehreren justierbaren Ausgängen U1 ... Un, und einen ohmschen Teiler 56. Die RF-Signale beider Phasen, die von Zwischen- und Endpunkten der sekundären Spulen genommen wurden, werden an Platten 52 angelegt, um wechselnde Amplituden- oder wechselnde Phasen-RF zwischen den benachbarten Platten 52 zu bilden, um eine steile radiale RF-Barriere zu bilden und dabei eine effektive axiale RF-Falle zu bilden, wie durch eine beispielhafte RF-Verteilung an Platten im Icon 57 zu sehen ist. Die Falle ist von Ein- und Ausgangsbarrieren umgeben, wobei die Eingangs-RF-Barriere 58 tiefer liegen kann als die Ausgangsbarriere 59. Die DC-Potenziale vom ohmschen Teiler werden über Widerstände im Megaohm-Bereich mit Platten 52 verbunden, um eine Kombination aus axial treibendem DC-Gradienten mit einem nahezu quadratischen axialen DC-Feld in der Region von der RF-Falle 57 zu erzeugen. Somit ahmen die axiale RF- und DC-Barriere die in Quadrupolen Gebildeten wenigstens in der Nähe des Ursprungspunkts nach. Die Falle ist mit Gas im 10–100 mTorr Gasdruckbereich gefüllt.
Beim Betrieb fließen Ionen entlang dem RF-Kanal mit wechselnden RF-Phasen und mit an Platten 52 angelegter axialer DC-Ansteuerungsspannung. Zum Füllen der Falle wird die DC-Spannung 54a gesenkt. Dann wird das Potenzial 54a über das Potenzial 54c angehoben, um ein leichtes dipolares Feld in der Fallenregion 57 zu erzeugen. Als Nächstes wird das Potenzial 54b rampenförmig hochgefahren, um einen sequenziellen Massenausstoß in der axialen Richtung zu induzieren. Der Teil des ohmschen Teilers zwischen den Punkten 54a, 54b und 54c ist so gewählt, dass eine nahezu quadratische Potenzialverteilung erzielt wird. Der massenabhängige Ionenausstoß erfolgt dann mit einem ähnlichen Mechanismus wie für die quadrupolare Falle in 4 beschrieben.
Eine nächste ähnliche Falle kann nachgeschaltet hinter einem ausreichenden gasförmigen Dämpfungssegment des RF-Signals vorgesehen werden. Es können mehrere Fallen sequenziell entlang dem RF-Kanal angeordnet werden. Es wird erwartet, dass mehrere sequenzielle Fallen Raumladungseffekte reduzieren. In der Tat würde, nach dem Filtern eines engeren m/z-Bereichs, die nächste Falle mit einer kleineren Raumladungslast arbeiten und so die Fallenauflösung verbessern. Es können mehrere Fallen zum „Schärfen” der Fallenauflösung angeordnet werden, ähnlich wie eine Peakformschärfung in der Gaschromatografie, wo mehrere Sorptionsereignisse mit breiten Zeitverteilungen Zeitprofile mit enger relativer zeitlicher Streuung dT/T bilden.
Hybrid-Falle mit seitlicher Ionenzufuhr
Mit Bezug auf 6 wird noch eine andere neue Falle vorgeschlagen, eine Hybrid-Falle 61 unter Anwendung desselben Prinzips des Äquilibriumgegensatzes von nahezu quadrupolaren RF- und DC-Feldern mit einem Zwischengasdruck von 10–100 mTorr. Die Falle 61 umfasst einen RF-Kanal 62; quadrupolare Stäbe 63–65; wobei der Stab 65 einen Ausstoßschlitz 66 aufweist. Der RF-Kanal 62 ist orthogonal zum Stabsatz 63–65 orientiert, der genannte RF-Kanal ist aus ohmschen Stäben gebildet, die mit wechselnden RF-Signalen (o und +RF) und elektrostatischen Potenzialen U₁ und U₂ zu Array-Enden versorgt werden. Die effektive RF an der Achse des Kanals ist RF/2. Das RF-Signal wird auch an die Stäbe 63 und 64 angelegt. Eine justierbarer DC-Vorspannung U3 wird an den Stab 62 angelegt, um Ionenausstoß, Ramping und einen massenabhängigen Ausstoß über den Schlitz 66 zu steuern.
Beim Betrieb fließen Ionen durch den RF-Kanal 62. Der Kanal hält den Ionenfluss aufgrund von wechselnder RF radial. Optional ist der Kanal aus ohmschen Stäben für eine gesteuerte axiale Bewegung durch einen axialen DC-Gradienten U₁–U₂ gebildet. Der Kanal 62 ist mit der Fangregion 67 in Verbindung, die durch die Stäbe 63–64 und einen als vierten „offenen Stab” agierenden Kanal gebildet wird. Die Netto-RF auf der Achse des Kanals 62 ist RF/2. Da das RF-Signal auf dem Stab 65 null ist und die RF an die Stäbe 63 und 64 angelegt wird, scheint es eine RF-Falle in der Nähe des Ursprungs zu geben, die auf einer Seite, der Eingangsseite (mit dem Kanal 62 verbunden) stark verzerrt ist, wobei aber ein nahezu quadrupolares Feld in der Nähe des Fallenursprungs erhalten bleibt. Ionen werden in die Falle 61 durch Anordnen eines einfangenden DC-Feldes injiziert, indem U₃ ausreichend hoch eingestellt wird. Nach Ionendämpfung in Gaskollisionen (bei ungefähr 1–10 ms bei 10 mTorr Helium) wird die DC-Barriere so eingestellt, dass sie auf der Eingangsseite höher ist, d. h. U₂ > U₃, während sie auf der Ausgangsseite reduziert ist. Dann wird das quadrupolare DC-Potential umfassend U2 + U3 von Stäben 63 und 64 rampenförmig hochgefahren, um einen dipolaren DC-Gradienten zu erzeugen, der Ionen zum Eingang drängt. Da die RF-Barriere für kleine Ionen größer ist, würden die schweren Ionen die Falle zuerst verlassen und so einen zeitlich getrennten Fluss ausgerichtet nach Ionen-m/z in der umgekehrten Reihenfolge bilden. Im Vergleich zu RF/DC-Fallen 31 und 51 hat die Falle 61 den Vorteil eines schnelleren Füllens der Falle, obwohl man eine etwas geringere Auflösung der Falle 61 aufgrund von stärkeren Verzerrungen des quadrupolaren Feldes erwarten würde.
