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Verfahren zur Herstellung von in der Aminogruppe substituierten Adeninabkömmlingen
Während man lange Zeit bemüht war, Nucleinsäure-Abbauprodukte, wie Purine und deren
natürlich vorkommende Derivate, durch Abbau tierischer oder pflanzlicher Substanzen
oder durch Synthese möglichst in der Form zu gewinnen, in der sie in der belebten
Welt vorkommen und ihre biologischen und physiologischen Wirkungen entfalten, ist
es in neuerer Zeit gelungen, durch Herstellung von in der Natur nicht vorkommenden
Purinderivaten Produkte mit physiologisch und therapeutisch wertvollen Eigenschaften
zu gewinnen. Hierbei finden sich unter den Purinderivaten sowohl solche Verbindungen,
die physiologisch stimulierend wirken, also beispielsweise ausgesprochene Wuchsstoffe
darstellen, als auch solche, die einen stark cytostatischen Effekt aufweisen und
häufig ausgesprochene Purinantagonisten sind.
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Die vielgestaltigen Wirkungen, die die einzelnen Purinderivate aufweisen,
lassen es wünschenswert erscheinen, möglichst viele technisch brauchbare Herstellungsverfahren
zu entwickeln.
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Ein Purinderivat, das bereits mehrfach beschrieben und auch als Ausgangsprodukt
für die Synthese anderer Purinderivate verwendet wurde, ist das 6-Mercaptopurin.
Man verwendet es beispielsweise nach einem bekannten Verfahren zur Herstellung des
6-Furfurylaminopurins, das eine physiologisch hochaktive, die Zellteilung stark
fördernde Substanz ist und daher auch als »Wuchshormont< bezeichnet wird. Weitere
über das 6-Methylmercaptopurin hergestellte Purinderivate sind beispielsweise das
6-Anilinopurin, 6-Hydrazinopurin und ähnliche Verbindungen. Sie werden auf analoge
Weise wie das 6-Furfurylaminopurin hergestellt. Diese Umsetzungen gehen jedoch nur
sehr schwer und sehr träge vor sich. Sie werden daher nach dem bekannten Verfahren
in den meisten Fällen im Druckgefäß durchgeführt, wobei sehr lange Reaktionszeiten
bis zu 24 Stunden und oft sehr hohe Temperaturen bis zu 180° C erforderlich sind
(vgl. die USA.-Patentschrift 2 691654).
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Es wurde gefunden, daß substituierte 6-Mercaptopurine, die am Schwefelatom
durch einen eine elektronegative Gruppe tragenden Alkylrest substituiert sind, Substanzen
darstellen, die zur Herstellung von physiologisch wirksamen Derivaten des Adenins
infolge ihrer besonderen Reaktionsfähigkeit hervorragend geeignet sind. Gegenstand
der Erfindung ist die Herstellung solcher in der Aminogruppe substituierter Derivate
des Adenins durch Umsetzung von 6-Mercaptopurin mit Alkylhalogenverbindungen, die
außer dem Halogen noch mindestens eine weitere elektronegative Gruppe tragen, und
Umsetzung der auf diesem Wege gewonnenen, am Schwefelatom mit einem eine elektronegative
Gruppe tragenden Alkylrest substituierten 6-Mercaptopurine mit einem Amin.
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Es zeigte sich, daß die elektronegative Gruppe die Bildung von basisch
substituierten Purinderivaten erleichtert, indem sie eine Schwächung der Bindung
zwischen Purinkern und Schwefelatom hervorruft. Auf diese Weise kann man in besonders
einfacher Weise physiologisch wertvolle Derivate des Adenins erhalten. In den meisten
Fällen sind Reaktionszeiten von 2 bis 4 Stunden und Temperaturen von 100 bis 130°
C, vorzugsweise von 120 bis 130° C, ausreichend. Da bei ähnlichen, bekannten Verfahren
Reaktionszeiten bis zu 24 Stunden bei recht hohen Temperaturen erforderlich waren,
war es nicht zu erwarten, daß man auf dem angegebenen Wege unter so leichten Bedingungen
zum Ziel kommen kann.
