DE1079061B

DE1079061B - Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3-alkoxyalkyl-1, 2, 4-thiodiazolen

Info

Publication number: DE1079061B
Application number: DEF27610A
Authority: DE
Inventors: Dr Udo Woerffel; Dr Robert Behnisch; Dr Fritz Mietzsch
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1957-04-18
Filing date: 1957-04-18
Publication date: 1960-04-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3-alkoxyalkyl-1,2,4-thiodiazolen 4-Aminobenzolsulfonylderivate des 5-Amino-1,2,4-thiodiazols, die in 3-Stellung durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können, sind bekannt. Sie werden aus den entsprechenden 5-Amino-1,2,4-thiodiazolen durch Umsetzung mit solchen Benzolsulfonsäurehalogeniden hergestellt, die in 4-Stellung einen in eine Aminogruppe umwandelbaren Substituenten tragen. Hierbei sind die Ausbeuten sehr gering -and betragen beispielsweise für das 5-p-Acetylaminobenzolsulfonainido-1,2,4-thiodiazol 14"/, der Theorie (Chem. Ber., 87 [1954], S. 57 bis- 67). Dieses Verfahren ist daher technisch nicht brauchbar. Die bakteriostatischen Eigenschaften der nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen sind aus der schwedischen Patentschrift 115 999 bekannt. Aus der USA.-Patentschrift 2 358 031 ist außerdem die Umsetzung von p-Acetylamino- bzw. p-Nitrobenzolsulfonylchlorid mit 5-Amino-1,2,4-thiodiazolen, die in 3-Stellung unter anderem alkyl- oder aralkylsubstituiert sein können, bekannt, bei der 3-Alkyl- bzw. 3-Aralkyl-5-sulfanilamido-1,2,4-thiodiazole entstehen.
Es wurde nun gefunden, daß man 5-Sulfanüamido-3-alkoxyalkyl-1,2,4-thiodiazole in guter Ausbeute dadurch herstellen kann, daß man 5-Halogen-3-alkoxyalkyl-1,2,4-thiodiazole mit Benzolsulfonamiden, die in 4-Stellung eine Aminogruppe oder eine in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe tragen, in Gegenwart säurebindender Mittel oder mit Metallsalzen der genannten Sulfonamide, zweckmäßig in inerten Verdünnungsmitteln, wie z. B. Diphenyläther, Diphenylrnethan, Diphenyl oder Paraffin-öl, erhitzt. Die günstigsten Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100 und 200'C. Die Ausbeuten betragen bei dieser Arbeitsweise etwa 70 0/, der Theorie.
Das Verfahren, Sulfonamide mit halogensubstituierten Heterocyclen umzusetzen, ist an sich bekannt. Es wird jedoch für keines der Produkte technisch angewandt, weil es erfahrungsgemäß der üblichen Arbeitsweise aus Sulfochloriden und heterocychsch substituierten Aminen weit unterlegen ist (s. zum Beispiel F. Mietzsch und R. Behnisch, Therapeutisch verwendbare Sulfonamid-und Sulfonverbindungen, Verlag Chemie, 1955, S. 6, 3. Abschnitt). Es ist bisher kein Fall bekanntgeworden, in dem das geschilderte Verfahren dort erfolgreich ist, wo das übliche Herstellungsverfahren versagt. Der Erfolg der beschriebenen Arbeitsweise war daher nicht vorauszusehen und stellt für die Herstellung dieser bei bakteriellen Infektionen wirksamenTherapeutika einen wichtigen technischen Fortschritt dar.

Die 5-Sulfanüamido-3-alkoxyalkyl-1,2,4-thiodiazole sind zudem hinsichtlich ihrer bakteriostatischen Wirksamkeit den obengenannten bekannten Sulfa-1,2,4-thiodiazolen überlegen. Dies geht aus folgenden Ergebnissen eindeutig hervor.

