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Wachstumsförderndes, antibiotikahaltiges Futtermittel Die Erfindung
betrifft ein verbessertes wachstumsförderndes Tierfuttermittel, welches neben einem
ausgeglichenen Tierfuttergemisch eine antibiotische Oleandomycinverbindung enthält.
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Man kennt bereits eine ganze Reihe von Antibiotika, die sich zur
Förderung des Wachstums von Haustieren, insbesondere des Geflügels und der Schweine,
eignen.
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Die genaue Ursache dieser Erscheinung ist zwar noch nicht geklärt,
jedoch hat sich das Verfahren als so wertvoll erwiesen, daß gewisse Antibiotika
weitgehend für landwirtschaftliche Zwecke verwendet werden. Zu den wirksamsten Antibiotika,
die sich zur Förderung des Wachstums von Geflügel eignen, gehört das Penicillin,
das in verschiedenen Formen, z. B. als Procain-Penicillin oder Dibenzyläthylendiamin-Penicillin,
im Handel ist.
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Es ist nun in letzter Zeit festgestellt worden, daß Geflügel heute
nicht mehr so günstig auf Penicillin anspricht, wie dies früher unter vergleichbaren
Bedingungen der Fall war, d. h., die Geschwindigkeit des Wachstums, z. B. von Kücken,
die ein kräftiges Futter erhalten, das eine normalerweise für ausreichend gehaltene
Menge Penicillin enthält, ist bei einem Vergleich mit Tieren der gleichen Art, die
mit der gleichen Futterart ohne Penicillinzusatz gefüttert wurden, nicht mehr so
groß, wie dies vor 5 oder mehr Jahren der Fall war.
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Man nimmt an, daß dies nicht auf eine mangelnde wachstumsfördernde
Wirkung des Penicillins, sondern vielmehr auf die Abwesenheit yon Mikroorganismen
bei den Kontrolltieren zurückzuführen ist, die in einem gewissen Umfange das Wachstum
dieser Tiere hemmen. Das Fehlen dieser Mikroorganismen kann auf die in den letzten
Jahren stark verbesserten hygienischen Maßnahmen sowie auf die fortgesetzte Verwendung
von antibiotischen Produkten im Tierfutter zurückzuführen sein.
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Es wurde nun gefunden, daß mit einem Tierfutter, das in bestimmten
Mengen das Antibiotikum Oleandomycin enthält, eine wesentlich größere Wachstumszunahme
und Futterwirkung erzielt wird als mit einem Tierfutter, das irgendein anderes gegenwärtig
im Handel erhältliches Antibiotikum enthält, und daß die Reaktion auf das obige
Antibiotikum wesentlich größer ist als auf Penicillin, das, wie schon erwähnt, eines
der besten Antibiotika für Geflügelfutter ist.
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Oleandomycin ist ein im Handel erhältliches Antibiotikum, dessen
Herstellung und Eigenschaften in der USA.-Patentschrift 2 757 123 beschrieben sind.
Der Grund für die Tatsache, daß Oleandomycin bei Geflügel eine beträchtlich größere
Wachstumsgeschwindigkeit bewirkt als beispielsweise Penicillin, ist nicht geklärt.
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Es scheint sicher, daß diese Tatsache nicht auf die Wirkung des Antibiotikums
auf die Mikroorganismen im Tierkörper zurückzuführen ist, der penicillinresistent
geworden ist.
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Die verhältnismäßig größere Wirksamkeit des Ole-
andomycins gegenüber
anderen Antibiotika in nahrungsmäßig ausgeglichenen Tierfuttergemischen ist daraus
zu ersehen, daß eine Menge von nur 1 g je Tonne Futtergemisch eine wesentlich größere
Reaktion bewirkt als die etwa 4fache Menge Penicillin. Um eine hohe wachstumsfördernde
Wirkung zu erzielen, wird das Oleandomycin im allgemeinen in Konzentrationen von
etwa 1,0 bis 40 g je Tonne Futtergemisch verwendet. Die Verwendung größerer Mengen
ist für die Wachstums beschleunigung ohne besonderen Wert. Zwar läßt sich auch mit
weniger als 1,0 g je Tonne Futtergemisch eine gewisse Wirkung erzielen; es ist jedoch
nicht ratsam, bedeutend geringere Mengen zu verwenden. Vorzugsweise verwendet man
die antibiotische Oleandomycinverbindung in einer Menge von etwa 1 bis 5 g je Tonne
Futtergemisch.