Raumladungskapazität und Durchsatz von Fallen
Nehmen wir einmal eine Falle an, die einen Zylinder von Ionen mit Länge L und Radius r bei einer Ladungskonzentration n einschließt. Das Raumladungsfeld Esc wächst in einem Zylinder als Esc = nr/2ε₀ und bildet so Raumladungspotential auf der Ionenzylinderfläche gleich U_SC = q/4πε₀L. Um die Effekte von Raumladung auf die Fallenauflösung zu minimieren, sollte das Raumladungspotential U_SC unter 2 kT/e liegen. Dann muss die Ionenbandlänge (ion ribbon length) L L > N/(8πε₀KT) sein, wobei N die Anzahl von gespeicherten Elementarladungen ist. Unter der Annahme einer medianen Abtastzeit der Falle von 10 ms, um 1E+10 Ionen/sec Durchsatz auszuhalten, muss die Falle bis zu N = 1E+8 Ladungen aufnehmen und die Ionenbandlänge muss L > 3 m sein. Eine vorgeschlagene Lösung ist, ein parallel arbeitendes Fallenarray vorzusehen. Eine andere vorgeschlagene Lösung ist, eine mehrstufige (wenigstens zweistufige) Falle vorzusehen, wobei die erste Falle mit einer Gesamtladung und mit einer niedrigen Auflösung zum Passieren eines relativ engen Massenbereichs in die zweite Stufenfalle arbeitet, die mit einer Fraktion von Raumladung arbeitet, um eine höhere Auflösung des sequenziellen Massenaustoßes zu ermöglichen.
Zweistufige Fallen
Mit Bezug auf 7, umfasst ein zweistufiges Fallenarray 71 einen sequenziell kommunizierenden Ionenpuffer 72, ein erstes Fallenarray 73, einen gasförmigen RF-Leiter 74 zur Ionenenergiedämpfung; ein zweites Fallenarray 75, einen räumlich einschließenden RF-Kanal 76 und ein optionales Massenfilter 77 für die synchronisierte Passage eines noch engeren Massenbereichs.
Beim Betrieb sind momentan gewählte Massenbereiche wie in Diagramm 78 gezeigt. Ein Ionenpuffer injiziert Ionen in einem breiten m/z-Bereich entweder kontinuierlich oder in einer gepulsten Mode. Beide Fallen 73 und 75 sind für einen synchronisierten massenabhängigen Ionenausstoß angeordnet, sodass ein Ionenfluss zeitlich mit einer direkten oder umgekehrten m/z-Sequenz ausgerichtet getrennt wird. Die erste Falle 73 arbeitet mit einer niedrigeren Auflösung des massenselektiven Ausstoßes, vornehmlich verursacht durch eine höhere Raumladung des Ioneninhalts. Der Fallenzyklus wird zwischen 10 und 100 ms eingestellt. Unter Berücksichtigung eines Ionenflusses bis 1E+10 Ionen/sec von der Ionenquelle (nicht gezeigt), wird das erste Fallenarray 73 mit etwa 1E+8 bis 1E+9 Ionen gefüllt. Um die elektrische Gesamtkapazität der Falle zu reduzieren, hat die Falle etwa 10 Kanäle von 100 mm Länge. Das Raumladungspotential wird im ungünstigsten Falle mit 1,5 V für 100 ms Zyklus bei 1E+10 Ionen/sec geschätzt, entsprechend 1E+9 Ionen pro 1 m Gesamtionenband. Für eine 15–50 V DC-Barriere wird erwartet, dass die Auflösung der ersten Falle zwischen 10 und 30 liegt. Folglich stößt die Falle 73 Ionen im 30–100 amu m/z-Fenster aus. Die ausgestoßenen Ionen werden in Gaskollisionen gedämpft und dann für eine zusätzliche und feinere Trennung in das zweite Fallenarray 75 injiziert. Es wird erwartet, dass die Raumladung der zweiten Falle 10–30 Mal niedriger ist. Das Raumladungspotential wird 0,05 bis 0,15 V, d. h. würde einen Massenausstoß bei höherer Auflösung von etwa 100 zulassen. Die Doppelfallenanordnung hilft dabei, die elektrische Gesamtkapazität der Falle zu reduzieren, da derselbe Effekt mit 20 individuellen Fallenkanälen im Vergleich zu einer einstufigen Falle erzielt wird, die 100 Kanäle erfordern würde und damit eine größere Kapazität hätte. Ein optionales Massenfilter 75 kann, wie ein analytisches Quadrupol, zusätzlich oder anstatt des zweiten Fallenarray benutzt werden, wenn Ionen räumlich eingeschlossen und in einem einschließenden RF-Kanal 76 gedämpft werden. Der übertragene Massenbereich des Massenfilters 77 wird auf den von einer nachgeschalteten Falle oder von zwei Fallen transmittierten Massenbereich synchronisiert.
Selbst bei Doppelfallenanordnungen kann ein hoher Ladungsdurchsatz von bis zu 1E+10 Ionen/sec nur in mehrere Kanäle bildenden Fallenarrays erzielt werden.
Fallenarrays
Um den Ladungsdurchsatz zu verbessern, werden mehrere Ausgestaltungen von Fallenarrays vorgeschlagen. Die Ausgestaltungen wurden mit den folgenden Hauptüberlegungen konzipiert: einfache Herstellung; erreichbare Genauigkeit und Reproduzierbarkeit zwischen einzelnen Fallenkanälen; Begrenzen der elektrischen Gesamtkapazität der Falle; Einfachheit und Schnelligkeit der/des Ioneninjektion und -ausstoßes; Effizienz der Fallenkopplung mit Ionentransfervorrichtungen; Begrenzungen des differenziellen Pumpsystems.
Das Fallenarray kann sich aus mehreren Fallen zusammensetzen, wie in 3–7 beschrieben, sowie herkömmlichen Fallen mit sequenziellem Ionenausstoß, wie LTMS mit resonantem Ionenausstoß, beschrieben von Syka et al. in US5420425 , oder Fallen mit axialem Ionenausstoß durch resonante radiale Ionenanregung, wie von Hager et al. in US6504148 beschrieben. Die herkömmlichen Fallen können so modifiziert werden, dass sie mit höherem –10 mTorr Gasdruck arbeiten, wenn auch mit einem mäßigen Abfall ihrer Auflösungsleistung.
Für eine effiziente und schnelle Ionenerfassung von Ionen hinter dem Fallenarray werden mehrere geometrische Konfigurationen vorgeschlagen:
Ein planares Array von axial ausstoßenden Ionenfallen, wobei sich die Auslässe auf einer Ebene befinden, oder einer leicht gebogenen zylindrischen oder sphärischen Fläche; auf das planare Array folgt ein RF-Ionenkanal mit breiter Bohrung, dann ein RF-Ionentrichter; ein DC-Gradient wird an RF-Kanal und -Trichter angelegt, um den Ionentransfer am Fallenarray vorbei zu beschleunigen.