Versuche zur bakteriostatischen Wirkung von 5-Sulfanflamido-1,2,4-thiodiazolen

Oberflächenkultur auf Blutcaseinagar, hämolyt. Streptokokken; Bebrütungszeit 20 Stunden

S-Sulfanilamido- 5-Sulfonamido- 5-Sulfanilamido- 5-Sulfanilan-iido-

Verdünnung 3-methyl-1,2,4-thiodiazol 3-phenyl-1,2,4-thiodiazol 3p-methoxyäthyl- 3ß-äthoxyäthyl-

1,2,4-thiodiazol 1,2,4-thiodiazol

1 5000 2 - - -

1 10000 2 0 0 0

1 20000 2 0,5 0 0

1 40000 2 2 0 0

1 80000 2 2 0 0

1:160 000 2 2 0 0,5

1: 320 000 - 2 1,5 1

1: 640 000 - 2 2 2

Kontrollen 2 2 2 2

Zeichenerklärung: 1 = erheblich gehemmtes Wachstum,

2 = normales Wachstum, 0,5 = sehr stark gehemmtes Wachstum,

1,5 = wenig gehemmtes Wachstum, 0 = kein Wachstum.

Beispiel Man suspendiert 43 g (0,2 Mol) p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamid, 28 g (0,2 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 g Kupferpulver in 200 ccm Diphenyläther. Unter kräftigem Rühren läßt man bei 200'C Badtemperatur langsam im Laufe von 11/2 Stunden 38,5 g (0,2 Mol) 5 - Chlor - 3 - (ß - äthoxyäthyl) - 1,2,4 - thiodiazol (KP-:, = 105 bis 106'C, hergestellt in Analogie zu Chem. Ber., 90 [1957], S. 182 bis 187, aus fl-Äthoxypropionitrü über das Amidin) zutropfen. Man rührt weitere 4 Stunden, dekantiert nach dem Abkühlen Diphenyläther ab, löst den Rückstand in 600 ccm Wasser von 60'C, filtriert über Kohle und säuert an (pl, 4 bis 5). Die kristalline Fäl[ung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 25 01,iger Essigsäure umkristallisiert. Das 5-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-3-(ß-äthoxyäthyl)-1,2,4-thiodiazol fällt in farblosen Kristallen, die bei 188 bis 189'C schmelzen, in einer Ausbeute von 47 g (# 63,50/, der Theorie) an.

An Stelle von Diphenyläther lassen sich mit demselben Erfolg auch andere hochsiedende, inerte Verdünnungsmittel verwenden, z. B. Diphenylmethan, Paraffinöl, Dekalin, Tetralin.
An Stelle von p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamid und Kaliumcarbonat kann auch das Natriumsalz des p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamids verwendet werden.
Die Reaktionsteilnehmer lassen sich auch ohne Zugabe eines Suspensionsmittels umsetzen, doch sinkt dabei die Ausbeute. Durch Verseifen vorstehender Verbindung mit 2 n-Lauge (1 Stunde bei 50 bis 100'C) erhält man das 5 - (4# -Aminobenzolsulfonainido) -3 - (ß - äthoxyäthyl) - 1,2, 4-thiodiazol vom Schmp. 172 bis 173'C.
Diese Verbindung entsteht auch direkt durch analogen Umsatz von 5-Chlor-3-(fl-äthoxyäthyl)-1,2,4-thiodiazol mit dem Natrium- oder Kaliumsalz von p-Aminobenzolsulfonsäureamid.
Analog erhält man, ausgehend von 5-Chlor-3-(fl-methoxyäthyl)-1,2,4-thiodiazol (Kp. " = 96 bis 98'C, hergestellt in Analogie zu Chem. Ber., 90 [1957], S. 182 bis 187, aus ß-Methoxypropionitril über das Amidin), das 5 - (4'- Aminobenzolsulfonamido) - 3 - (fl - methoxyäthyl)-1,2,4-thiodiazol vom Schmp. 179 bis 181'C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3-alkoxyalkyl-1,2,4-thiodiazolen, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Halogen-3-alkoxyalkyl-1,2,4-thiodiazole mit Benzolsulfonsäureamiden, die in 4-Stellung eine Aminogruppe oder eine in die Aniinogruppe umwandelbare Gruppe tragen, in Form ihrer Salze oder in freier Form in Gegenwart säurebindender Mittel bei Temperaturen zwischen 100 und 200'C umgesetzt werden und die in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe gegebenenfalls in die Aminogruppe übergeführt wird.