DE112020003336B4

DE112020003336B4 - Verfahren und Systeme für mehrpasscodierte Frequenzverschiebung

Info

Publication number: DE112020003336B4
Application number: DE112020003336.8T
Authority: DE
Inventors: Peter Markel Willis; Jonathan Jaloszynski
Original assignee: Leco Corp
Current assignee: Leco Corp
Priority date: 2019-07-12
Filing date: 2020-07-10
Publication date: 2024-06-06
Anticipated expiration: 2040-07-11
Also published as: US20220262616A1; GB2599580A; JP2022540782A; WO2021011415A1; JP7355862B2; DE112020003336T5

Abstract

Flugzeit-Massenspektrometer (TOF-MS), aufweisend:einen Flugzeit-Massenanalysator;eine Ionenschiebevorrichtung, die so angeordnet ist, dass sie Ionen in den Flugzeit-Massenanalysator schiebt;eine Filtervorrichtung, die so angeordnet ist, dass sie einen Teil der Ionen auf Basis eines Massenbereichs der Ionen filtert;einen Multi-Pass-Reflektor, der so angeordnet ist, dass er die Ionen für weitere Durchläufe durch den Flugzeit-Massenanalysator selektiv reflektiert;einen Detektor, der so angeordnet ist, dass er die Ionen empfängt; undeinen Decoder, der so angeordnet ist, dass er ein Massenspektrum für den gesamten Massenbereich der Ionen rekonstruiert, wobeidas TOF-MS im Multi-Pass-Modus arbeitet, bei dem die Ionen mehr als einen Durchlauf durch den Flugzeit-Massenanalysator nehmen, um die Flugzeit und die Massenauflösung zu erhöhen,die Ionenschiebevorrichtung so angeordnet ist, dass sie ein Kodierungsmuster implementiert, um den Zeitpunkt der Schubintervalle für die Ionen zu definieren,die Filtervorrichtung in Strömungsrichtung der Ionen vor dem Multi-Pass-Reflektor angeordnet ist,die Filtervorrichtung einen Ablenkungsimpulsgeber enthält, der so angeordnet ist, dass er einen Teil der Ionen entfernt, nachdem die Ionen von der Ionenschiebevorrichtung geschoben wurden, undder Ablenkungsimpulsgeber so angeordnet ist, dass er ein Durchlassfenster während nachfolgender Schübe der Ionen schrittweise ändert, um selektiv ein oder mehrere der Ionen außerhalb eines sich bewegenden interessierenden Massenbereichsfensters zurückzuweisen.

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Offenbarung bezieht sich auf das Gebiet der massenspektroskopischen Analyse und insbesondere auf ein Verfahren zur gleichzeitigen Verbesserung der Massenauflösung, der Empfindlichkeit, des dynamischen Bereichs und des Massenbereichs von Flugzeit-Massenspektrometern mit einer verlängerten Flugbahn.
HINTERGRUND
Flugzeit-Massenspektrometer (TOF-MS) werden in der analytischen Chemie häufig zur Identifizierung und quantitativen Analyse verschiedener Gemische eingesetzt. Um die Massenauflösung von TOF-MS zu erhöhen, offenbart das US-Patent US 5 017 780 A ein Multireflexions-Flugzeit-Massenspektrometer mit gefaltetem Pfad (MR-TOF-MS). Die Massenauflösung des MS wird auf Kosten einer proportionalen Verringerung der Empfindlichkeit und des dynamischen Bereichs verbessert (d. h. eine zweifache Verbesserung der Massenauflösung geht mit einer fünfzigprozentigen Verringerung der Empfindlichkeit einher).
Die Massenauflösung eines MR-TOF-MS kann weiter verbessert werden, indem der Massenanalysator in einem Modus betrieben wird, in dem die Ionen einen verlängerten Flugweg haben, indem sie zwei Durchgänge durch den Massenanalysator machen, bevor sie den Ionendetektor erreichen (Multi-Pass-Modus). Durch die Verdoppelung der Flugzeit wird die Massenauflösung ungefähr verdoppelt; durch den Betrieb im Multi-Pass-Modus werden jedoch die Empfindlichkeit und der dynamische Bereich um einen Faktor von zwei weiter reduziert. Darüber hinaus erfordert der Betrieb im Multi-Pass-Modus aufgrund des doppelten Durchlaufs durch den Massenanalysator, dass der Massenbereich auf einen Bereich von vier zu eins (d. h. Masse 100 bis 400) beschränkt ist, was den Nutzen des Betriebs im Multi-Pass-Modus einschränkt.
US-Patent US 9 984 862 B2 , eingereicht am 1. August 2016, das hiermit durch Bezugnahme in vollem Umfang aufgenommen wird, offenbart ein Schema zur Verbesserung der Empfindlichkeit und des dynamischen Bereichs eines MR-TOF-MS durch schnelles Pulsen einer Ionenquelle unter Verwendung einer vorbestimmten Pulssequenz mit eindeutigen Intervallen zwischen Pulspaaren, Erfassen der resultierenden überlappenden Spektren und Dekodieren der Spektren unter Verwendung einer logischen Analyse der Daten zusammen mit der Information der Pulsintervalle. Ein Beispiel für einen Decoder, der implementiert werden kann, ist im US-Patent US 9 786 484 B2 , eingereicht als PCT-Anmeldung PCT/ US2015/031173 am 15. Mai 2015, ausgeführt, dessen Offenbarung hiermit durch Bezugnahme in vollem Umfang aufgenommen wird. Diese Technik, bei der z. B. dieser Decoder verwendet wird, ist jedoch nur für den Betrieb eines MR-TOF-MS im normalen Modus und nicht im Multi-Pass-Modus geeignet.