Ein planares Array von radial ausstoßenden Fallen mit Auslassschlitzen, die auf einer Ebene ausgerichtet sind, oder eine leicht gebogenen zylindrischen oder sphärischen Fläche. Auf das planare Array folgt ein RF-Ionenkanal mit breiter Bohrung, dann ein RF-Ionentrichter; ein DC-Gradient wird an RF-Kanal und -Trichter angelegt, um Ionentransfer am Fallenarray vorbei zu beschleunigen.
Ein planares Array, das sich auf der zylindrischen Fläche mit Ausstoßschlitzen befindet, die einwärts in den Zylinder gerichtet sind. Ionen werden in einem zylindrischen Kanal mit breiter Bohrung gesammelt, gedämpft und übertragen.
Mechanischer Aufbau neuer Komponenten
Gemäß 8 wird ein beispielhaftes Fallenarray 81 (in 2 mit 24C bezeichnet) durch mehrere identische lineare Quadrupol-Fallen gebildet, die auf der zylindrischen Mittellinie ausgerichtet sind. Die Elektrodenform wird durch elektrische Entladungsbearbeitung aus einem einzigen Werkstück erzielt, sodass ein äußerer Zylinder 82 mit eingebauten gekrümmten Elektroden 82C, mehreren inneren Elektroden 83 und einem inneren Zylinder 84 mit mehreren eingebauten gekrümmten Elektroden 84C gebildet wird. Die Baugruppe wird über röhrenförmige oder stabförmige Keramikabstandshalter 85 zusammengehalten. Die eingebauten Elektroden 82C und 84C können parabolische oder kreisförmige oder rechteckige Formen haben. Der innere Zylinder 84 hat mehrere Schlitze 86, die mit Strukturrippen 86R abwechseln, die entstehen, wenn mehrere eingearbeitete Nuten 86 mit EDM-Volllängenschlitzen 87 abgestimmt werden. Charakteristische Größen sind: eingetragener Radius 3 mm, Mittelliniendurchmesser 120 mm zum Bilden von 24 Fallen, d. h. einer Falle alle 15 Grad, und Länge 100 mm. Die innere Region ist mit ohmschen beziehungsweise resistiven Stäben 88 ausgekleidet, um ein Multipol mit axialem DC-Feld mit einem Gesamtpotenzialabfall von ein paar Volt bis zu ein paar Dutzend Volt je nach dem Gasdruck des Heliums zu bilden, der im Bereich 10–100 mTorr liegt.
In 9 wird die beispielhafte Baugruppe 91 auch für Module präsentiert, die die zylindrische Falle 81 umgeben. Die volle Baugruppenansicht ist durch Icons ergänzt, die die Baugruppendetails zeigen. Die Ionenquelle (nicht gezeigt) kommuniziert mit der Baugruppe 91 entweder über einen Multipol 92m oder über ein erhitztes Kapillar 92c, das durch einen Einlass 92p passiert. Der Ioneneinlass 92p kann orthogonal zur Fallenachse platziert werden, um Ionen in einen abgedichteten (geschlossenen) (sealed) Ionenkanal 93 zu injizieren. Gas kann durch einen Spalt 94g zwischen dem Ionenkanal 93 und einer Abstoßelektrode 94 gepumpt werden. Der Kanal 93 wird mit einem wechselnden RF-Signal und einem DC-Spannungsteiler für Ionentransfer in einen mehrstufigen Ionentrichter 95 gespeist, der aus dünnen Platten mit individuellen Löchern hergestellt ist, die von Platte zu Platte variabel sind, um so Ionenkanäle mit einem konischen expandierenden Teil 95e zu bilden, dann mit einem optionalen zylindrischen Teil 95c, der weiter in mehrere kreisförmige Kanäle 95r divergiert, die mit Kanälen der Falle 81 fluchten. Der mehrstufige Ionentrichter 95 hat vorzugsweise auch einen axialen zentralen RF-Kanal 95a. Verbindungsrippen können zum Stützen des inneren axialen Teils 95a des Ionentrichters 95 verwendet werden. An den letzten Ring 96 mit mehreren Löchern kann eine justierbare DC-Spannung zur Ionengattersteuerung angelegt werden. Die kreisförmigen Kanäle 95r des Ionentrichters fluchten mit individuellen Kanälen der Falle 81 und sind damit in Verbindung, wie oben beschrieben wurde. Der Ionensammelkanal bzw. Ionenerfassungskanal 97 wird mit ohmschen Stäben 88 gebildet, die mit RF- und axialen DC-Signalen gespeist werden, und einer elektrostatischen Abstoßplatte 97p. Ohmsche Stäbe 88 können mit anorganischem Klebstoff auf einen keramischen Träger 88c geklebt werden. Ionen werden hinter ohmschen Stäben 88 durch einen einschließenden Ionentrichter 98 gesammelt und werden in einen ohmschen Multipol 99 geleitet. Optional kann der Ionentrichter 98 durch einen Satz von konvergierenden ohmschen Stäben für einen radialen RF-Einschluss in Kombination mit einem DC-Gradienten ersetzt werden. Das präsentierte Design zeigt einen möglichen Ansatz zum Konstruieren des Fallenarray mittels gewöhnlicher maschineller Bearbeitung. Man wird verstehen, dass für
Gemäß 10 umfasst ein beispielhafter ohmscher multipolarer Ionenleiter 101 (in 2 mit 26, in 8 mit 88 bezeichnet) ohmsche Stäbe 106 und eine RF-Versorgung mit DC, verbunden über zentrale Abgriffe von 102 von sekundären Spulen 103 und 104. Optional kann das DC-Signal wie gezeigt mit einem Schalter 105 mit einer glättenden RC-Schaltung gepulst werden. Die Stäbe 106 umfassen leitfähige Randanschlüsse 107. Die äußere (keinen Ionen ausgesetzte) Seite von Stäben 106 umfasst eine isolierende Beschichtung 108 mit Leiterbahnen 109 auf der Oberseite für eine verbesserte RF-Kopplung. Die Stäbe werden so platziert, dass ein Multipol aufgrund einer wechselnden RF-Phasenversorgung zwischen benachbarten Stäben gebildet wird. Da es zwei Gruppen von gleich angeregten Stäben gibt, zeigt das elektrische Schema von 10 nur zwei Pole.
