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Bereich der
Technik
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Stabilisierung
von Epigallocatechingallat (EGCG) in Wasserphase und ein Herstellungsverfahren
davon, und genauer, eine Zusammensetzung, welche EGCG mit einer
verbesserten Stabilität
in Wasser enthält,
wobei ein Polymer und ein Antioxidationsmittel mit Wechselwirkung
mit dem EGCG für
den Zweck der Stabilisierung von EGCG in Wasserphase sowie in externer
Umgebung wie Temperaturveränderung,
Lichtwirkung, usw. enthalten sind, wobei EGCG nicht leicht zersetzt
wird, und ein Herstellungsverfahren davon.
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Es
wurde gezeigt, dass Epigallocatechingallat (wobei diese Verbindung
hier nachstehend als „EGCG" bezeichnet wird,
was ein abgekürzter
Name ist) die Immunfunktion des menschlichen Körpers steigert, eine starke
Antioxidationsaktivität
aufweist und eine ausgezeichnete Antikrebsaktivität und starke
Antioxidationsaktivität
bei oraler Verabreichung hat. Zusätzlich fördert EGCG in einem Hautpflaster
die Erzeugung von Collagen, aus welchem Knorpel, Haargefäße, Muskeln,
usw. bestehen, und schützt
vor Hautverletzung durch UV. Auch wurde früher berichtet, dass EGCG eine
Wirkung beim Verhindern der Bildung von Hautfalten hat, sehr wirksam
beim Verbessern eines Hautzustandes ist und eine wirksame Aufhellwirkung
aufweist. Wegen dieser Berichte wurde erwartet, dass EGCG eine ausgezeichnete
Wirkung hat, wenn es in kosmetischen Zusammensetzungen sowie Arzneimitteln,
Haushaltswaren, usw. verwendet wird.
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Stand der
Technik
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Jedoch
weist EGCG eine chemische Polyphenolstruktur in sich auf und hat
eine starke Antioxidationsaktivität. So wird es selbst oxidiert
und leicht zersetzt durch empfindliches Umsetzen mit externer Umgebung wie
Luft, Sauerstoff, Wärme,
Licht, usw. Die Oxidationsreaktion von EGCG kann im Allgemeinen
durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel durchgeführt werden.
Als ein Ergebnis der Umsetzung zersetzt sich eine Phenolgruppe von
EGCG und wandelt sich in eine Ketongruppe um, wodurch ein Phenylring
des EGCG aufgeschnitten ist. EGCG kann in einer Menge von etwa 4
% in Wasserphase gelöst
werden. Jedoch wurde berichtet, dass nur eine kleine Menge an EGCG
als ein Wirkstoff bei der Verwendung in Arzneimitteln, Nahrungsmittelzusammensetzungen,
kosmetischen Zusammensetzungen, usw. verwendet werden kann, da EGCG
nicht genügend
stabilisiert ist durch schnelle Oxidationsreaktion.
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Um
das vorstehende Problem zu lösen
und um die Stabilität
zu verbessern, offenbart die Koreanische Patentveröffentlichung
Nr. 2003-75492 ein Verfahren zur Verwendung von EGCG-Derivaten in
einer kosmetischen Zusammensetzung. Auch wurde ein Verfahren zur
Stabilisierung von EGCG durch Bilden einer lipophilen Mikrokapsel
vorgeschlagen. Jedoch hat das durch das Verfahren stabilisierte
EGCG eine schlechte Leistungsfähigkeit
und Frische im Vergleich mit einer EGCG-Lösung, welche in Wasserphase
gelöst
ist.
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Offenbarung der Erfindung
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Technisches
Problem
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So
haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ausgedehnte Untersuchungen
durchgeführt,
um die vorstehenden Probleme oder Nachteile zu lösen. Dabei fanden sie, dass
EGCG eingekapselt wird, wenn physikochemisch mit einer Polymerkette
kombiniert wird, und EGCG wird nicht leicht zersetzt, obwohl es
mit externer Umgebung wie Wasser, Sauerstoff, Wärme, Luft und Licht reagiert,
wenn ferner dazu ein wenig Antioxidationsmittel gegeben wird.
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Eine
Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung
zur wirksamen Stabilisierung von Epigallocatechingallat (EGCG) in
Wasserphase.
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Eine
andere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens
zur Herstellung der in Wasser stabilen EGCG-Zusammensetzung.
