DE1088053B - Verfahren zur Herstellung von mehrfach substituierten threo-Morpholinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von mehrfach substituierten threo-MorpholinenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von mehrfach substituierten threo-Morpholinen Bekanntlich kann man mehrfach substituierte Morpholinverbindungen durch direkten Wasserentzug aus entsprechenden Dioxyäthylamino-Verbindungen bzw. deren Salze wie 1-Phenyl-l-oxy-2-oxyäthylamino-propan-H Cl beispielsweise in konzentrierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur (deutsche Auslegeschrift der Patentanmeldung B 24932 IVb/12p), besser bei höherer Temperatur (etwa 100° C) oder in 70°/oiger Schwefelsäure durch 2stündiges Erhitzen auf 160° C gewinnen.
- Die anfallenden mehrfach substituierten Morpholine können, bezogen auf die Substituenten in 2,3-Stellung (z. B. 2-Phenyl-3-methyl-), je nach der chemischen Struktur der Ausgangsstoffe in erytro- oder threo-Form anfallen.
- Es wurde nun gefunden, daß man mehrfach substituierte threo-Morpholine der allgemeinen Formel I worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette und R, einen Alkyl- oder Benzylrest bedeutet, durch Ringschluß aus den entsprechenden Diäthanolaminen erhält, wenn man Substituierte threo-Aminodiole der allgemeinen Formel II worin R und R, die oben angeführte Bedeutung zukommt, in Form ihrer Salze in Gegenwart von Thionylchlorid und Dimethylformamid erhitzt.
- Im Gegensatz zu den bekannten Verfahren, bei denen im Verlauf der Ringschlußreaktion ein direkter Wasserentzug stattfindet, kann für die beanspruchte Verfahrensweise ein gleicher Reaktionsmechanismus nicht angenommen werden. Ringschlußversuche mit Thionylchlorid allein bleiben erfolglos. Bei einer Behandlung der threo-N-Benzyl-aminodiole mit Thionylchlorid entstehen nämlich andersartige Verbindungen, z. B. Chlorierungsprodukte, aber nicht die gewünschten Morpholine. Versetzt man die threo-N-Benzyl-aminodiole andererseits mit Dimethylformamid, so fallen die Ausgangsprodukte unverändert wieder an. Erst die kombinierte Anwendung beider Stoffe führt überraschenderweise zum Erfolg. Benötigte man bisher in großem Ü"berschuß anzuwendende Mengen an wasserentziehenden Säuren (vgl. unter anderem auch die deutsche Patentschrift 95 854 und die deutsche Auslegeschrift der Patentanmeldung B 37373 IVb/12p), so genügen nunmehr molare Mengen an Thionylchlorid in Gegenwart des Dimethylformamids für den Ringschluß.
- Die Isolierung der Verfahrensprodukte läßt sich sehr leicht durchführen, indem man das Lösungsmittel abdestilliert und den Rückstand in Gegenwart von Alkali fraktioniert destilliert. Gegebenenfalls kann man die Ringschlußprodukte nach Einengen und Alkalisieren in Äther aufnehmen und entweder durch Destillation oder durch Ausfällen der ätherunlöslichen Salze, z. B. mit methanolischer Salzsäure, gewinnen.
- So erhält man beispielsweise aus dem in sehr guter Ausbeute zugänglichen threo-N-Benzyl-l-phenyl-l-oxy-2-oxyäthylanzinopropan-HCl erfindungsgemäß unter einfachsten Reaktionsbedingungen threo-N-Benzyl-2-phenyl-3-methyl-morpholin, welches bei 218° C schmilzt. (Fp. des erythro-N-Benzyl-2-phenyl-3-methyl-morpholin-H Cl 236 bis 238° C). Es ist in diesem Zusammenhang weiter hervorzuheben, daß Ringschlußversuche mit mehrfach substituierten N-Benzyl-aminodiolen wie threo-N-Benzyl-l-phenyl-2-oxyäthylamino-propanol-(1)-HCl in konzentrierten und 'verdünnten Säuren praktisch erfolglos bleiben. Die Endprodukte lassen sich nicht in Äther aufnehmen und zersetzen sich bei Destillationsversuchen, auch wenn diese unter vermindertem Druck durchgeführt werden.
- Die threo- und insbesondere die optisch rechtsdrehenden Formen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich beispielsweise in Hinsicht auf Kreislaufwirksamkeit, hungerdämpfenden und schwach zentral erregenden Effekt aus. Weiterhin stellen die Verfahrensprodukte zum Teil auch Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen Arzneimitteln dar. Beispiel 16,1g threo-N-Benzyl-l-phenyl-2-oxyäthylaminopropanol-(1)-HCl werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und 3 ml Thionylchlorid zugegeben. Nun erhitzt man langsam zum Sieden und rührt noch 15 Minuten in der Siedehitze. Anschließend destilliert man das Dimethylformamid ab, neutralisiert den Rückstand in der Kälte mit gepulvertem Alkali und nimmt das Ringschlußprodukt in Äther auf.
- Nach dem Eindunsten destilliert die Base bei Kp.2 174 bis 176° C als schwach gelbliches, zähes Öl, welches in der Vorlage auskristallisiert; Ausbeute 84,9 Das aus der threo-N-Benzyl-2-phenyl-3-methylmorpholin-Base (Fp. 77° C) hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 217 bis 219° C (aus Isopropanol umkristallisiert).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von mehrfach substituierten threo-Morpholinen der allgemeinen Formel I worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette und R, einen Alkyl-oder Benzylrest bedeutet, durch Ringschluß aus den entsprechenden Diäthanolaminverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte threo-Aminodiole der allgemeinen Formel II wobei R und R1 die oben angeführte Bedeutung zukommt, in Form ihrer Salze, in Gegenwart von Thionylchlorid und Dimethylformamid erhitzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 548 459, 587 586; österreichische Patentschrift Nr. 186 641; britische Patentschrift Nr. 773 780; Arch. exper. Path. u. Pharmakol., 222 [1954], S. 540 bis 554; Arzneimittelforschung, 5 [1955], S. 526 bis 529.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DER21109A DE1088053B (de) | 1957-05-07 | 1957-05-07 | Verfahren zur Herstellung von mehrfach substituierten threo-Morpholinen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DER21109A DE1088053B (de) | 1957-05-07 | 1957-05-07 | Verfahren zur Herstellung von mehrfach substituierten threo-Morpholinen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE1088053B true DE1088053B (de) | 1960-09-01 |
Family
ID=7400829
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DER21109A Pending DE1088053B (de) | 1957-05-07 | 1957-05-07 | Verfahren zur Herstellung von mehrfach substituierten threo-Morpholinen |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE1088053B (de) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE548459C (de) * | 1930-04-09 | 1932-04-13 | Gustav Hildebrandt Dr | Verfahren zur Herstellung von 1-1-Phenyl-2-methylaminopropan-1-ol |
DE587586C (de) * | 1930-06-26 | 1933-11-06 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von optisch linksdrehenden 1-Phenyl-2-aminopropanolen-(1) |
AT186641B (de) * | 1952-07-01 | 1956-08-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Morpholinen |
GB773780A (en) * | 1953-07-01 | 1957-05-01 | Albert Boehringer | Improvements in or relating to the preparation of substituted morpholines |
-
1957
- 1957-05-07 DE DER21109A patent/DE1088053B/de active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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