Aus der DE 11 2011 101 514 T5 und der DE 11 2007 002 747 T5 ist ein Flugzeit-Massenspektrometer bekannt, aufweisend: einen Massenanalysator, eine Ionenschiebevorrichtung, die so angeordnet ist, dass sie Ionen in den Massenanalysator schiebt, eine Filtervorrichtung, die so angeordnet ist, dass sie einen Teil der Ionen auf Basis eines Massenbereichs der Ionen filtert, einen Multi-Pass-Reflektor, der so angeordnet ist, dass er die Ionen für weitere Durchläufe durch den Massenanalysator selektiv reflektiert, einen Detektor, der so angeordnet ist, dass er die Ionen empfängt, und einen Decoder, der so angeordnet ist, dass er ein Massenspektrum für den gesamten Massenbereich der Ionen rekonstruiert.
Während Massenspektrometriegeräte in gewisser Hinsicht angemessen sein können, können die Empfindlichkeit und der Massenbereich bestimmter Geräte - insbesondere von MR-TOF-MS-Geräten - verbessert werden.
KURZFASSUNG
Ein Aspekt der Offenbarung sieht ein Flugzeit-Massenspektrometer (TOF-MS) mit den Merkmalen der unabhängigen Ansprüche 1 und 2 vor. Das Flugzeit-Massenspektrometer (TOF-MS) umfasst einen Flugzeit-Massenanalysator, eine Ionenschiebevorrichtung, eine Filtervorrichtung, einen Mehrpassreflektor bzw. Multi-Pass-Reflektor, einen Detektor und einen Decoder. Die Ionenschiebevorrichtung ist so angeordnet, dass sie Ionen in den Massenanalysator schiebt. Die Filtervorrichtung ist so angeordnet, dass sie einen Teil der Ionen auf Basis eines Massenbereichs der Ionen filtert. Der Multi-Pass-Reflektor ist so angeordnet, dass er die Ionen für weitere Durchläufe bzw. Durchgänge durch den Massenanalysator selektiv reflektiert. Der Detektor ist so angeordnet, dass er die Ionen empfängt. Der Decoder ist so angeordnet, dass er ein Massenspektrum für den gesamten Massenbereich der Ionen rekonstruiert.
Das TOF-MS arbeitet im Multi-Pass-Modus, bei dem die Ionen mehr als einen Durchlauf durch den Massenanalysator nehmen, um die Flugzeit und die Massenauflösung zu erhöhen.
Die Ionenschiebevorrichtung ist so angeordnet, dass sie ein Kodierungsmuster implementiert, um den Zeitpunkt der Schubintervalle für die Ionen zu definieren.
Die Filtervorrichtung ist in Strömungsrichtung der Ionen vor dem Multi-Pass-Reflektor angeordnet und enthält in der Ausgestaltung nach Anspruch 1 einen Ablenkungsimpulsgeber, der so angeordnet ist, dass er einen Teil der Ionen entfernt, nachdem die Ionen von der Ionenschiebevorrichtung geschoben wurden. Der Ablenkungsimpulsgeber ist dabei so angeordnet, dass er ein Durchlassfenster während nachfolgender Schübe der Ionen schrittweise ändert, um selektiv ein oder mehrere Ionen außerhalb eines sich bewegenden interessierenden Massenbereichsfensters zurückzuweisen.
In der Ausgestaltung nach Anspruch 2 umfasst die Filtervorrichtung einen Quadrupol, der so angeordnet ist, dass er einen Teil der Ionen entfernt, bevor die Ionen von der Ionenschiebevorrichtung geschoben werden. Der Quadrupol ist so angeordnet sein, dass er ein Durchlassfenster während nachfolgender Schübe der Ionen schrittweise ändert, um selektiv ein oder mehrere der Ionen außerhalb eines sich bewegenden interessierenden Massenbereichsfensters zurückzuweisen.
Die Filtervorrichtung kann so eingerichtet sein, dass sie Ionen außerhalb eines interessierenden Massenbereichsfensters entfernt.
Das Kodierungsmuster kann im Wesentlichen zufällig sein, oder das Kodierungsmuster kann berechnet werden, um wiederholte Interferenzen zu minimieren.
Ein weiterer Aspekt der Offenbarung ist ein Verfahren zum Betrieb eines Flugzeit-Massenspektrometers (TOF-MS) mit den Merkmalen der unabhängigen Ansprüche 6 und 7. Das Verfahren umfasst: das Schieben von Ionen über eine Ionenschiebevorrichtung in einen Flugzeit-Massenanalysator des TOF-MS, das Filtern eines Teils der Ionen über eine Filtervorrichtung, basierend auf einem Massenbereich der Ionen, das Reflektieren der Ionen über einen Multi-Pass-Reflektor für weitere Durchläufe durch den Flugzeit-Massenanalysator, das Empfangen der Ionen über einen Detektor, und das Rekonstruieren eines Massenspektrums für den gesamten Massenbereich der Ionen über einen Decoder.
Das TOF-MS arbeitet im Multi-Pass-Modus, bei dem die Ionen mehr als einen Durchlauf durch den Massenanalysator nehmen, um die Flugzeit und die Massenauflösung zu erhöhen.
Die Ionenschiebevorrichtung ist so angeordnet, dass sie ein Kodierungsmuster implementiert, um den Zeitpunkt der Schubintervalle für die Ionen zu definieren.
Die Filtervorrichtung ist in Strömungsrichtung der Ionen vor dem Multi-Pass-Reflektor angeordnet und enthält in der Ausgestaltung nach Anspruch 6 einen Ablenkungsimpulsgeber, der so angeordnet ist, dass er einen Teil der Ionen entfernt, nachdem die Ionen von der Ionenschiebevorrichtung geschoben wurden. Der Ablenkungsimpulsgeber ist dabei so angeordnet, dass er ein Durchlassfenster während nachfolgender Schübe der Ionen schrittweise ändert, um selektiv ein oder mehrere Ionen außerhalb eines sich bewegenden interessierenden Massenbereichsfensters zurückzuweisen.