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Die
vorstehenden und andere Aufgaben und Merkmale der vorliegenden Erfindung
werden für
den Fachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.
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Technische
Lösung
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Um
die vorstehenden Aufgaben zu erreichen, stellt die vorliegende Erfindung
eine Zusammensetzung zur Stabilisierung von Epigallocatechingallat
(EGCG) in Wasserphase, welche 0,1 bis 25,0 Gew.-% Epigallocatechingallat,
0,1 bis 5,0 Gew.-% eines kationischen Polymers, eines anionischen
Polymers oder eines Gemisches davon, 0,1 bis 10,0 Gew.-% eines Antioxidationsmittels
und Wasser oder das Gemisch von Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel
in einem Rest umfasst, bereit.
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Ferner
stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der
in Wasser stabilen EGCG-Zusammensetzung bereit, wobei es die folgenden
Schritte umfasst: (1) Bilden einer wässrigen Epigallocatechingallat-Lösung durch
Lösen von
Epigallocatechingallat in Wasser oder dem Gemisch von Wasser und
einem hydrophilen Lösungsmittel;
(2) Bilden eines Gemisches durch Zugeben und Mischen eines kationischen
Polymers, eines anionischen Polymers oder eines Gemisches davon
zu der wässrigen
Epigallocatechingallat-Lösung
bei einer Raumtemperatur; und (3) Zugeben eines Antioxidationsmittels
zu dem Gemisch, wobei die Zusammensetzung das Epigallocatechingallat
in einer Menge von 0,1 bis 25,0 Gew.-%, das kationische Polymer, das
anionische Polymer oder das Gemisch davon in einer Menge von 0,1
bis 5,0 Gew.-%, das Antioxidationsmittel in einer Menge von 0,1
bis 10,0 Gew.-% und Wasser oder das Gemisch von Wasser und einem
hydrophilen Lösungsmittel
in einem Rest enthält.
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Beste Weise
zur Durchführung
der Erfindung
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Eine
Zusammensetzung, welche EGCG enthält, gemäß der vorliegenden Erfindung
wird detaillierter beschrieben.
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Eine
Zusammensetzung, welche EGCG enthält, mit einer verbesserten
Stabilität
in Wasser, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird,
enthält
EGCG, Polymer(e) mit Wechselwirkung mit dem EGCG, ein Antioxidationsmittel
und Wasser oder das Gemisch von Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel.
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EGCG
wird in Wasser oder dem Gemisch von Wasser und einem hydrophilen
Lösungsmittel
gelöst, um
anionisch zu sein, worauf mit einem kationischen Polymer umgesetzt
wird, wobei ein stabiler Säure-Base-Komplex
formuliert wird. Ferner setzt sich der kationische Wasserstoff der
Phenolgruppe, der in Wasser oder dem hydrophilen Lösungsmittel
nicht dissoziiert, mit einem anionischen Polymer um, wobei eingekapselt wird.
Dabei kann EGCG in Wasserphase stabilisiert werden. Das EGCG liegt
im Bereich von bevorzugt 0,1 bis 25,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung, vor. Wenn EGCG weniger als 0,1 Gew.-% ist,
wechselwirkt das sich nicht umsetzende kationische Polymer mit den
anderen Komponenten in Kosmetika oder medizinischen Bereitstellungszusammensetzungen,
so dass es ausgezogen wird. Wenn EGCG größer als 25,0 Gew.-% ist, ist
EGCG nicht in der Lage einen Komplex durch Verbinden mit kationischem
Polymer zu formulieren, so dass das übersättigte EGCG verbleibt.
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Deshalb
wird als Polymer(e) mit Wechselwirkung mit dem EGCG ein kationisches
Polymer, ein anionisches Polymer oder das Gemisch davon verwendet.
Das kationische Polymer ist nicht besonders eingeschränkt, solange
es mit der Polyphenolgruppe, welche durch Lösung von EGCG in Wasser oder
einem hydrophilen Lösungsmittel
gebildet wird, wechselwirkt. Das Polymer ist stärker bevorzugt eine Verbindung
mit einer Amingruppe darin oder eine Verbindung mit einem Teilkation
darin, welche das Anion der Polyphenolgruppe stabilisieren können, und
ist im menschlichen Körper
ungefährlich.