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Erfindungsgemäß können an das Schwefelatom des 6-Mercaptopurins beliebige
elektronegative Gruppen tragende Alkylreste gebunden werden. Als elektronegative
Gruppen kommen erfindungsgemäß beliebige derartige Gruppen, beispielsweise die Carboxylgruppe,
die Carbonylgruppe oder die Nitrogruppe, in Frage. Besonders geeignet ist die Carboxylgruppe,
da die Anlagerung von Chloressigsäure besonders einfach vorzunehmen ist. Die Carboxylgruppe
kann auch in beliebiger Weise verestert sein. Zur Einführung der substituierten
Alkylgruppen in das 6-Mercaptopürin kommen beliebige Halogenalkylverbindungen in
Frage. Meist wird man natürlich die Chlorverbindungen, wie Chloressigsäure, vorziehen.
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Zur Umsetzung mit den erfindungsgemäß substituierten 6-Mercaptopurinen
kommen beliebige Amine in Frage. Man hat es also in der Hand, in der Aminogruppe
beliebig substituierte Derivate des Adenins herzustellen. Deren Wahl richtet sich
ausschließlich nach den gewünschten technischen, physiologischen oder pharmakologischen
Eigenschaften der Verfahrensprodukte, da die Umsetzung in jedem Falle glatt und
einwandfrei verläuft. Die durch die erfindungsgemäße Arbeitsweise ermöglichten kurzen
Reaktionszeiten
und sonstigen milden Bedingungen gewährleisten gute Ausbeuten und reine Produkte.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen, in der Aminogruppe des Adenins substituierten
Verbindungen sind technisch wertvoll und zum Teil auch wegen ihrer physiologischen
Wirkung unmittelbar biologisch oder therapeutisch anwendbar. Zudem gelang es bereits
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, eine Reihe von Verbindungen zu gewinnen, die,
ebenso wie die erfindungsgemäß substituierten 6-3vlercaptopurine, bisher noch unbekannt
waren, so z. B. das 6-Piperidinopurin.
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Beispiele 1. 6-Anilinopurin a) 10 g 6-Mercaptopurin werden mit 10
g Monochloressigsäure in 250 ml 2 n-NaOH 2 Stunden bei 100° C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird mit Aktivkohle behandelt und mit 2 n-HCl auf einen pH-Wert von 2 bis
3 eingestellt. Im Kühlschrank kristallisiert 6-Carboxymethylmercaptopurin aus. Dieses
wird mit wenig Eiswasser ausgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 9,5 g, entsprechend
82 % der Theorie.
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b) 1 g dieses 6-Carboxymethylmercaptopurins wird mit 5 ml Anilin 4
Stunden auf 120 bis 130° C erhitzt. Die Lösung wird nach Abkühlen mit 20 ml Äther
versetzt, wobei 6-Anilinopurin auskristallisiert. Das Rohprodukt wird abgesaugt.
Ausbeute: 0,8 g, entsprechend 75 °/o der Theorie, berechnet auf 6-Carboxymethylmercaptopurin,
bzw. 62 °/o der Theorie, berechnet auf 6-Mercaptopurin. Schmelzpunkt nach Umfällung
aus Natronlauge mit Salzsäure: 284 bis 285° C.
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2. 6-Piperidinopurin 2 g nach Beispiel 1, a) hergestellten 6-Carboxymethylmercaptopurins
werden mit 5 ml Piperidin 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Im Kühlschrank kristallisiert
die Hauptmenge des 6-Piperidinopurins in bereits reiner Form aus. Eine weitere Fraktion
kann durch Einengen der Lösung erhalten werden. Ausbeute: 1,2 g, entsprechend 59°/o
der Theorie. Schmelzpunkt: 275 bis 276° C. 3. 6-Furfurylaminopurin 5 g nach Beispiel
1, a) hergestellten 6-Carboxymethylmercaptopurins werden in 50 ml Pyridin mit 25
ml Furfurylamin 3 Stunden bei 120 bis 130° C erhitzt. Im Kühlschrank kristallisieren
2,4 g, entsprechend 44 °/a der Theorie, reinen 6-Furfurylaminopurins aus. Durch
Einengen der Mutterlauge werden weitere 1,5 g (28 °/o) Rohprodukt erhalten. Schmelzpunkt
der aus absolutem Äthanol umkristallisierten Substanz: 267 bis 268° C.
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4. 6-Hydrazinopurin 0,5 g nach Beispiel 1, a) hergestellten 6-Carboxymethylmercaptopurins
werden in 5m1 Pyridin mit 2,5m1 Hydrazinhydrat 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Beim Abkühlen kristallisieren 0,3 g, entsprechend 790/, der Theorie, 6-Hydrazinopurin
aus. Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle:
144 bis 245° C.