In der Ausgestaltung nach Anspruch 7 umfasst die Filtervorrichtung einen Quadrupol, der so angeordnet ist, dass er einen Teil der Ionen entfernt, bevor die Ionen von der Ionenschiebevorrichtung geschoben werden. Der Quadrupol ist so angeordnet sein, dass er ein Durchlassfenster während nachfolgender Schübe der Ionen schrittweise ändert, um selektiv ein oder mehrere der Ionen außerhalb eines sich bewegenden interessierenden Massenbereichsfensters zurückzuweisen.
Die Filtervorrichtung kann Ionen außerhalb eines interessierenden Massenbereichsfensters entfernen.
Das Kodierungsmuster kann im Wesentlichen zufällig sein, oder das Kodierungsmuster kann berechnet werden, um wiederholte Interferenzen zu minimieren.
Die Einzelheiten einer oder mehrerer Ausführungsformen der Offenbarung sind in den beigefügten Zeichnungen und der nachstehenden Beschreibung dargelegt. Weitere Aspekte, Merkmale und Vorteile ergeben sich aus der Beschreibung und den Zeichnungen sowie aus den Ansprüchen.
BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

1 ist eine schematische Darstellung eines MR-TOF-Massenspektrometers, das im Multi-Pass-Modus gemäß den Prinzipien der vorliegenden Offenbarung arbeitet.
2 ist eine schematische Darstellung eines MR-TOF-Massenspektrometers, die den zeitlichen Ablauf eines beispielhaften MP-EFP-Vorgangs zeigt.
3 ist eine schematische Darstellung eines MR-TOF-Massenspektrometers, die den Start, die Reflexion und das Eintreffen der schwersten interessierenden Ionen veranschaulicht.
4 ist eine schematische Darstellung eines MR-TOF-Massenspektrometers, die den Start, die Reflexion und das Eintreffen der leichtesten interessierenden Ionen veranschaulicht.
5 ist eine schematische Darstellung eines MR-TOF-Massenspektrometers, die den Weg der frühen Single-Pass-Störionen veranschaulicht.
6 ist eine schematische Darstellung eines MR-TOF-Massenspektrometers, die den Weg der späten Single-Pass-Störionen zeigt.
7 ist eine schematische Darstellung eines MR-TOF-Massenspektrometers, die den Weg der Single-Pass-Aliasing-Ionen veranschaulicht.
8 ist eine schematische Darstellung eines MR-TOF-Massenspektrometers, die den Weg der Multi-Pass-Aliasing-Ionen veranschaulicht.
9A ist ein Graph, der die niedrigste und die höchste Masse von jedem Schubs zeigt, der einen zweiten Durchlauf durch ein Massenspektrometer erhält.
9B ist ein Graph, der die niedrigste und die höchste Masse jedes Schubs, der einen zweiten Durchlauf durch ein Massenspektrometer erhält, sowie die Spanne der Schübe mit einer Masse von 500 zeigt.
9C ist ein Graph, der die niedrigste und die höchste Masse jedes Schubs, der einen zweiten Durchlauf durch ein Massenspektrometer erhält, und die Spanne der Stöße mit einer Masse von 50 zeigt.
10 ist ein Graph, der die EFP-Verstärkung im Vergleich zur Masse der Ionen darstellt.
11 ist ein Flussdiagramm, das ein Verfahren zum Betrieb eines Massenspektrometers gemäß den Prinzipien der vorliegenden Offenbarung zeigt.

Gleiche Bezugszeichen in den verschiedenen Zeichnungen bezeichnen gleiche Elemente.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Die folgende Beschreibung der verschiedenen Ausführungsformen ist lediglich beispielhaft und soll in keiner Weise die Erfindung, ihre Anwendung oder Verwendung einschränken. Der Kürze halber wird in der vorliegenden Offenbarung ein Multireflexions-Flugzeit-Massenspektrometriesystem (MR-TOF-MS) in verschiedenen beispielhaften Ausführungsformen dargestellt und beschrieben; es ist j edoch grundsätzlich zu verstehen, dass jedes geeignete Massenspektrometriesystem verwendet werden kann. Ausgehend von den vorstehenden Ausführungen ist grundsätzlich davon auszugehen, dass die hier verwendete Nomenklatur lediglich der Einfachheit halber verwendet wird und dass die zur Beschreibung der Erfindung verwendeten Begriffe die breiteste Bedeutung haben, die einem Fachmann auf dem Gebiet der Technik geläufig sind.
Die hier beschriebenen Systeme und Verfahren beziehen sich auf ein MR-TOF-Massenspektrometer, wie es im US-Patent US 7 385 187 B2 , eingereicht als PCT-Anmeldung PCT/ US2004/019593 am 18. Juni 2004, beschrieben ist, und die hierin beschriebenen Systeme und Verfahren können Encoded Frequent Pulses (EFP) implementieren, wie sie im US-Patent US 9 406 493 B2 , eingereicht am 3. Oktober 2014, beschrieben sind, deren Offenbarungen hiermit durch Bezugnahme in vollem Umfang aufgenommen werden. EFP kann auch als „Encoded Frequent Pushing“ bezeichnet werden.