Beispiele des kationischen Polymers schließen Chitosan, Lysin, Arginin,
Cystin, Polyethylenimin, kationisches Polyvinylpyrrolidon-Copolymer,
Polymethylmethacrylat-Copolymer mit quartä rem Ammonium, Styrol-Copolymer
mit quartärem
Ammonium, usw. ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Das
anionische Polymer ist nicht besonders eingeschränkt, solange es mit einem kationischen
Wasserstoff der Phenolgruppe, der in Wasser oder einem hydrophilen
Lösungsmittel nicht
dissoziert ist, wechselwirkt. Beispiele des anionischen Polymers
schließen
Polyethylenoxid, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polypropylenoxid,
Monosaccharid, Polysaccharid, Cellulose, Gelatine, Hyaluronsäure, Alginsäure, Natriumalginat,
Stärke,
Stärkeoxid
und Carboxymethylcellulose ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Das
kationische Polymer, das anionische Polymer oder das Gemisch davon
liegt im Bereich von bevorzugt 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Das anionische Polymer liegt
stärker
bevorzugt in der gleichen Menge des kationischen Polymers vor, um
eine eingekapselte Membran zu stabilisieren. Wenn diese Polymere
niedriger als 0,1 Gew.-% sind, wird der Komplex nicht durch Umsetzen
mit EGCG und Polymer(en) formuliert. Wenn diese Polymere größer als
5,0 Gew.-% sind, wird
ein Teil der Polymere ausgezogen, so dass ein zusätzliches
Verfahren zur Isolierung der Auszüge erforderlich ist.
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Ein
Antioxidationsmittel wird zur Stabilisierung eines Teils von EGCG,
der nicht stabil ist und nach dem Zugabeschritt von Polymeren verbleibt,
bereitgestellt. Beispiele des Antioxidationsmittels können Tyrosin, Tryptophan,
alpha-Liponsäure,
Vitamin C und seine Derivate, Vitamin E und seine Derivate, Vitamin
A und seine Derivate, Natriumsulfit, Natriumdisulfit, usw. einschließen, sind
aber nicht darauf eingeschränkt.
Das Antioxidationsmittel ist im Bereich von bevorzugt 0,1 bis 10,0
Gew.-% und stärker
bevorzugt 0,1 bis 3,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung, enthalten. Wenn das Antioxidationsmittel niedriger als
0,1 Gew.-% ist, ist die Wirkung zur Stabilisierung von EGCG nicht
ausreichend. Wenn EGCG größer als 3,0
Gew.-% ist, setzt sich das Teilantioxidationsmittel mit dem kationischen
Polymer um, so dass ein Komplex formuliert wird. Dabei ist EGCG
nicht in der Lage, einen Komplex durch Umsetzung mit dem kationischen
Polymer zu formulieren, wodurch die Stabilisierungswirkung durch
die Umsetzung zwischen dem kationischen Polymer und EGCG nicht ausreichend
ist.
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Wasser
oder das Gemisch von Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel
als ein Lösungsmittel zum
Lösen von
EGCG ist in der verbleibenden Menge, außer dem EGCG, den Polymeren
und dem Antioxidationsmittel, enthalten. Das hydrophile Lösungsmittel
ist nicht besonders eingeschränkt,
solange es in mehrwertigem Alkohol vorliegt. Beispiele des Lösungsmittels
können
Ethylenglykol, Propylenglykol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol,
Dibutylenglykol, Glycerin, 1,3-Butandiol, Sorbitol, usw. einschließen, sind
aber nicht darauf eingeschränkt.
Zusammensetzungen, welche EGCG enthalten, werden nur in Wasser leicht
zersetzt, eher als im Gemisch von Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel.
Das hydrophile Lösungsmittel
ist im Bereich von bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung, enthalten, ist aber nicht darauf eingeschränkt.
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Die
Zusammensetzung, welche EGCG enthält, gemäß der vorliegenden Erfindung
kann durch ein Sprühtrocknungsverfahren
oder Lyophilisierverfahren verfestigt werden. Wenn eine verfestigte
Zusammensetzung hergestellt wird, können Additive wie Milchsäure und
Laktose zugegeben werden, um die Zusammensetzung leichter zu trocknen.
Die Additive sind im Bereich von bevorzugt 5 bis 40 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden, sind aber
nicht darauf eingeschränkt.
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Das
Verfahren zur Herstellung der in Wasser stabilen EGCG-Zusammensetzung
gemäß der vorliegenden
Erfindung wird detaillierter beschrieben.