Die Stäbe 106 sind vorzugsweise aus kohlenstoffgefüllten Bulk-Keramik- oder Tonwiderständen gefertigt, im Handel von US Resistors Inc. oder von HVP Resistors Inc. erhältlich. Alternativ werden Stäbe aus Siliciumcarbid oder Borcarbid gefertigt, das bekanntlich einen Widerstandsbereich von 1–100 Ohm·cm je nach Sinterverfahren bietet. Der elektrische Widerstand eines individuellen Stabs von 3 bis 6 mm Durchmesser und 100 m Länge wird zwischen 100 und 1000 Ohm für einen optimalen Kompromiss zwischen (a) Verlustleistung bei etwa 10 VDC Abfall und (b) RF-Signaldurchhang aufgrund von Streukapazität pro Stab im Bereich 10–20 pF gewählt, der einem Blindwiderstand Rc ~ 1/ωC von etwa 5–10 kOhm entspricht. Für die Verwendung einer höheren Stabimpedanz kann die RF-Kopplung durch eine DC-isolierte dicke metallisierte Bahn 109 auf der äußeren (keinen Ionen ausgesetzten) Seite von Elektroden 106 verbessert werden, die mit einem (beliebigen) Randanschluss 107 gekoppelt und vom Stab 106 durch eine Isolierschicht 108 isoliert ist. Solche Leiterbahnen und Isolatoren können beispielsweise mit isolierenden und leitenden anorganischen Klebstoffen und Pasten erzielt werden, die im Handel von Aremco Co. erhältlich sind. Ohmsche Stäbe werden mit RF- und DC-Signalen mittels einer lang bekannten RF-Schaltung gespeist, wobei die DC-Spannung über zentrale Abgriffe 102 von mehreren sekundären RF-Spulen 103 und 104 gespeist werden. Bei der Verwendung von ohmschen Stäben 88 für einen Ionenliner der Falle 81 wird die Gesamtkapazität des Ionenleiters (0,5–1 nF) zu einem Anliegen bei der Konstruktion des RF-Treibers. Die resonante RF-Schaltung kann leistungsstarke RF-Verstärker oder sogar Vakuumröhren wie in der ICP-Spektrometrie einsetzen.
Ohmsche Leiter des Standes der Technik, GB2412493 , US7064322 , US7164125 , US8193489 , verwenden entweder Bulk-Ferrite, die das RF-Signal entlang Stäben unterdrücken und eine schlechte Widerstandslinearität und -reproduzierbarkeit haben, oder dünne ohmsche Filme, die durch gelegentliche elektrostatische Entladungen bei großen RF-Signalen bei Zwischengasdrücken zerstört werden können. Die vorliegende Erfindung schlägt einen reproduzierbaren, robusten und gleichförmigen ohmschen Ionenleiter vor, der daneben über einen breiten Temperaturbereich stabil ist.
Das mechanische Design des Leiters 101 kann auf der Verwendung von Metallrandklammern für eine präzise Ausrichtung von Masse- oder EDM-bearbeiteten Stäben und zum Vermeiden von Wärmeausdehnungskonflikten aufbauen. Alternativ werden Stäbe 88 mit einer anorganischen Paste auf keramische Halter 88c wie in 8 gezeigt geklebt, wobei ein Halter fixiert ist und ein anderer Halter axial ausgerichtet, aber linear gefloatet ist, um Wärmeausdehnungskonflikte zu vermeiden. Vorzugsweise sind die Stäbe spitzenlos geschliffen für eine genaue Ausrichtung, die die Herstellung akkurater Stäbe mit Durchmessern von bis hinab auf 3 mm zulässt.
Es versteht sich, dass Baugruppen entsprechend den Designs in 8 bis 10 die Bildung mehrerer anderer bestimmter Konfigurationen und Kombinationen der beschriebenen Elemente zum Bilden von Hybrid-Ionenkanälen und Leitern mit planaren, gekrümmten, konischen oder zylindrischen Ionenkanälen zulassen, die mit einem Array von individuellen Kanälen kommunizieren. Es wird erwartet, dass die besonderen Konfigurationen auf der Basis der gewünschten Parameter individueller Vorrichtungen wie Raumladungskapazität, Ionentransfergeschwindigkeit, Genauigkeit der Montage, Isolationsstabilität, elektrische Elektrodenkapazität usw. optimiert werden.
TOF-Detektor mit langer Lebenszeit
Existierende TOF-Detektoren sind durch die Lebenszeit charakterisiert, gemessen als 1 Coulomb der Ausgangsladung. Unter Berücksichtigung eines typischen Gewinns von 1E+6 entspricht dies 1E+6 C am Eingang. Somit beträgt die Detektorlebenszeit nur 1000 Sekunden (15 min) bei 1E+9 Ionen/sec Ionenfluss. Im Handel sind Hybriddetektoren erhältlich, die einstufige Front-MCP, gefolgt von einem Szintillator und dann einer PMT umfassen. In eigenen Experimenten arbeitete der Detektor etwa 10 Mal länger, d. h. immer noch nicht lang genug. Anscheinend verschlechtert sich der Hybriddetektor aufgrund der Zerstörung einer 1 Mikron Metallbeschichtung am oberen Ende des Szintillators. Die Erfindung stellt eine Verbesserung der Detektorlebenszeit bereit, die erzielt wird durch:

a) Bedecken eines Szintillators mit einem leitfähigen Gitter (mesh) zum Entfernen von elektrostatischer Ladung von einer Oberfläche;
(b) Benutzen eines Metallkonverters mit hoher Ionenenergie (etwa 10 kEV) in Kombination mit magnetischer Lenkung von sekundären Elektronen; und (c) Benutzen von Dual-PMT mit unterschiedlichen Raumwinkeln zum Sammeln/Erfassen von Signalen in Kanäle, während Schaltungen in PMT für eine aktive Signalbegrenzung in nachgeschalteten Vergrößerungsstufen eingestellt werden.

Gemäß 11 nutzen zwei Typen von verbesserten TOF-Detektoren 111 und 112 mehrere gemeinsame Komponenten. Beide Detektoren 111 und 112 umfassen: einen Szintillator 118; ein Gitter 117, das den Szintillator beschichtet; ein photonentransparentes Pad 119 mit reflektierender Beschichtung; und wenigstens einen Fotovervielfacher 120, der sich vorzugsweise auf der atmosphärischen Seite befindet. Vorzugsweise werden zwei Fotovervielfacher 120 zum Erfassen von Photonen mit unterschiedlichen Raumwinkeln eingesetzt. Die Ausgestaltungen 111 und 112 unterscheiden sich durch den Typ von Ionen-zu-Elektronen-Konversion: der Detektor 111 arbeitet mit einer Metallkonverterfläche 114 mit einem Magnet 114M mit einem Magnetfeld zwischen 30 und 300 Gauß und mit entlang der Fläche orientierten Magnetlinien. Der Detektor 112 arbeitet mit einer einstufigen Mikrokanalplatte 115.
Beim Betrieb nähert sich ein Paket von Ionen 113 mit 4–8 keV Energie dem Detektor 111. Der Ionenstrahl wird durch mehrere Kilovolt Differenz zwischen U_D und negativeren U_C-Potenzialen beschleunigt, z. B. in einem gezeigten einfachen Drei-Elektroden-System. Ionen mit etwa 10 keV Energie treffen auf die Metallkonvertierungsfläche 114 auf und erzeugen sekundäre Elektronen, vornehmlich durch kinetische Emission. Ionenbombardierung mit hoher Energie verursacht kaum Oberflächenkontamination. Im Gegensatz zu speziell konstruierten Konversionsflächen verschlechtert sich die ebene Metallfläche (Edelstahl, Kupfer, Berylliumkupfer usw.) nicht. Sekundäre Elektronen werden durch ein negativeres Potenzial U_C beschleunigt und werden durch ein Magnetfeld zwischen 30 und 300 Gauß (vorzugsweise 50–100 Gauß) von Magneten 114M gelenkt. Sekundäre Elektronen werden in ein Fenster entlang der Bahn 116 geleitet und treffen auf den Szintillator 118.