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Es hat sich gezeigt, daß die hierin beschriebenen erfindungsgemäßen
Futtergemische bei Nichtwiederkäuern, z. B. Kücken, Truthähnen, Enten, Schweinen
u. dgl., besonders wertvoll und wirksam sind. Selbstverständlich
kann
das Oleandomycin sowohl nur in einem Bestandteil des Futters verabreicht werden
als auch in das gesamte Futtergemisch gleichmäßig hineingemischt werden. Ferner
kann es in einer äquivalenten Menge mit der täglichen Wasserration oder einer anderen
Flüssigkeit verabreicht werden. Im Kraftfutter kann eine ganze Reihe von Futterbestandteilen
verwendet werden. Im Falle von Geflügel geht man z. B. von einem Futtermittel gebräuchlicher
Art aus, wie es den allgemein üblichen Rezepten entspricht, die auf Seite 6 der
von der »National Research Council« (Washington, D. C., Juni 1994) herausgegebenen
Fachschrift »Recommended Nutritional Allowances for Poultry« mitgeteilt wurden.
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Es werden z. B. Futtermischungen empfohlen, die etwa 50 bis 80% Getreidekörner,
3 bis 10% tierisches Eiweiß, 5 bis 30% pflanzliches Eiweiß, 2 bis 4% Mineralstoffe
sowie außerdem Vitaminzusätze enthalten.
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In der vorliegenden Beschreibung ist von Oleandomycin die Rede. Dieser
Ausdruck umfaßt nicht nur die basische Verbindung selbst, sondern auch das Oleandomycin-Chloroform-Addukt
sowie verschiedene nichtgiftige pharmakologisch brauchbare saure Salze, wie z. B.
das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Hydrobromid, Acetat, Citrat und Tartrat usw.
Ferner fallen unter diesen Ausdruck verschiedene biologisch aktive Derivate des
Oleandomycins, wie z. B. die niederen Oleandomycinpolyacylester mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Acylteil.
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Außerdem kann das Oleandomycin in Verbindung mit verschiedenen anderen
Antibiotika oder therapeutischen Mitteln, wie Penicillin, Oxytetracyclin, Tetracyclin,
Chlortetracyclin, Bacitracin, Sulfachinoxalin, Phenylarsonsäure usw., im Tierfutter
verwendet werden.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wurde gefunden,
daß bei Reihenversuchen mit Kücken von 4 Wochen Dauer die Zugabe von Oleandomycin
zu dem Futtergemisch in Mengen von 1 bis 5 g je Tonne eine Reaktion auf das Wachstum
und die Futterwirkung ergab, die etwa das 2- bis 3fache der mit Procainpenicillin
erzielten Wirkung betrug. Das Gewicht der Kücken nahm um etwa 7 bis 100/o zu, und
die Futterwirkung wurde um etwa 1 bis 30/, verbessert.
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Vergleichbare Mengen Penicillin erhöhen das Gewicht um nur 0 bis 1,0
0/o und verbessern die Futterwirkung um nur 0 bis 2,0 0°/o. Außerdem ist die Reaktion
auf eine Oleandomycinkonzentration von 4 bis 5 g je Tonne ebenso groß wie die mit
höheren Konzentrationen des gleichen Antibiotikums erzielte Reaktion.