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Das
Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung umfasst die folgenden Schritte: (1) Bilden einer wässrigen
Epigallocatechingallat-Lösung
durch Lösen
von Epigallocatechingallat in Wasser oder dem Gemisch von Wasser
und einem hydrophilen Lösungsmittel;
(2) Bilden eines Gemisches durch Zugeben und Mischen eines kationischen
Polymers, eines anionischen Polymers oder eines Gemisches davon
zu der wässrigen
Epigallocatechingallat-Lösung
bei einer Raumtemperatur; und (3) Zugeben eines Antioxidationsmittels
zu dem Gemisch.
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Im
Schritt (1) wird EGCG bevorzugt in einem hydrophilen Lösungsmittel
gelöst
und dann in Wasser gelöst,
um eine Zersetzung von EGCG in der Zusammensetzung zu minimieren.
Wogegen, wenn EGCG nur in Wasser gelöst wird, EGCG durch Wasser
zersetzt werden kann, bevor EGCG stabilisiert wird.
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Die
Zusammensetzung, welche EGCG enthält, gemäß der vorliegenden Erfindung
wird, bezogen auf die Idee, dass EGCG, gelöst in Wasser, anionisch ist,
hergestellt. EGCG setzt sich mit einem kationischen Polymer wie
Chitosan und Aminosäuren
um, wobei ein stabilisierter Säuer-Base-Komplex
formuliert wird, oder ein kationischer Wasserstoff der Phenolgruppe,
welcher in Wasser oder einem hydrophilen Lösungsmittel nicht dissoziiert,
wechselwirkt mit einem anionischen Polymer wie Polyethylenoxid und
Polyethylenglykol, wobei EGCG primär stabilisiert wird. Dann wird
ein Antioxidationsmittel in die wässrige EGCG-Lösung gegeben,
um verbleibendes instabiles EGCG sekundär zu stabilisieren. Dabei wird
EGCG nicht leicht in Wasserphase sowie in externer Umgebung wie
Temperaturveränderung,
Lichtwirkung, usw. zersetzt.
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Verfahren
für die
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung wird detaillierter durch die folgenden Beispiele
beschrieben. Jedoch werden diese Beispiele nur für den Zweck der Veranschaulichung
bereitgestellt und sollen nicht so ausgelegt werden, dass sie den
Umfang der Erfindung, der richtig in den angefügten Patentansprüchen beschrieben
ist, einschränken.
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< Beispiele 1 bis 9 und Vergleichsbeispiele
1 und 2 >
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[Herstellung]
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Schritt
(1) Wasser (oder das Gemisch von Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel)
wurde in ein Becherglas oder einen Kolben gegeben und dann wurde
EGCG in einer Menge der Tabellen 1 und 2 in Wasser bei der Raumtemperatur
gelöst.
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Schritt
(2) Ionische Polymere in einer Menge der Tabellen 1 und 2 wurden
in die Lösung
von Schritt (1) bei der Raumtemperatur gegeben, um sie zu lösen.
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Schritt
(3) Antioxidationsmittel in einer Menge der Tabellen 1 und 2 wurden
in die Lösung
von Schritt (2) bei der Raumtemperatur gegeben, um sie zu lösen.
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Versuchsbeispiel 1: Faktor
von EGCG
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Bei
Verbindungen der Beispiele 1 bis 9 und der Vergleichsbeispiele 1
und 2 ist der primäre
Faktor von EGCG 100. Nach 1 Monat wurde der Faktor von EGCG bei
der Raumtemperatur, 37°C
beziehungsweise 45°C gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Der Faktor wurde mit HPLC
(HP 1090, hergestellt von Hewlett-Packard Development Company),
280 nm Diodenarraydetektor und Agilent XDB C-18-Säule gemessen.
Vor der Messung des Faktors wurden die Proben der Beispiele und
der Vergleichsbeispiele mit Acetonitril hundertfach verdünnt.
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Wie
in der vorstehenden Tabelle 3 gezeigt, sind die Faktoren der Vergleichsbeispiele
1 und 2 bei einer hohen Temperatur sowie bei der Raumtemperatur
sehr niedrig. Die Vergleichsbeispiele 1 und 2 sind nämlich nicht
in der Lage, EGCG bei der Raumtemperatur zu stabilisieren. Wogegen
die Beispiele 1 bis 9 der vorliegenden Erfindung bei den ganzen
Temperaturen im Vergleich mit den Vergleichsbeispielen 1 und 2 einen
sehr hohen Faktorwert aufweisen.