Der Szintillator 118 ist vorzugsweise ein schneller Szintillator mit einer Ansprechzeit von 1–2 ns, wie BC418 oder BC420 oder BC422Q Szintillatoren von St. Gobain (scintillators@Saint-Gobain.com), oder ein ZnO/Ga (http://scintillator.1bl.gov/ E. D. Bourret-Courchesne, S. E. Derenzo, und M. J. Weber. Development of ZnO:Ga as an ultra-fast scintillator. Nuclear Instruments & Methods in Physics Research Section a-Accelerators Spectrometers Detectors and Associated Equipment, 601: 358–363, 2009). Um elektrostatische Ladung zu vermeiden, wird der Szintillator 118 mit einem leitenden Gitter 117 bedeckt. Die Frontfläche des Szintillators wird vorzugsweise auf einem positiven Potenzial von etwa +3 bis +5 kV gehalten, um langsame Elektronen im Durchgang zu vermeiden und um den Elektron-pro-Photon-Gewinn zu verbessern. Der typische Szintillator-Gewinn ist 10 Photonen pro 1 kV Elektronenenergie, d. h. es wird erwartet, dass 10 kV Elektronen etwa 100 Photonen erzeugen. Da Photonen isotrop emittiert werden, erreichen nur 30–50% von ihnen den nachgeschalteten Vervielfacher, von dem wiederum erwartet wird, dass er etwa 30% Quantumeffizienz bei einer typischen Photonenwellenlänge von 380–400 nm hat. Folglich wird erwartet, dass ein einzelnes sekundäres Elektron etwa 10 Elektronen in der PMT-Fotokathode erzeugt. Der PMT-Gewinn kann auf etwa 1E+5 zum Detektieren von individuellen Ionen reduziert werden. Geschlossene PMT, wie R9880 von Hamamtsu, können eine kurze Ansprechzeit von 1–2 ns bereitstellen und dabei eine weitaus längere Lebenszeit in der Größenordnung von 300 C am Ausgang im Vergleich zu TOF-Detektoren haben, die im technischen Vakuum des MR-TOF-Analysators arbeiten. Die Ausgangsladung 300 C beim Gesamtgewinn von 1E+6 entspricht 0,0003 C Ionenladung. Die Lebenszeit des Detektors kann weiter verbessert werden durch: (a) Benutzen eines kleineren PMT-Gewinns, zum Beispiel 1E+4, beim Betreiben mit einem größeren Widerstand im Bereich 1–10 kOhm, was aufgrund der geringen Kapazität von PMTs möglich wird, und (b) Betreiben mit einem noch kleineren Gewinn, da bis zu 10 PMT Elektronen pro sekundärem Elektron 116 eine weitaus engere (Faktor 2–3) Signalhöhenverteilung als bei standardmäßigen TOF-Detektoren bereitstellt. Die Lebenszeit des Detektors 111, gemessen als Gesamtladung am Detektoreingang, wird zwischen 0,0003 und 0,001 Coulomb geschätzt.
Zum Erweitern des dynamischen Bereichs des Detektors, sowie die Lebenszeit des Detektors, werden vorzugsweise zwei PMT-Kanäle zum Detektieren von Signalen mit 10-100facher Empfindlichkeitsdifferenz zwischen PMT1 und PMT2 verwendet, gesteuert durch Raumwinkel zum Sammeln (Erfassen) von Photonen. Der Kanal (zum Beispiel PMT2) mit geringer Empfindlichkeit kann zum Detektieren von extrem starken Signalen verwendet werden (1E+2 bis 1E+4 Ionen pro Ionenpaket mit 3–5 ns Dauer). Selbst eine höhere Intensität von kurzen Ionenpaketen würde durch eine räumliche Selbstraumladungsstreuung von intensiven Ionenpaketen im RF-TOF-Analysator verhindert. Um eine Sättigung des empfindlichen Kanals (zum Beispiel PMT1) zu vermeiden, umfasst die PMT-1 vorzugsweise eine aktive Schutzschaltung zum automatischen Begrenzen der Ladungspulse pro Dynoden-Stufe. Alternativ wird eine PMT mit langer Ausbreitungszeit und enger zeitlicher Streuung benutzt (wie R6350-10 von Hamamtsu), was die Verwendung von aktiven unterdrückenden Schaltungen zulässt, die Ladung in vorgeschalteten Dynoden erfassen. Die Verbesserung des dynamischen Bereichs wird auf das 10fache geschätzt und die Lebenszeitverbesserung ist 10 bis 100fach, je nach der Effizienz von aktiven Unterdrückungsschaltungen.
Wieder mit Bezug auf 11, ist die Ausgestaltung 112 etwas schlechter und komplexer als die Ausgestaltung 111, vermeidet aber eine zusätzliche zeitliche Streuung im sekundären Elektronenpfad und erlaubt die Unterdrückung von Effekten von langsamer Fluoreszenz des Szintillators. Beim Betrieb trifft das Ionenpaket 113 auf die Mikrokanalplatte 115, die mit einem Gewinn von 100–1000 betrieben wird. Sekundäre Elektronen 116 werden auf den Szintillator 118 geleitet, der mit dem Gitter 117 bedeckt ist, um elektrostatische Ladung zu entfernen. Elektronen werden vorzugsweise auf 5–10 keV Energie beschleunigt, während die vordere MCP-Fläche auf Beschleunigungspotenzial des MR-TOF (–4 bis –8 kV) gehalten wird, und durch Anlegen von 0 bis +5 kV Potenzial U_SC an das Gitter 117. Folglich würden einzelne Ionen 1000 bis 10.000 Elektronen auf der PMT-Fotokathode erzeugen. Im Gegensatz zu starken Signalen von schneller Fluoreszenz würde die langsame Fluoreszenz einzelne Elektronen auf der Fotokathode erzeugen und solche langsamen Signale könnten unterdrückt werden. Ansonsten arbeitet der Detektor 112 ebenso wie der oben beschriebene Detektor 111. Zum Schätzen der Lebenszeit von Detektor 112 nehmen wir einen MCP-Gewinn = 100 an. Dann liegt die MCP-Ausgangsgesamtladung unter 1E–6 C und die Eingangsgesamtladung liegt unter 0,001 Coulomb.