Ein MR-TOF-Massenspektrometer kann die Massenauflösung verbessern und gleichzeitig eine moderate Gerätegröße beibehalten. Die hohe Massenauflösung kann jedoch zu einer verringerten Empfindlichkeit führen, da die Ionen in das MR-TOF-Massenspektrometer mit einem niedrigen Arbeitszyklus eingeführt werden müssen, was durch eine lange Flugzeit bedingt ist. Die Implementierung von EFP kann einen Teil der verlorenen Empfindlichkeit des Massenspektrometers wiederherstellen, indem der Arbeitszyklus unter Verwendung eines kodierten Musters von Stoßimpulsen mit eindeutigen Stoß- bzw. Schubintervallen und einem numerischen Mittel zur Dekodierung des Signals unter Verwendung des kodierten Musters erhöht wird.
Das Massenspektrometer kann auch im so genannten Multi-Pass-Modus (oder Zoom-Modus) betrieben werden, bei dem die Ionen das Massenspektrometer zweimal oder öfter durchlaufen, um die Massenauflösung zu verbessern. Der Multi-Pass-Modus wird durch eine steuerbare Reflexion am Ende der langen Flugbahn (z. B. mit einem Multi-Pass-Reflektor) erreicht, die, wenn sie aktiv ist, die Ionen für einen weiteren Durchlauf durch das Massenspektrometer umlenkt, und, wenn sie inaktiv ist, die Ionen zu einem Detektor gelangen lässt. Die Massenauflösung kann mit zunehmender Anzahl von Durchläufen durch das Massenspektrometer verbessert werden, während die Empfindlichkeit verringert und der Bereich des Masse-Ladungs-Verhältnisses (MZ) mit jedem Durchlauf stärker eingeschränkt werden kann. Beispielsweise kann ein MR-TOF-Massenspektrometer, das mit zwei Durchläufen durch das Massenspektrometer betrieben wird, eine etwa zweifache Verbesserung (d. h. eine proportionale Verbesserung) der Massenauflösung bei gleichzeitigem zweifachen Verlust der Ionenempfindlichkeit und einem auf 4:1 (d. h. 100 MZ bis 400 MZ) eingeschränkten Massenbereich erzielen.
Der eingeschränkte Massenbereich ist möglicherweise auf den Betrieb des Multi-Pass-Reflektors zurückzuführen. Nach einem einzigen Durchlauf durch das Massenspektrometer haben sich die Ionen aufgrund ihres Masse-Ladungs-Verhältnisses getrennt. Der Reflektor kann so konfiguriert sein, dass er rechtzeitig aktiviert wird, um die leichtesten Ionen von Interesse für einen zweiten Durchlauf zu reflektieren. Der Reflektor kann so konfiguriert sein, dass er dann rechtzeitig deaktiviert wird, damit die leichtesten Ionen nach ihrem zweiten Durchlauf den Detektor erreichen können. So kann das schwerere Ion den Reflektor erreichen, bevor dieser deaktiviert wird, um für einen zweiten Durchlauf reflektiert zu werden. So kann die Single-Pass-Flugzeit (Flugzeit bei einem Durchlauf) der schwersten Ionen ungefähr gleich der Double-Pass-Flugzeit (Flugzeit bei zwei Durchläufen) der leichtesten Ionen sein.
Für die Ionen in einem typischen TOF-Gerät kann die Beziehung gelten, dass ihre Flugzeit ungefähr proportional zur Quadratwurzel ihres Masse-Ladungs-Verhältnisses ist: $T O F = k * \sqrt{M Z}$
wobei TOF die Flugzeit ist, k eine Proportionalitätskonstante ist, die eine positive Zahl ungleich Null ist, und MZ das Masse-Ladungs-Verhältnis ist.
Bei einem Multi-Pass-Modus mit zwei Durchgängen ist die Flugzeit der schwersten Ionen ungefähr doppelt so lang wie die der leichtesten Ionen, so dass der Massenbereich ungefähr 4:1 beträgt, wie in den folgenden Gleichungen dargestellt: $\frac{T O F_{H e a v y}}{T O F_{L i g h t}} = 2 = \frac{\sqrt{M Z_{H e a v y}}}{\sqrt{M Z_{L i g h t}}}$
${(\sqrt{\frac{M Z_{H e a v y}}{M Z_{L i g h t}}})}^{2} = \frac{M Z_{H e a v y}}{M Z_{L i g h t}} = {(2)}^{2} = 4$
wobei TOF_Heavy die Flugzeit der schwersten Ionen ist, TOF_Light die Flugzeit der leichtesten Ionen ist, MZ_Heavy das Masse-Ladungs-Verhältnis der schwersten Ionen ist und MZ_Light das Masse-Ladungs-Verhältnis der leichtesten Ionen ist.
Der Massenbereich kann auf etwa 3,5:1 beschränkt werden, da der Reflektor ausreichend bevor die leichtesten Ionen nach ihrem ersten Durchlauf den Reflektor erreichen, aktiviert werden kann, und wiederum ausreichend bevor die leichtesten Ionen nach ihrem zweiten Durchlauf ankommen, deaktiviert werden kann. Die dem Multi-Pass-Modus innewohnende Einschränkung des Massenbereichs und die Verringerung der Empfindlichkeit können seine Nützlichkeit in praktischen Anwendungen begrenzen. 1 zeigt den zeitlichen Ablauf des Multi-Pass-Modus.
Dementsprechend können die Empfindlichkeit, der dynamische Bereich und der Massenbereich des MR-TOF-Massenspektrometers verbessert werden durch: (i) Einführung einer Sequenz von überlappenden und kodierten Stößen bzw. Schüben mit zumindest teilweise eindeutigen Schubintervallen; (ii) Einschränkung des Massenbereichs der Ionen aus jedem der kodierten Schübe, um Abtaststörungen bzw. Aliasing zu vermeiden; (iii) Betrieb des Timings des Multi-Pass-Reflektors, um mehrere Massenbereiche aus mehreren Schüben durchzulassen; und (iv) Einsatz eines numerischen Decoders mit Kenntnis der Schubsequenz, des Reflektor-Timings und der Ionenflugzeiten, um ein hochauflösendes Massenspektrum zu rekonstruieren.