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< Beispiele 10 bis 18 und Vergleichsbeispiele
3 und 4 >
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Die
flüssigen
Verbindungen, welche in den Beispielen 1 bis 9 und Vergleichsbeispielen
1 und 2 der Tabellen 1 und 2 hergestellt wurden, wurden durch ein
Sprühtrocknungsverfahren
im Temperaturbereich von 60 bis 80°C getrocknet, wobei pulverförmige EGCG-Verbindungen der
Beispiele 10 bis 18 und Vergleichsbeispiele 3 und 4 hergestellt
wurden. Beim Trocknen der Verbindungen war Laktose in einer Menge
von 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des EGCG, enthalten.
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Versuchsbeispiel 2: Faktor
von EGCG
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Bei
Verbindungen der Beispiele 10 bis 18 und der Vergleichsbeispiele
3 und 4 ist der primäre
Faktor von EGCG 100. Nach 1 Monat wurde der Faktor von EGCG bei
der Raumtemperatur, 37°C
beziehungsweise 45°C
gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Der Faktor wurde
mit HPLC (HP 1090, hergestellt von Hewlett-Packard Development Company),
280 nm Diodenarraydetektor und Agilent XDB C-18-Säule gemessen.
Vor der Messung des Faktors wurden die Proben der Beispiele und
der Vergleichsbeispiele mit Acetonitril hundertfach verdünnt.
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Wie
in der vorstehenden Tabelle 4 gezeigt, ist der Faktor der Vergleichsbeispiele
3 und 4 im Vergleich mit den Vergleichsbeispielen 1 und 2 stark
verbessert, aber bei einer hohen Temperatur niedriger als 90. Wogegen
die Faktoren der Beispiele 10 bis 18 der vorliegenden Erfindung
bei den ganzen Temperaturen größer als
90 sind. Durch die vorstehenden Versuche ist bestätigt, dass
die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sichere Materialien
gegen eine externe Umgebung sind.
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Die
in Wasser stabile EGCG-Verbindung kann in einer kosmetischen Zusammensetzung
zu 1,0 × 10–4 bis
1,0 × 101 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung, enthalten sein. Auch können die EGCG-Zusammensetzungen
in medizinischen Bereitstellungszusammensetzungen wie Gazeverband
und Maskenpackung in der gleichen Menge der kosmetischen Zusammensetzung
enthalten sein.
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Industrielle
Anwendbarkeit
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Aus
den vorstehenden Ergebnissen ist es sicher, dass die Zusammensetzung
zur Stabilisierung von Epigallocatechingallat (EGCG) in Wasserphase,
welche in der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, nicht leicht
in Wasserphase sowie in externer Umgebung wie Temperaturveränderung,
Lichtwirkung, usw. zersetzt wird, da die Zusammensetzung durch Umsetzen
mit einem kationischen Polymer oder einem anionischen Polymer primär und durch
Umsetzen mit einem Antioxidationsmittel sekundär stabilisiert ist. Auch kann
die Zusammensetzung nützlich
in einer kosmetischen Zusammensetzung, Arzneimitteln, Haushaltswaren,
usw. verwendet werden und hat eine ausgezeichnete Frische, da sie
als Wasserphase vorliegt.
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Zusammenfassung:
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Hier
werden eine Zusammensetzung zur Stabilisierung von Epigallocatechingallat
(EGCG) in Wasserphase, welche 0,1 bis 25,0 Gew.-% Epigallocatechingallat,
0,1 bis 5,0 Gew.-% eines kationischen Polymers, eines anionischen
Polymers oder eines Gemisches davon, 0,1 bis 10,0 Gew.-% Antioxidationsmittel
in einem Rest von Wasser oder dem Gemisch von Wasser und einem hydrophilen
Lösungsmittel
umfasst, und ein Herstellungsverfahren davon offenbart. Die Zusammensetzung
wird sich in Wasserphase sowie in externer Umgebung, welche aus
Temperaturveränderung,
Lichtwirkung usw. besteht, nicht leicht zersetzen, da die Zusammensetzung
durch Umsetzen mit einem kationischen Polymer oder einem anionischen
Polymer stabilisiert ist.