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Beispiel 1 Wachstumsversuche mit Oleandomycin wurden an Nichols-Kücken
weißer Kreuzung, die in elektrisch
geheizten, auf erhabenen Drahtböden stehenden
Brutkästen gehalten wurden, vorgenommen. Die 1 Tag alten Kücken wurden in Gruppen
von je fünf Männchen und fünf Weibchen je Kammer eingeteilt, wobei jeder Versuch
zweimal wiederholt wurde. Die verwendete Grundnahrung ist in nachstehender Tabelle
aufgeführt: Bestandteile Nahrung (kg) Gemahlener gelber Mais ....................
56,44 44% extrahiertes Sojamehl .................. 26,94 Maisklebermehl .............................
2,50 Alfalfa-Mehl ............................... 2,0 Stabilisiertes Tierfett ....................
1,50 Fischmehl .................................. 4,0 Getrocknete, in Brennereien
anfallende Rückstände der Getreidegärung .................. 1,0 Getrocknete delactosierte
Molke (50 01o Lactose) ..................................... 1,0 Getrocknete Brauereihefe
.................... 1,50 Jodiertes Salz ............................. 0,40 Calciumcarbonat
............................ 1,30 Calciumphosphat, zweibasisch .....................
1,0 Mineralstoffgemisch*) ...................... 0,10 DL-Methionin ...............................
0,01 Vitamin A (10000 lEig) 0,05 Vitamin B12 ............................... 0,020
Vitamin D2 (1500 IE/g) ..................... 0,05 Laktoflavin ................................
0,05 DL-Calciumpantothenat ...................... 0,001 Cholinchlorid, 25°/o ......................
0,125 N,N'-Diphenyl-phenylendiamin 0, 0125 0,0125 100,0 kg *) Enthaltend 270/0 Calcium,
60/0 Magnesium, 2 0/0 Eisen, 0,2% Kupfer, 0,020/0 Kobalt, 0,0060/0 Zink, 0,12o Jod.
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Die antibiotischen Versuchsstoffe wurden dem Futter in vorgemischter
Form auf Kosten des gelben Maismehlanteils zugesetzt. Die Vögel wurden einzeln gewogen
und laufend Aufzeichnungen über den Futterverbrauch je Gruppe durchgeführt. Die
Gewichte von 4 Wochen alten Kücken wurden einer statistischen Analyse unterworfen
unter Anwendung des Verfahrens, das in >Statistical Methods« von George W. Snedecor,
Iowa State College Press, Ames, Iowa, 1953, beschrieben ist, wobei man die folgenden
Ergebnisse erhielt:
| Antibiotikum |
| schnitts- Sterblichkeit |
| Behandlung (Gramm je |
| gewicht (g) |
| Tonne) |
| 2 Wochen (%) |
| Keine ............................... 0 144 0 |
| Oleandomycinbase .................... 4 151 0 |
| Oleandomycinbase .................... 40 154 0 |
Der obige Versuch wurde zweimal mit jeweils zehn Kücken unter Verwendung von 4 bzw.
40 g Oleandomycin je Tonne Futtergemisch für die Dauer von 2 Wochen durchgeführt.
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Eine in der gleichen Weise durchgeführte Behandlung von roten New-Hampshire-Kücken
ergab im wesentlichen die gleichen Ergebnisse.
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Beispiel 2 Es wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1, jedoch
mit 4 Wochen Dauer und vier Wiederholungen je Behandlung durchgeführt. Nachstehend
die Ergebnisse:
| Futter- |
| Anti- |
| biotikum Durchschnittsgewicht (g) ausnutzung Sterblich- |
| Behandlung (kg Futter keit |
| (Gramm je je kg Zunahme) |
| Tonn) 4 Wochen |
| (%) |
| Keine ........................................... - 161 364
1,98 0 |
| Procainpenicillin ............................... 4 159 358
2,01 0 |
| Procainpenicillin ............................... 400 177 379
1,97 0 |
| Oleandomycinbase ................................ 4 175 400
1,96 0 |
| Oleandomycinbase ................................ 40 174 380
1,99 0 |
| Oleandomycinbase ................................ 400 169 374
1,97 5 |
Aus vorstehender Tabelle ist zu ersehen, daß die Zugabe von 4 g Procainpenicillin
je Tonne Futtergemisch keine Verbesserung des Wachstums oder der Futterwirkung ergab,
daß jedoch bei Zugabe von 400 g Procainpenicillin je Tonne eine geringe Wachstumsverbesserung
erzielt wurde. Wie ferner zu ersehen ist, wurde andererseits bei Einverleibung von
4 g Oleandomycin je Tonne gegenüber der negativen Kontrollgruppe oder der Penicillingruppe
eine Verbesserung des Wachstums und der Futterausnutzung erzielt. Die Zugabe einer
größeren
Oleandomycinmenge (40 bis 400 g je Tonne) ergab jedoch keine Verbesserung
gegenüber den Ergebnissen, die mit 4 g dieses Antibiotikums erzielt wurden.