Das kodierte Multi-Pass-Frequenz-Pushing (MP-EFP) kann es der Massenanalyse ermöglichen, von der verbesserten Massenauflösung des Multi-Pass-Modus zu profitieren und gleichzeitig einen erweiterten Massenbereich und eine hohe Empfindlichkeit zu genießen. Eine solche Konfiguration kann eine präzise und detaillierte Interaktion zwischen einer Ionenschiebevorrichtung, dem Multi-Pass-Reflektor, dem Encoder und dem Decoder beinhalten, um einen angemessenen Betrieb zu gewährleisten. Das Zusammenwirken dieser Komponenten im Multi-Pass-Modus stellt eine erhebliche Verbesserung gegenüber früheren Massenspektrometriesystemen dar.
Das MR-TOF-Massenspektrometer kann zum Beispiel in einem Doppelpass-Multi-Pass-Modus mit einem Massenbereich von 10:1 arbeiten, was für viele Experimente ein praktischer Bereich sein kann. Die Flugzeiten der schwersten zu den leichtesten Ionen können in einem Verhältnis von etwa 3,16 stehen, wie unten dargestellt: $\frac{T O F_{H e a v y}}{T O F_{L i g h t}} = \sqrt{\frac{M Z_{H e a v y}}{M Z_{L i g h t}}} = \sqrt{10} = 3.16$
Dieses Verhältnis kann verwendet werden, um das Verhältnis zwischen der Schubperiode und der Reflexionsperiode zu definieren.
In 2, die den zeitlichen Ablauf eines beispielhaften MP-EFP-Vorgangs zeigt, kann die Schubperiode eines Zyklus mit der Erfassungsperiode des vorherigen Zyklus identisch sein. Die Dauer der Schubperiode kann ungefähr der Flugzeit des schwersten interessierenden Ions in einem Durchlauf entsprechen. Die Dauer der Reflexionsperiode darf nicht länger sein als das Doppelte der Flugzeit des leichtesten interessierenden Ions in einem Durchlauf.
Während der Schubperiode kann eine kodierte Folge von Schubimpulsen Ionen in einen Massenanalysator des MR-TOF-Massenspektrometers einführen, was zu überlappenden Massenspektren führen kann. Das Push-and-Reflect-Timing kann so gestaltet sein, dass von jedem der Schübe ein anderer Massenbereich von Ionen reflektiert wird. 3 zeigt zum Beispiel den Start, die Reflexion und die Ankunft der schwersten interessierenden Ionen. Die schwersten interessierenden Ionen können alle von den frühesten 1/3,16 = 31,6 % der Schübe aufgenommen werden.
4 zeigt den Start, die Reflexion und die Ankunft der leichtesten interessierenden Ionen. Die leichtesten interessierenden Ionen können alle von den letzten 1/3,16 = 31,6 % der Schübe aufgenommen werden. In ähnlicher Weise können Ionen mit Massen zwischen den Massen der leichtesten Ionen und den Massen der schwersten Ionen alle durch etwa 31,6 % der Schübe dargestellt werden. Wie oben dargelegt, kann die Schubperiode eines Zyklus mit der Erfassungsperiode des vorangegangenen Zyklus übereinstimmen.
In einigen Implementierungen kann die Ionenschiebevorrichtung (z. B. ein orthogonaler Beschleuniger) verwendet werden, um Ionen in den MR-TOF-MS-Massenanalysator einzuführen, wobei die durchschnittliche Füllzeit für den orthogonalen Beschleuniger zusammen mit der Zeit, die erforderlich ist, um die Ionen aus dem Beschleunigungsbereich zu entfernen, das kürzeste praktische Schubintervall begrenzen kann. Die durchschnittliche Anzahl der Schübe pro interessierendem Ion kann gleich der Dauer der Reflexionsperiode geteilt durch das durchschnittliche Schubintervall sein. Beispielsweise kann eine Reflexionsperiode von 240 µs und eine durchschnittliche Schubperiode von 6 µs einen Durchschnitt von 240/6 = 40 Schübe für jede Masse ergeben, was zu einer 40-fachen Steigerung der Empfindlichkeit im Vergleich zum Multi-Pass-Modus ohne EFP führen kann.
Da nur 31,6 % der Ionen für einen zweiten Durchlauf reflektiert werden können, erreichen die anderen 68,4 % der Ionen den Detektor nach nur einem Durchlauf oder nach mehr als drei Durchgängen durch den Massenanalysator. Diese zusätzlichen Ionensignale können in vier Gruppen unterteilt werden: (1) frühe Single-Pass-Störionen; (2) späte Single-Pass-Störionen; (3) Single-Pass-Aliasing-Ionen; und (4) Multi-Pass-Aliasing-Ionen. 5 zeigt Gruppe 1: Single-Pass-Ionen, die mit Double-Pass-Ionen aus dem vorangegangenen Zyklus interferieren. 6 zeigt Gruppe 2: Single-Pass-Ionen, die mit Double-Pass-Ionen aus dem gleichen Zyklus interferieren. 7 zeigt Gruppe 3: Single-Pass-Ionen, die am Detektor ankommen und deren Masse genau mit der Masse von Ionen mit geringerer Masse übereinstimmt (d. h. Alias), nachdem sie nach zwei Durchgängen angekommen sind. Diese Ionensignale sind Alias-Signale, weil sie von demselben Satz von Schubimpulsen stammen. 8 zeigt Gruppe 4: Ionen, die drei oder mehr Durchläufe benötigen und mit Double-Pass-Ionen übereinstimmen. Diese Ionensignale sind Alias-Signale, weil sie aus demselben Satz von Schubimpulsen stammen.