Beide neuen Detektoren stellen eine Langlebigkeit von bis zu 0,001 Coulomb der Eingangsladung bereit. Unter Berücksichtigung eines maximalen Ionenflusses bis 1E+9 Ionen/sec (1,6E–10 A) auf den MR-TOF-Detektor liegt die Lebenszeit neuerer Detektoren über 6E+6 sec, d. h. 2000 Stunden, d. h. 1 Jahr Laufzeit. Die Detektoren erlauben auch ein schnelles Ersetzen einer PMT zu mäßigen Kosten auf der atmosphärischen Seite. Somit ermöglichen es neue Detektoren, neue Tandems mit bisher nie da gewesenen hohen TOFMS-Ionenflüssen zu betreiben.
Während die vorliegende Spezifikation zahlreiche spezifische Einzelheiten enthält, sind diese nicht als den Umfang der Offenbarung oder der Ansprüche begrenzend anzusehen, sondern als Beschreibungen von Merkmalen, die für bestimmte Implementationen der Offenbarung spezifisch sind. Bestimmte Merkmale, die in der vorliegenden Spezifikation im Kontext von separaten Implementationen beschrieben wurden, können auch in Kombination in einer einzigen Implementation implementiert werden. Umgekehrt können verschiedene Merkmale, die im Kontext einer einzigen Implementation beschrieben wurden, auch in mehreren Implementationen separat oder in einer beliebigen Subkombination implementiert werden. Darüber hinaus wurden zwar Merkmale oben als in bestimmten Kombinationen agierend beschrieben und sogar anfänglich so beansprucht, aber ein oder mehrere Merkmale aus einer beanspruchten Kombination können in einigen Fällen aus der Kombination entfernt werden und die beanspruchte Kombination kann auf eine Subkombination oder eine Variation einer Subkombination gerichtet werden.
Ebenso wurden zwar Operationen in den Zeichnungen in einer bestimmten Reihenfolge dargestellt, aber dies ist nicht so zu verstehen, dass es erforderlich ist, dass solche Operationen in der bestimmten gezeigten Reihenfolge oder in einer sequenziellen Reihenfolge durchgeführt werden müssen oder dass alle illustrierten Operationen durchgeführt werden müssen, um wünschenswerte Ergebnisse zu erhalten. Unter bestimmten Umständen können Multitasking und Parallelverarbeitung vorteilhaft sein. Darüber hinaus ist die Trennung verschiedener Systemkomponenten in den oben beschriebenen Ausgestaltungen nicht so zu verstehen, dass eine solche Trennung in allen Ausgestaltungen nötig ist, und es ist zu verstehen, dass die beschriebenen Programmkomponenten und Systeme allgemein miteinander zu einem einzigen Software-Produkt integriert oder in mehrere Software-Produkte verpackt werden können.
Es wurde eine Reihe von Implementationen beschrieben. Trotzdem wird man verstehen, dass verschiedene Modifikationen vorgenommen werden können, ohne von Wesen und Umfang der Offenbarung abzuweichen. Demgemäß liegen auch andere Implementationen im Rahmen der nachfolgenden Ansprüche. Zum Beispiel, die in den Ansprüchen aufgeführten Aktionen können in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden, wobei weiterhin wünschenswerte Ergebnisse erzielt werden.

Claims

Verfahren zur Massenspektralanalyse mit hohem Ladungsdurchsatz, das die folgenden Schritte umfasst: Erzeugen von Ionen in einem breiten m/z-Bereich in einer Ionenquelle; grobes zeitliches Trennen, in einem ersten Massenseparator, eines Ionenflusses gemäß Ionen-m/z mit einer Auflösung zwischen 10 und 100; und Massenspektralanalyse mit hoher Auflösung (R2 > 50.000) in einem Flugzeit-Massenanalysator, ausgelöst bei einer Periode, die im Vergleich zur Ionenflugzeit in dem genannten Flugzeitseparator erheblich kürzer ist, um Spektralüberlappungen zwischen Signalen zu minimieren oder zu vermeiden, die von individuellen Starts bei der Injektion von Ionen eines engeren m/z-Fensters aufgrund einer zeitlichen Trennung im ersten Separator erzeugt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, das ferner Schritte der Ionenfragmentierung zwischen den genannten Massentrennungs- und Massenanalysestufen umfasst, wobei Trigger-Pulse des genannten Flugzeitanalysators zeitlich für eindeutige Zeitintervalle zwischen jedem Paar Trigger-Pulsen in einer Flugzeitperiode codiert werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Schritt der groben Massentrennung eine zeitliche Trennung innerhalb einer Mehrkanal-Ionenfalle oder in einem Flugzeitseparator mit breiter Bohrung und räumlicher Fokussierung umfasst, dem ein Mehrkanalfallen-Pulskonverter vorgeschaltet ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, das ferner einen Schritt des Umgehens des genannten ersten Separators für eine Zeitdauer und Einlassen eines Teils des Ionenflusses von der genannten Ionenquelle in den genannten Massenanalysator mit hoher Auflösung umfasst, um die reichhaltigsten Ionenspezies zu analysieren, ohne die Raumladung des genannten TOF-Analysators zu sättigen oder um Sättigung eines Detektors zu vermeiden.
