DE1111199B

DE1111199B - Verfahren zur Herstellung von 1, 3-Dihydro-2, 3, 5-benzothiadiazepin-2, 2-dioxyden

Info

Publication number: DE1111199B
Application number: DEL34790A
Authority: DE
Inventors: Uberto Teotino; Giorgio Cignarella
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1958-12-03
Filing date: 1959-11-26
Publication date: 1961-07-20

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2,3,5-benzothiadiazepin-2,2-dioxyden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, diuretisch wirksamen 1,3-Dihydro-2,3,5-benzothiadiazepin-2,2-dioxyden der allgemeinen Formel in welcher X ein Wasserstoff- oder Bromatom bedeutet.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 2-Amino-benzylsulfonamid der allgemeinen Formel in welcher X die obige Bedeutung hat, bei 100 bis 130°C in einem inerten, organischen, über der angewendeten Reaktionstemperatur siedenden Lösungsmittel mit Orthoameisensäureäthylester umgesetzt, wobei man den während der Reaktion entstehenden Athylalkohol kontinuierlich abdestilliert. Die erhaltenen Produkte werden dann nach üblichen Verfahren isoliert. Als Lösungsmittel kann z. B. Propylenglykol oder Toluol verwendet werden; die Reaktionszeit beträgt 2 bis 10 Stunden.
Aus Journ. org. chem., 16 (1951), S. 815ff., und aus der USA.-Patentschrift 2809194 ist es zwar bekannt, Sulfamylanilinemit Orthoameisensäureestern zu Benzo-1,2,4-thiadiazinen umzusetzen. Aus dieser Reaktion war jedoch das erfindungsgemäße Verfahren nicht abzuleiten. Während nämlich bei Verwendung von Sulfamylanilinen als Ausgangsstoffe die Reaktion nur zwischen der Aminogruppe des Sulfonamidrestes und der an den Benzolkern gebundenen Aminogruppe eintreten konnte, mußte man bei der Verwendung von 2-Amino-benzylsulfonamiden als Ausgangsstoffe auch mit einer Umsetzung zwischen der durch den Benzolkern und die Sulfonamidgruppe aktivierten Methylengruppe und der an den Benzolkern gebundenen Aminogruppe rechnen, wobei sich ein Indolring gebildet hätte. Bemerkenswert ist ferner, daß sich das neuartige Ringsystem der erfindungsgemäß herstellbarenVerbindungen nicht bildet, wenn die Sulfonamidgruppe durch einen Alkylrest substituiert ist. Die Ausgangsstoffe für dieses Verfahren, die 2-Amino-benzylsulfonamide, sind ebenfalls neu. Sie werden aus 2-Nitro-benzylsulfonylchlorid hergestellt. Dieses wird in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel mit Ammoniak in 2-Nitro-benzylsulfonamid umgewandelt. Durch Hydrieren des 2-Nitrobenzylsulfonamids mit Wasserstoff beiRaumtemperatur unterAtmosphärendruck inAnwesenheitvonPalladium auf Kohle als Katalysator wird 2-Amino-benzylsulfonamid erhalten, das gegebenenfalls nach üblichen Methoden in die kernbromierten Derivate übergeführt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren: Beispiel l 1,3-Dihydro-2,3,5-benzothiadiazepin-2,2-dioxyd Zu einer vorgewärmten Lösung von 3,7 g 2-Aminobenzylsulfonamid in 10 ccm Propylenglykol werden 13 ccm Orthoameisensäureäthylester gegeben. Die Mischung wird 6 Stunden auf einem Ölbad auf 120°C erhitzt, wobei man den während der Reaktion gebildeten Äthylalkohol kontinuierlich abdestilliert. Allmählich bildet sich ein fester Niederschlag. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur fällt 1,3-Dihydro-2,3,5-benzothiadiazepin-2,2-dioxyd in kristallinerForm aus. Es wird gesammelt und aus 100 ccm heißem Methanol umkristallisiert; Ausbeute 2,7 g (68,5°/o der Theorie); F.234 bis 235'C.
Das als Ausgangsstoff benötigte 2-Amino-benzylsulfonamid wird wie folgt hergestellt: In eine Lösung von 20 g o-Nitro-benzylsulfonylchlorid in 300 ccm auf 5'C gekühltem, wasserfreiem Äthyläther wird so lange Ammoniak eingeleitet, bis eine Probe der Ätherlösung bei weiterem Zusatz von Ammoniak keinen Niederschlag mehr bildet. Der ausgefällte, weiße Niederschlag wird gesammelt und aus 250 cem Wasser umkristallisiert. Man erhält 14,5 g (800/0 der Theorie) 2-Nitro-benzylsulfonamid, in weißen Kristallen; F. 139 bis 140'C.
Eine Lösung von 6,5 g 2-Nitro-benzylsulfonamid in 150 ccm wasserfreiem Äthanol wird bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck in Anwesenheit von 1,5 g 10°/oiger Palladium-Kohle mit Wasserstoff hydriert. Die Reduktion ist nach ungefähr 45 bis 50 Minuten beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (5,1 g) wird nach einigen Minuten fest und hat einen Schmelzpunkt von 89 bis 90'C. Durch Umkristallisation aus 20 ccm Isopropanol erhält man 4,2 g (75 % der Theorie) reines 2-Amino-benzylsulfonamid; F. 95 bis 96"C.
Beispiel 2 1,3-Dihydro-8-brom-2,3,5-benzothiadiazepin-2,2-dioxyd.
Das 1,3-Dihydro-8-brom-2,3,5-benzothiadiazepin-2,2-dioxyd erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2-Amino-5-brom-benzylsulfonamid in 47°/piger Ausbeute. Als Lösungsmittel wird Toluol verwendet. Die Reaktionstemperatur hält man 5 Stunden auf 110'C. Das Produkt schmilzt bei 260'C unter Zersetzung.
Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen erhalten Einer Lösung von 5,4 g 2-Amino-benzylsulfonamid in 85 cem Eisessig wird langsam und unter Rühren eine Lösung von 1,1 ccm Brom in 80 cem Eisessig zugegeben. Die Temperatur steigt spontan auf 30 bis 35'C, und es scheidet sich ein kristallines Produkt aus. Nach beendigtem Zusatz wird die Reaktionsmischung weitere 15 Minuten gerührt, dann wird abfiltriert und der gesammelte Niederschlag mit Äthyläther gewaschen. Der Niederschlag wird mit 25 ccm 10°/oiger Natriumhydroxydlösung 2 Stunden auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen und Neutralisieren mit Salzsäure fällt 2-Amino-5-brombenzylsulfonamid aus; Ausbeute 4,6 g; F. 156 bis 157'C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2,3,5-benzothiadiazepin-2,2-dioxyden der allgemeinen Formel in welcher X ein Wasserstoff= oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Amino-benzylsulfonamid der allgemeinen Formel in welcher X die obige Bedeutung hat, bei 100 bis 130'C in einem inerten, organischen, über der angewandten Reaktionstemperatur siedenden Lösungsmittel mit Orthoameisensäureäthylester umsetzt, wobei der während der Reaktion entstehende Äthylalkohol kontinuierlich abdestilliert wird. in Betracht gezogene Druckschriften USA.-Patentschrift Nr. 2 809 194; Journ. organie. chem., 16 (1951), S. 815fI:, insbesondere S. 828 und 830.