Die zusätzlichen Ionen können die Lebensdauer des Detektors verkürzen. Die Aliasing-Ionen (Gruppen 3 und 4) können am schwerwiegendsten sein und können eine genaue Spektrendekodierung verhindern. Die Störionen (Gruppen 1 und 2) können die spektrale Population erhöhen und die Qualität der dekodierten Spektren beeinträchtigen. 9A zeigt die niedrigste und die höchste Masse jedes Schubs, die einen zweiten Durchlauf durch den Massenanalysator erhalten. Die Massen außerhalb dieses Bereichs stellen die zusätzlichen Ionen dar, die von jedem Schub abgelenkt oder gefiltert werden können. In einigen Implementierungen werden nur die Aliasing-Ionen aus jedem Schub entfernt, die Störionen werden nicht entfernt.
Es kann mehrere Möglichkeiten geben, z. B. Filtervorrichtungen, um Ionen, die außerhalb des gewünschten Massenbereichs liegen, von jedem Schub zurückzuweisen. So kann beispielsweise ein Ablenkungsimpulsgeber verwendet werden, um die unerwünschten Ionen zurückzuweisen, nachdem sie gestoßen bzw. geschoben wurden, aber bevor sie in den Hauptteil des Massenanalysators gelangen. Das Timing des Ablenkimpulsgebers kann so programmiert werden, dass bei jedem Schub ein anderer Massenbereich abgelenkt wird. Der Ablenkungsimpulsgeber kann ein Durchlassfenster während der nachfolgenden Schübe der Ionen schrittweise ändern, um selektiv ein oder mehrere Ionen außerhalb eines sich bewegenden interessierenden Massenbereichsfensters zurückzuweisen. Als weiteres Beispiel kann ein Quadrupol als variabler Massenfilter verwendet werden, indem das Durchlassfenster während der nachfolgenden Schübe schrittweise geändert wird, um Ionen außerhalb eines sich bewegenden interessierenden Massenbereichsfensters zurückzuweisen. Der Quadrupol kann die Ionen filtern, bevor sie von der Ionenschiebevorrichtung geschoben werden und bevor sie in den Massenanalysator gelangen. Ein weiteres Beispiel ist eine Kombination aus Ablenkung (z. B. mithilfe des Ablenkungsimpulsgebers) und Filterung (z. B. mithilfe des Quadrupols) sowie jedes andere geeignete Mittel zur Einschränkung des Massenbereichs der Ionen bei jedem Stoß. Beispielsweise kann der Quadrupol Ionen mit geringer Masse filtern, und der Ablenkungsimpulsgeber kann Ionen mit hoher Masse filtern.
In 9B ist das Diagramm aus 9A mit einem Kästchen dargestellt, das die Spanne der Schübe mit einer Masse von 500 illustriert. Das heißt, dass diese Stöße bzw. Schübe die Masse 500 passieren werden. Von den insgesamt 114 Schüben umfasst dies die Schübe 1 bis 37, also etwa 32 % der Schübe.
In 9C ist das Diagramm aus 9A mit einem Kästchen dargestellt, das die Spanne der Schübe mit einer Masse von 50 zeigt. Das heißt, dass diese Stöße bzw. Schübe die Masse 50 passieren werden. Von den insgesamt 114 Schüben umfasst dies die Schübe 79 bis 114, also etwa 32 % der Schübe. In diesem Beispiel können also alle Massen zwischen 50 und 500 durch etwa 32 % der Schübe repräsentiert werden. Dies kann der gesamte empfindliche Massenbereich für einen 10:1-Massenbereich sein.
Um bei diesem Beispiel zu bleiben, können in einigen Implementierungen auch Schübe außerhalb des Massenbereichs von 50-500 enthalten sein, z. B. 30 und 700. Für die Masse 30 können die Schübe 95 bis 114 enthalten sein, was etwa 17 % der Schübe entspricht. Eine solche Analyse kann zu einer geringeren Verstärkung von etwa 53 % der vollen Empfindlichkeit führen (d. h. 17/32 = 53 %). Bei der Masse 700 können die Schübe 1 bis 17 enthalten sein, also etwa 15 % der Schübe. Eine solche Analyse kann zu einer geringeren Verstärkung von etwa 47 % der vollen Empfindlichkeit führen (d. h. 15/32 = 47 %).
Ionen unterhalb der leichtesten Ionen und oberhalb der schwersten Ionen von Interesse können dekodiert werden, allerdings mit zunehmend geringerer EFP-Verstärkung, d. h. mit weniger Schüben, je weiter die Masse des Ions vom ursprünglich beabsichtigten Massenbereich entfernt ist. Beispielsweise kann eine Masse, die etwa ein Viertel der niedrigsten interessierenden Masse beträgt, mit der Hälfte der maximalen EFP-Verstärkung dekodiert werden, wie in 10 dargestellt. Beispielsweise können, wie oben beschrieben, Massen oberhalb und unterhalb des Bereichs von 50-500 dekodiert werden, obwohl sie zu einer geringeren Verstärkung führen können. Der Massenbereich kann zum Beispiel 30-700 oder 23:1 betragen. In einigen Implementierungen kann eine digitale Verstärkung für Massen außerhalb des vollen Empfindlichkeitsbereichs hinzugefügt werden, um ihre Intensität um den Roll-off in der Verstärkung zu korrigieren.