Verfahren zur Massenspektralanalyse mit hohem Ladungsdurchsatz, das die folgenden Schritte umfasst: a. Erzeugen, für einen chromatografisch getrennten Analytfluss, in einer Ionenquelle, von mehreren Ionen in einem breiten Bereich von Ionen-m/z und Leiten des genannten Ionenflusses mit bis zu 1E+10 Ionen/sec in einen Hochfrequenz-Ionenleiter mit einem Zwischengasdruck; Aufteilen des genannten Ionenflusses zwischen mehreren Kanälen eines Hochfrequenz-Einschlussionenpuffers; Akkumulieren des genannten Flusses in dem genannten Ionenpuffer und periodisches Ausstoßen wenigstens eines Teils des akkumulierten Ionen-Ensemble in eine Mehrkanalfalle; Dämpfen von Ionen in der genannten Mehrkanalfalle in Kollisionen mit Heliumgas bei einem Gasdruck zwischen 10 und 100 mTorr in mehreren RF- und DC-Einfangkanälen; wobei die Anzahl der genannten Einfangkanäle N > 10 und die Länge von individuellen Kanälen L so gewählt werden, dass das Produkt L·N > 1 m ist; sequenzielles Ausstoßen von Ionen aus der genannten Mehrkanalfalle progressiv mit Ionen-m/z entweder in direkter oder umgekehrter Reihenfolge, sodass Ionen von unterschiedlichen m/z zeitlich mit einer Auflösung R1 zwischen 10 und 100 getrennt werden; Akzeptieren des ausgestoßenen und zeitlich getrennten Ionenflusses von der genannten Mehrkanalfalle in einen weit offenen RF-Ionenkanal und Treiben von Ionen mit einem DC-Gradienten für einen schnellen Transfer mit einer zeitlichen Streuung von weniger als 0,1–1 ms; räumliches Einschließen des genannten Ionenflusses durch RF-Felder, dabei Beibehalten der vorherigen erzielten zeitlichen Trennung mit weniger als 0,1–1 ms Zeitstreuung; Bilden eines engen Ionenstrahls mit Ionenenergie zwischen 10 und 100 eV, einem Strahldurchmesser von weniger als 3 mm und einer Winkeldivergenz von weniger als 3 Grad am Eingang eines Orthogonalbeschleunigers; Bilden von Ionenpaketen mit dem genannten Orthogonalbeschleuniger bei einer Frequenz zwischen 10 und 100 kHz mit gleichförmiger Pulsperiode oder mit einer Pulsperiode, die so codiert ist, dass eindeutige Zeitintervalle zwischen den genannten Pulsen gebildet werden; aufgrund der groben Trennung in Schritt (e) umfassen die genannten Pakete Ionen mit einem wenigstens 10 Mal engeren Massenbereich im Vergleich zu dem in der genannten Ionenquelle erzeugten anfänglichen m/z-Bereich; Analysieren der Ionenflugzeit der genannten Ionenpakete mit einem momentan engen m/z-Bereich in multireflektierenden elektrostatischen Feldern eines multireflektierenden Flugzeit-Massenanalysators mit einer Ionenflugzeit für 1000 Th Ionen von wenigstens 300 μs und mit einer Massenauflösung über 50.000; und Aufzeichnen von Signalen hinter der Flugzeittrennung durch einen Detektor mit einer ausreichenden Lebenszeit zum Akzeptieren von über 0,0001 Coulomb am Detektoreingang.
Verfahren nach Anspruch 5, das ferner einen Schritt der Ionenfragmentierung zwischen den genannten Schritten des sequenziellen Massenausstoßes und dem genannten Schritt der hochauflösenden Flugzeitmassenanalyse umfassen.
Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, für die Zwecke des Erweiterns des dynamischen Bereichs und zum Analysieren von großen Analytspezies, das ferner einen Schritt des Einlassens und Analysierens, mit dem genannten hochauflösenden TOF MS, wenigstens eines Teils des ursprünglichen Ionenflusses mit breitem m/z-Bereich umfassen.
Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 7, wobei der genannte Schritt der groben Massentrennung im Fallenarray einen Schritt aus der folgenden Liste umfasst: (i) radialer Ionenausstoß aus einem linear verlaufenden RF-Quadrupol-Array durch ein quadrupolares DC-Feld; (ii) resonanter radialer Ionenausstoß aus einem linear verlaufenden RF-Quadrupol-Array; (iii) massenselektiver axialer Ionenausstoß aus einem RF-Quadrupol-Array; (iv) massenselektiver axialer Transfer in einem Array von RF-Kanälen mit radialem RF-Einschluss, einer axialen RF-Barriere und einem axialen DC-Gradienten für Ionenantrieb, alle gebildet durch Verteilen von DC-Spannung, RF-Amplituden und Phasen zwischen mehreren Ringelektroden; und (v) Ionenausstoß durch ein DC-Feld aus mehreren quadrupolaren Fallen, gespeist mit Ionen durch einen orthogonalen RF-Kanal.
Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 8, wobei das genannte Massenseparator-Array entweder auf einer planaren oder wenigstens teilweise zylindrischen oder sphärischen Fläche angeordnet ist, wobei der genannte Separator geometrisch auf Ionenpuffer und Ionensammelkanäle der passenden Topologie abgestimmt ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 9, wobei der genannte Schritt der groben Massentrennung in Helium mit einem Gasdruck von 10 bis 100 mTorr zum Beschleunigen von Sammlung und Transfer von Ionen nach dem genannten Schritt der groben Massentrennung angeordnet ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 10, das ferner einen Schritt einer zusätzlichen Massentrennung zwischen dem genannten Schritt des sequenziellen Ionenausstoßes und dem Schritt der orthogonalen Ionenbeschleunigung in einen multireflektierenden Analysator umfasst, wobei der genannte Schritt der zusätzlichen Massentrennung einen Schritt aus der folgenden Liste umfasst: (i) massenabhängiger sequenzieller Ionenausstoß aus einer Ionenfalle oder einem Fallenarray; (ii) Massenfiltern in einem Massenspektrometer, wobei das genannte Massenfilter mit dem genannten ersten massenabhängigen Ausstoß massensynchronisiert wird.
Tandem-Massenspektrometer, das Folgendes umfasst: ein umfassendes Mehrkanal-Fallenarray zum sequenziellen Ionenausstoßen gemäß ihrem m/z in T1 = 1 bis 100 ms Zeit mit einer Auflösung R1 zwischen 10 und 100; einen RF-Ionenkanal mit ausreichend breiter Eingangsbohrung zum Sammeln, Dämpfen und räumlichen Einschließen der meisten der genannten ausgestoßenen Ionen mit 10 bis 100 mTorr Gasdruck; wobei der genannte RF-Ionenkanal einen axialen DC-Gradienten für eine ausreichend kurze Zeitstreuung ΔT < T1/R1 hat, um die zeitliche Auflösung des ersten umfassenden Massenseparators auszuhalten; einen multireflektierenden Flugzeit-(MR-TOF)-Massenanalysator; einen Orthogonalbeschleuniger mit häufig codierter gepulster Beschleunigung zwischen der genannten Mehrkanal-Falle und dem genannten MR-TOF-Analysator; einen Taktgenerator zum Erzeugen von Startpulsen für den genannten Orthogonalbeschleuniger, wobei die Periode zwischen den genannten Pulsen wenigstens 10 Mal kürzer ist als die Flugzeit der schwersten m/z-Ionen in dem genannten MR-TOF-Analysator, und wobei die Zeitintervalle zwischen den genannten Pulsen entweder gleich oder für einmalige Intervalle zwischen jedem Pulspaar in der Flugzeitperiode codiert sind; und einen Flugzeitdetektor mit einer Lebenszeit von mehr als 0,0001 Coulomb des Eingangsionenflusses.
Vorrichtung nach Anspruch 12, die ferner eine Fragmentierungszelle zwischen dem genannten Mehrkanal-Fallenarray und dem genannten Orthogonalbeschleuniger umfasst.