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Beispiel 3 Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 2 wurde durchgeführt,
nur daß andere Procainpenicillin- und Oleandomycinkonzentrationen verwendet wurden.
Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle aufgeführt:
| Anti- Futter- |
| Sterblich |
| biotikum Durchschnittsgewicht (g) ausnutzung |
| Behandlung keit |
| (Gramme je (kg Futter |
| Tonne) 2 Wochen 4 Wochen je kg Zunahme (%) |
| Keine ........................................... - 170 425
1,64 2,5 |
| Procainpenicillin ............................... 5 175 431
1,61 2,5 |
| Procainpenicillin ............................... 25 178 440
1,61 0 |
| Oleandomycinbase ................................ 5 185 455
1,60 0 |
| Oleandomycinbase ................................ 25 188 461
1,60 2,5 |
Hieraus ist zu ersehen, daß die Einverleibung von 5 oder 25 g Procainpenicillin
je Tonne Futtergemisch nur eine geringe, unbedeutende Verbesserung des Wachstums
und der Futterausnutzung ergab. Bei Zugabe der gleichen Mengen Oleandomycin wurde
jedoch eine Wirkung erzielt, die etwa das 3fache der mit Procainpenicillin erzielten
Wirkung betrug. Die überlegene wachstumsfördernde Wirkung von Oleandomycin gegenüber
Procainpenicillin ist damit statistisch signifikant.
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Beispiel 4 Ein ähnlicher Versuch, bei dem ebenfalls ein nahrungsmäßig
ausgeglichenes Grundfutter, jedoch niedrigere Oleandomycinkonzentrationen verwendet
wurden, wurde für die Dauer von 4 Wochen mit folgendem Ergebnis durchgeführt:
| Antibiotikum Durchschnitts- |
| Behandlung (Gramm je gewicht (g) |
| Tonne) 4 Wochen |
| Keine ............................... 0 503 |
| Procainpenicillin ..... 1 521 |
| Procainpenicillin 2 516 |
| Procainpenicillin ..... 4 525 |
| Oleandomycinbase ...... 1 565 |
| Oleandomycinbase ...... 2 555 |
| Oleandomycinbase ...... 4 580 |
Beispiel 5 Mittelgroße weiße Maryland-Truthahnkücken wurden, wie in den vorstehenden
Beispielen beschrieben, mit einem nahrungsmäßig ausgeglichenen Futtergemisch behandelt,
das Oleandomycin in einer Konzentration
von 30 g je Tonne enthielt. Das Grundfutter
setzte sich wie folgt zusammen: Bestandteile Nahrung (kg) Feingemahlener gelber
Mais ............................... 56,48 44% extrahiertes Sojamehl ................................
26,94 Maisklebermehl ........................................... 2,50 Getrocknetes
Alfalfa-Mehl, 17% ........................... 2,00 Stabilisiertes Tierfett ..................................
1,50 Fischmehl ................................................ 4,00 In Brennereien
anfallende Rückstände der Getreidegärung - getrocknet ..............................
1,00 Getrocknete delactosierte Molke (50% Lac0 tose) ....................................................
1,00 Getrocknete Brauereihefe ................................. 1,50 Jodiertes Salz
........................................... 0,40 Calciumcarbonat ..........................................