Verschiedene Kodierungsmuster können verwendet werden, um das Timing der Schubintervalle zu definieren. Einige Kodierungsmuster können pseudozufällig oder zufällig sein, während andere Kodierungsmuster berechnet werden können, um wiederholte Interferenzen zu minimieren. Einige Kodierungsmuster können ein eindeutiges Intervall für jeden Schub erzwingen, während andere Kodierungsmuster aufgrund der regionalen Natur der Ionenankunftszeiten nur verlangen, dass eine Teilmenge der Schubintervalle eindeutig ist.
Ein MP-EFP-Dekoder kann die Kenntnis der kodierten Schub-Zeitpunkte, des Reflexionszeitpunkts und der Flugzeiten der verschiedenen Ionen verwenden, um die Massenspektren für den gesamten Massenbereich zu dekonvolutieren und zu rekonstruieren. Selbst bei der Massenfilterung kann es aufgrund der sich überschneidenden Spektren zu unvermeidlichen Masseninterferenzen kommen. Daher kann der Decoder numerische und statistische Methoden verwenden, um diese Interferenzen auszuschließen und nur bestätigende Daten zu berücksichtigen. Darüber hinaus kann die spektrale Population eine Rolle bei der Funktionsweise des Decoders spielen, indem er für Spektren mit höherer Populationsdichte einen höheren Grad an Signalbestätigung verlangt. Einige Decoder nutzen das Wissen, dass verschiedene Ionen denselben Datenpunkt in ihrer Rekonstruktion verwenden werden, um Interferenzen genauer vorherzusagen und die Qualität der dekodierten Spektren zu verbessern. Zum Beispiel kann der Decoder, der im US-Patent US 9 786 484 B2 beschrieben ist, so modifiziert werden, dass er das im Multi-Pass-Modus vorhandene bewegliche Massenbereichsfenster von Interesse berücksichtigt.
Massenspektren für verschiedene Verbindungen können am unteren Ende des Massenbereichs dichter besiedelt sein als am oberen Ende des Massenbereichs. Da die Ionen aus verschiedenen Massenbereichen in verschiedenen Regionen des Erfassungszeitraums landen, und aufgrund der variablen massenabhängigen Population der Spektren, können die Bestätigungsanforderungen des Decoders für verschiedene Massenintervalle variieren.
In 11 ist ein Verfahren 1100 zum Betrieb eines MR-TOF-Massenspektrometers allgemein dargestellt. In Schritt 1102 wird eine Vielzahl von Ionen, die einen Massenbereich definieren, über eine Ionenschiebevorrichtung geschoben. Durch das Schieben wird MP-EFP implementiert. In Schritt 1104 wird ein Teil der Vielzahl von Ionen auf Basis des Massenbereichs über eine Filtervorrichtung (z. B. einen Ablenkungsimpulsgeber, einen Quadrupol usw.) gefiltert. In Schritt 1106 wird die Vielzahl von Ionen über zumindest einen Reflektor reflektiert. In einigen Ausführungsformen wird ein Teil der Vielzahl von Ionen gefiltert (z. B. unter Verwendung eines Quadrupols), bevor sie durch die Ionenschiebevorrichtung geschoben werden und in den Massenanalysator gelangen. In anderen Ausführungsformen wird ein Teil der Vielzahl von Ionen gefiltert (z. B. unter Verwendung eines Ablenkungsimpulsgebers), nachdem sie geschoben wurden, aber bevor sie in den Hauptmassenanalysator gelangen. In Schritt 1108 wird die Vielzahl von Ionen über einen Detektor empfangen. In Schritt 1110 wird ein Massenspektrum für den gesamten Massenbereich der Vielzahl von Ionen über einen Decoder rekonstruiert. Es versteht sich, dass das hier beschriebene Verfahren 1100 weniger, zusätzliche und/oder andere Schritte umfassen kann, und die Schritte in jeder geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden können.

Claims

Flugzeit-Massenspektrometer (TOF-MS), aufweisend: einen Flugzeit-Massenanalysator; eine Ionenschiebevorrichtung, die so angeordnet ist, dass sie Ionen in den Flugzeit-Massenanalysator schiebt; eine Filtervorrichtung, die so angeordnet ist, dass sie einen Teil der Ionen auf Basis eines Massenbereichs der Ionen filtert; einen Multi-Pass-Reflektor, der so angeordnet ist, dass er die Ionen für weitere Durchläufe durch den Flugzeit-Massenanalysator selektiv reflektiert; einen Detektor, der so angeordnet ist, dass er die Ionen empfängt; und einen Decoder, der so angeordnet ist, dass er ein Massenspektrum für den gesamten Massenbereich der Ionen rekonstruiert, wobei das TOF-MS im Multi-Pass-Modus arbeitet, bei dem die Ionen mehr als einen Durchlauf durch den Flugzeit-Massenanalysator nehmen, um die Flugzeit und die Massenauflösung zu erhöhen, die Ionenschiebevorrichtung so angeordnet ist, dass sie ein Kodierungsmuster implementiert, um den Zeitpunkt der Schubintervalle für die Ionen zu definieren, die Filtervorrichtung in Strömungsrichtung der Ionen vor dem Multi-Pass-Reflektor angeordnet ist, die Filtervorrichtung einen Ablenkungsimpulsgeber enthält, der so angeordnet ist, dass er einen Teil der Ionen entfernt, nachdem die Ionen von der Ionenschiebevorrichtung geschoben wurden, und der Ablenkungsimpulsgeber so angeordnet ist, dass er ein Durchlassfenster während nachfolgender Schübe der Ionen schrittweise ändert, um selektiv ein oder mehrere der Ionen außerhalb eines sich bewegenden interessierenden Massenbereichsfensters zurückzuweisen.