Vorrichtung nach den Ansprüchen 12 und 13, wobei das genannte Mehrkanal-Fallenarray mehrere Fallen der folgenden Gruppe umfasst: (i) linear verlaufender RF-Quadrupol mit quadrupolarem DC-Feld für einen radialen Ionenausstoß; (ii) linear verlaufender RF-Quadrupol für resonanten radialen Ionenausstoß; (iii) RF-Quadrupol mit axialem DC-Flug für massenselektiven axialen Ionenausstoß; (iv) Ringelektroden mit verteilten DC-Spannungen, RF-Amplituden und Phasen zwischen Elektroden, um einen RF-Kanal mit radialem RF-Einschluss, einer axialen RF-Barriere und einem axialen DC-Gradienten für Ionenantrieb zu bilden; und (v) quadrupolare lineare Falle, gespeist mit Ionen durch einen orthogonalen RF-Kanal für einen Ionenausstoß durch ein DC-Feld durch eine RF-Barriere.
Vorrichtung nach den Ansprüchen 12 bis 14, wobei das genannte Massenseparator-Array entweder auf einer planaren oder einer wenigstens teilweise zylindrischen oder sphärischen Fläche angeordnet ist, wobei der genannte Separator geometrisch auf Ionenpuffer und Ionensammelkanäle der passenden Topologie abgestimmt ist.
Array von identischen linear verlaufenden Quadrupol-Ionenfallen, wobei jede Falle Folgendes umfasst: wenigstens vier Hauptelektroden, die in einer Z-Richtung verlaufen, um ein quadrupolares Feld wenigstens in der entlang der Z-Achse ausgerichteten Mittellinienregion zu bilden, wobei die Z-Achse entweder gerade oder gekrümmt mit einem Radius ist, der im Vergleich zum Abstand zwischen den genannten Elektroden wesentlich größer ist; einen Ionenausstoßschlitz in wenigstens einer der genannten Hauptelektroden; wobei der genannte Schlitz in der genannten Z-Richtung ausgerichtet ist; Z-Rand-Elektroden an Z-Rändern der genannten quadrupolaren Falle zum Bilden von elektrostatischen Ionen-Plugs an den genannten Z-Rändern; wobei die genannten Z-Rand-Elektroden ein Segment von den Hauptelektroden oder Ringelektroden sind; einen RF-Generator, der RF-Signale von entgegengesetzten Phasen bereitstellt, um ein quadrupolares RF-Feld wenigstens in der Mittellinienregion von Hauptelektroden zu bilden; eine variable DC-Versorgung zum Zuführen von DC-Signalen zu wenigstens zwei Stäben, um ein quadrupolares DC-Feld mit einem schwächeren dipolaren DC-Feld wenigstens in der Mittellinienregion von Hauptelektroden zu bilden; eine DC-, RF- oder AC-Versorgung, verbunden mit den genannten Z-Rand-Elektroden zum Bereitstellen eines axialen Z-Einfangens; eine Gasversorgung oder Pumpmittel zum Bereitstellen von einem Gasdruck im Bereich von 1 bis 100 mTorr, wobei die genannte variable DC-Versorgung Mittel zum rampenförmigen Hochfahren des genannten quadrupolaren Potenzials aufweist, um dadurch einen sequenziellen Ionenausstoß über den genannten Schlitz in der umgekehrten Beziehung zu Ionen-m/z zu bewirken, und wobei das genannte Fallenarray ferner einen RF-Kanal mit breiter Bohrung mit einem DC-Gradienten für Sammlung, Transfer und räumlichen Einschluss von Ionen hinter den genannten Schlitzen von quadrupolaren Fallen umfasst; wobei die Abmessung des genannten RF-Kanals durch Fallengrößen und Topologie und Gasdruck definiert ist.
Fallenarray nach Anspruch 16, wobei die genannten individuellen Fallen so ausgerichtet sind, dass eine Ionenemissionsfläche gebildet wird, die entweder planar oder wenigstens teilweise zylindrisch oder teilweise sphärisch für eine(n) effizientere(n) Sammlung und Transfer von Ionen in dem genannten RF-Kanal mit breiter Bohrung ist.
Ionenleiter, der Folgendes umfasst: Elektroden, die in einer Z-Richtung verlaufen; wobei die genannte Z-Achse entweder gerade oder gekrümmt mit einem Radius ist, der weitaus größer ist als der Abstand zwischen den genannten Elektroden; wobei die genannten Elektroden entweder aus kohlenstoffgefüllten Keramikwiderständen oder Siliciumcarbid oder Borcarbid gefertigt sind, um einen Bulk-Widerstand mit einem spezifischen Widerstandswert zwischen 1 und 1000 Ohm·cm zu bilden; leitfähige Z-Ränder auf jeder Elektrode; eine Isolierbeschichtung auf einer Seite jedes Stabs; wobei die genannten Beschichtungen von der von den genannten Elektroden umgebenen Leiterinnenregion weg orientiert sind; wenigstens eine Leiterbahn pro Elektrode, angebracht am oberen Ende der genannten Isolierbeschichtung; wobei die genannte Leiterbahn mit einem leitenden Elektrodenrand verbunden ist; einen RF-Generator mit wenigstens zwei Sätzen von sekundären Spulen mit DC-Versorgungen, die mit zentralen Abgriffen der genannten Sätze von sekundären Spulen verbunden sind; um dadurch wenigstens vier getrennte Signale DC₁ + sin(wt), DC₂ + sin(wt), DC₁ – sin(wt) und DC₂ – sin(wt) zu erzeugen; wobei die genannten Signale mit Elektrodenenden verbunden sind, um eine wechselnde RF-Phase zwischen benachbarten Elektroden und einen axialen DC-Gradienten entlang den Elektroden zu erzeugen.
Ionenleiter nach Anspruch 18, wobei die genannten DC-Spannungen gepulst oder schnell mit einer Zeitkonstante justiert werden, die gleich oder länger als die Periode des genannten RF-Signals ist.
Ionenleiter nach den Ansprüchen 18 und 19, wobei die genannten Elektroden entweder kreisförmige Stäbe oder Platten sind.
Flugzeitdetektor mit langer Lebenszeit, der Folgendes umfasst: eine leitende Konverterfläche, die parallel zur Zeitfront von detektierten Ionenpaketen exponiert ist und sekundäre Elektronen erzeugt; wenigstens eine Elektrode mit Seitenfenster, wobei der Konverter negativ gefloatet ist im Vergleich zu umgebenden Elektroden mit einer Spannungsdifferenz zwischen 100 und 10.000 V; wenigstens zwei Magnete mit einer Magnetfeldstärke zwischen 10 und 1000 Gauß zum Biegen von Elektronenbahnen; einen Szintillator, der positiv gefloatet ist im Vergleich zu der genannten Konverterfläche von 1 kV bis 20 kV, und der sich hinter dem genannten Elektrodenfenster mit 45 bis 180 Grad relativ zu dem genannten Konverter befindet; einen abgedichteten Fotovervielfacher hinter dem Szintillator.
Detektor nach Anspruch 20, wobei entweder der genannte Szintillator aus antistatischem Material gebildet ist oder der genannte Szintillator mit einem Gitter zum Entfernen von Ladung von der Szintillatoroberfläche bedeckt ist.