1,30 Calciumphosphat .......................................... 1,00 Mineralstoffgemisch
gemäß Beispiel 1 ..................... 0,10 DL-Methionin .............................................
0,05 Vitamin A (10000 IE/g) ................................... 0,05 Vitamin B12
.............................................. 0,020 Vitamin D3 (3000 IE/g) ...................................
0,025 Laktoflavin .............................................. 0,05 DL-Calciumpantothenat,
45% ............................... 0,001 Niacin ...................................................
0,001 Cholinchlorid, 25% ....................................... 0,125 100,000 kg
Nach Ablauf von 2 Wochen zeigte es sich, daß das Durchschnittsgewicht der Truthähne
um etwa 32% höher lag als das Durchschnittsgewicht der Vögel der Kontrollgruppe.
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Wenn in den vorstehenden Beispielen an Stelle von Oleandomycinbase
Triacetyloleandomycin verwendet wird, erhält man im wesentlichen die gleichen Ergebnisse.
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Das gleiche trifft für Tripropionyloleandomycin und Tributyryloleandomycin
zu.
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An Stelle von Oleandomycinbase wurde Oleandomycinhydrochlorid in
den vorstehenden Beispielen verwendet.
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Die Ergebnisse waren im wesentlichen die gleichen. In ähnlicher Weise
wurden Oleandomycinhydrobromid, Oleandomycinhydrojodid, Oleandomycinphosphat, Oleandomycinsulfat,
Oleandomycinacetat, Oleandomycincitrat und Oleandomycintartrat jeweils an Stelle
von Oleandomycinbase verwendet. In allen Fällen stimmten die Ergebnisse im wesentlichen
mit den in den vorstehenden Beispielen erhaltenen Daten überein.
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Durch die neuen Tierfuttergemische, die Oleandomycin-Antibiotika
enthalten, wird eine beträchtliche wachstumsfördernde Wirkung erzielt angesichts
der Schwierigkeiten, wie sie gewöhnlich bei der Erzielung antibiotischer Wirkungen
unter Batterie-Bedingungen auftreten.
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Zum Nachweis dafür, daß das Schlachtfleisch von mit oleandomycinhaltigem
Futter gefütterten Tieren frei von Antibiotika ist, wurden Untersuchungen an Schweinen
durchgeführt, die zu folgenden Ergebnissen führten: Mikrobiologische Untersuchung
des Schlachtfleisches von Tieren, die etwa 120 Tage mit oleandomycinhaltigem Futter
gefüttert worden waren
| 5 g Oleandomycin/ |
| Tier Nr. Gewebe Tonne Futtermittel |
| Oleandomycingehalt |
| Leber 0 |
| Zunge 0 |
| Niere 0 |
| R-3 X 19 .... |
| Fett 0 |
| mageres Fleisch 0 |
| Haut 0 |
| Leber 0 |
| Zunge 0 |
| Niere 0 |
| R-3 X 25 .... |
| Fett 0 |
| mageres Fleisch 0 |
| Haut 0 |
| 10 g Oleandomycin/ |
| Tier Nr. Gewebe Tonne Futtermittel |
| Oleandomycingehalt |
| Leber 0 |
| Zunge 0 |
| Niere 0 |
| R-4 X 17 .... |
| Fett 0 |
| mageres Fleisch 0 |
| Haut 0 |
| Leber 0 |
| Zunge 0 |
| Niere 0 |
| R-4 X 18 .... |
| Fett 0 |
| mageres Fleisch 0 |
| Haut 0 |
Die angewandte Methode ermöglichte den Nachweis von 1 Gewichtsteil Oleandomycin
in 1 Million Gewichtsteilen Fleisch.
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Auf Grund der vorliegenden Ergebnisse kann mit Sicherheit angenommen
werden, daß auch bei der Verfütterung von Beifuttermitteln, die 40 g Oleandomycin
je Tonne Futtermittel enthalten, das Schlachtfleisch keine Antibiotikamengen enthält,
die seine Qualität in irgendeiner Weise beeinflussen.