Flugzeit-Massenspektrometer (TOF-MS), aufweisend: einen Flugzeit-Massenanalysator; eine Ionenschiebevorrichtung, die so angeordnet ist, dass sie Ionen in den Flugzeit-Massenanalysator schiebt; eine Filtervorrichtung, die so angeordnet ist, dass sie einen Teil der Ionen auf Basis eines Massenbereichs der Ionen filtert; einen Multi-Pass-Reflektor, der so angeordnet ist, dass er die Ionen für weitere Durchläufe durch den Flugzeit-Massenanalysator selektiv reflektiert; einen Detektor, der so angeordnet ist, dass er die Ionen empfängt; und einen Decoder, der so angeordnet ist, dass er ein Massenspektrum für den gesamten Massenbereich der Ionen rekonstruiert, wobei: das TOF-MS im Multi-Pass-Modus arbeitet, bei dem die Ionen mehr als einen Durchlauf durch den Flugzeit-Massenanalysator nehmen, um die Flugzeit und die Massenauflösung zu erhöhen, die Ionenschiebevorrichtung so angeordnet ist, dass sie ein Kodierungsmuster implementiert, um den Zeitpunkt der Schubintervalle für die Ionen zu definieren, die Filtervorrichtung in Strömungsrichtung der Ionen vor dem Multi-Pass-Reflektor angeordnet ist, die Filtervorrichtung einen Quadrupol umfasst, der so angeordnet ist, dass er einen Teil der Ionen entfernt, bevor die Ionen von der Ionenschiebevorrichtung geschoben werden, und der Quadrupol so angeordnet ist, dass er ein Durchlassfenster während nachfolgender Schübe der Ionen schrittweise ändert, um selektiv ein oder mehrere der Ionen außerhalb eines sich bewegenden interessierenden Massenbereichsfensters zurückzuweisen.
TOF-MS nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Filtervorrichtung so angeordnet ist, dass sie Ionen außerhalb eines interessierenden Massenbereichsfensters entfernt.
TOF-MS nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Kodierungsmuster im Wesentlichen zufällig ist.
TOF-MS nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Kodierungsmuster so berechnet wird, dass wiederholte Interferenzen minimiert werden.
Verfahren zum Betreiben eines Flugzeit-Massenspektrometers (TOF-MS), wobei das Verfahren aufweist: Schieben von Ionen über eine Ionenschiebevorrichtung in einen Flugzeit-Massenanalysator des TOF-MS; Filtern eines Teils der Ionen über eine Filtervorrichtung, basierend auf einem Massenbereich der Ionen; Reflektieren der Ionen über einen Multi-Pass-Reflektor für weitere Durchläufe durch den Flugzeit-Massenanalysator; Empfangen der Ionen über einen Detektor; und Rekonstruieren eines Massenspektrums für den gesamten Massenbereich der Ionen über einen Decoder, wobei das TOF-MS im Multi-Pass-Modus arbeitet, bei dem die Ionen mehr als einen Durchlauf durch den Flugzeit-Massenanalysator nehmen, um die Flugzeit und die Massenauflösung zu erhöhen, die Ionenschiebevorrichtung so angeordnet ist, dass sie ein Kodierungsmuster implementiert, um den Zeitpunkt der Schubintervalle für die Ionen zu definieren, die Filtervorrichtung in Strömungsrichtung der Ionen vor dem Multi-Pass-Reflektor angeordnet ist, die Filtervorrichtung einen Ablenkungsimpulsgeber enthält, der so angeordnet ist, dass er einen Teil der Ionen entfernt, nachdem die Ionen von der Ionenschiebevorrichtung geschoben wurden, und der Ablenkungsimpulsgeber so angeordnet ist, dass er ein Durchlassfenster während nachfolgender Schübe der Ionen schrittweise ändert, um selektiv ein oder mehrere der Ionen außerhalb eines sich bewegenden interessierenden Massenbereichsfensters zurückzuweisen.
Verfahren zum Betreiben eines Flugzeit-Massenspektrometers (TOF-MS), wobei das Verfahren aufweist: Schieben von Ionen über eine Ionenschiebevorrichtung in einen Flugzeit-Massenanalysator des TOF-MS; Filtern eines Teils der Ionen über eine Filtervorrichtung, basierend auf einem Massenbereich der Ionen; Reflektieren der Ionen über einen Multi-Pass-Reflektor für weitere Durchläufe durch den Flugzeit-Massenanalysator; Empfangen der Ionen über einen Detektor; und Rekonstruieren eines Massenspektrums für den gesamten Massenbereich der Ionen über einen Decoder, wobei das TOF-MS im Multi-Pass-Modus arbeitet, bei dem die Ionen mehr als einen Durchlauf durch den Flugzeit-Massenanalysator nehmen, um die Flugzeit und die Massenauflösung zu erhöhen, die Ionenschiebevorrichtung so angeordnet ist, dass sie ein Kodierungsmuster implementiert, um den Zeitpunkt der Schubintervalle für die Ionen zu definieren, die Filtervorrichtung in Strömungsrichtung der Ionen vor dem Multi-Pass-Reflektor angeordnet ist, die Filtervorrichtung einen Quadrupol umfasst, der so angeordnet ist, dass er einen Teil der Ionen entfernt, bevor die Ionen von der Ionenschiebevorrichtung geschoben werden, und der Quadrupol so angeordnet ist, dass er ein Durchlassfenster während nachfolgender Schübe der Ionen schrittweise ändert, um selektiv ein oder mehrere der Ionen außerhalb eines sich bewegenden interessierenden Massenbereichsfensters zurückzuweisen.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Filtervorrichtung Ionen außerhalb eines interessierenden Massenbereichsfensters entfernt.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei das Kodierungsmuster im Wesentlichen zufällig ist.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, bei dem das Kodierungsmuster so berechnet wird, dass wiederholte Interferenzen minimiert werden.