DE1072977B - Verfahren zur Herstellung von Hexafluordiäthyläther - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von HexafluordiäthylätherInfo
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Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,2,2-2',2',2'-Hexafluordiäthyläther. Dieser fluorierte
Äther hat sich als Konvulsivmittel bei der Behandlung geistiger Erkrankungen sehr bewährt.
Die Anwendung der pharmakologischen konvulsiven Schocktherapie bei der Behandlung geistiger Erkrankungen
ist verhältnismäßig neuen Ursprungs. Zu den Mitteln, die einen Konvulsivstatus bei dem der Behandlung
unterliegenden Patienten hervorrufen, gehören besonders Insulin und Pentamethylentetrazol (Metrazol).
Ferner sind Pikrotoxin, -Coriamyrtin, Ammoniumchlorid und Cyclohexyläthyltriazol als Konvulsivmittel vorgeschlagen
worden. Diese Mittel haben sich jedoch infolge zu häufiger Mißgeschicke nicht einführen können, so daß
Metrazol das Standardpräparat der pharmakologischen Konvulsivtherapie ist. Neben seiner starken konvulsiven
Wirksamkeit besitzt das Pentamethylentetrazol jedoch Eigenschaften, die seiner Verabreichung im Wege stehen
und der Anwendung der elektrischen Konyulsivtherapie, der sogenannten Elektrochocktherapie, trotz ihrer bekannten
großen Nachteile oft den Vorzug gibt. Die wesentlichen Nachteile bei der Verabfolgung von Pentamethylentetrazol
bestehen darin, daß bei den Patienten vor Beginn des konvulsiven Effektes intensive Angstgefühle
hervorgerufen werden. Außerdem kann das Pentamethylentetrazol nur intravenös oder intramuskulär
verabfolgt werden, und der konvulsive Effekt setzt erst nach Ablauf eines beträchtlichen Zeitraumes nach Verabfolgung
einer ausreichenden Dosis ein. Häufig sind nachfolgende Injektionen erforderlich, wenn die Anfangsdosis nicht ausreichend gewesen ist, wodurch das Angstempfinden
der Patienten noch verstärkt wird.
Alle diese Nachteile treten bei der Verabfolgung von .2,2,2-2',2',2'-Hexafluordiäthyläther — welches der Einfachheit
halber im nachstehenden als Hexafluordiäthyläther bezeichnet werden soll — nicht auf. Der konvulsive
Effekt, der bei der Verabfolgung von Hexafluordiäthyläther
hervorgerufen wird, ist mit dem durch Verabfolgung
von Pentamethylentetrazol erzielten vergleichbar. Das Mittel ruft jedoch keine störenden Nebeneffekte hervor.
Infolge seiner Flüchtigkeit kann es außerdem durch Inhalation verabreicht werden und braucht nicht mehr
intravenös oder intramuskulär injiziert zu werden. Das Mittel erschließt somit der pharmakologischen Konvulsionstherapie
neue Wege.
Nach dem Verfahren der Erfindung gelingt es, Hexafluordiäthyläther
dadurch herzustellen, daß man ein Alkali-2,2,2-trifluoräthylalkoholat mit einem reaktionsfähigen
Ester von 2,2,2-Trifluoräthanol umsetzt. Zur Umsetzung
sind die Lithium-, Natrium- und Kaliumalkoholate geeignet, jedoch wird vorzugsweise das Natriumalkoholat
verwendet. Geeignete reaktionsfähige Ester des 2,2,2-Trifluoräthanols sind Sulfonate, z. B. Arylsulfonate,
wie p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat oder Naphthalin-Verfahren
zur Herstellung
von Hexafluordiäthyläther
von Hexafluordiäthyläther
Anmelder:
Air Reduction Company, Incorporated,
New York, N. Y. (V. St. A.)
New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter: Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,
Wiesbaden, Hüdastr. 32
Wiesbaden, Hüdastr. 32
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 7. Mai 1957
V. St. v. Amerika vom 7. Mai 1957
John Christian Krantz jun., Baltimore, Md.,
und Louise Speers Croix, Summit, N. J. (V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt worden
sulfonat, Phosphat, Phosphit oder Sulfatester, z. B. das 2,2,2-Trifluoräthyl-p-toluolsulfonat. Die Reaktion verläuft
besonders vorteilhaft, wenn als Ester ein Arylsulfonat, ein p-Toluolsulfonat oder ein Benzolsulfonat
verwendet wird. Die Ester sind nach bekannten Methoden herstellbar. Sie werden leicht durch Umsetzung von Trifluoräthanol
oder einem Alkalisalz hiervon mit einem Halogenderivat, wie z. B. einem Arylsulfonylchlorid oder
Phosphoroxychlorid, erhalten. So wird z. B. Natrium-2,2,2-trifluoräthanolat
mit p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt,
wodurch das p-Toluolsulfonat als gewünschter reaktionsfähiger Ester erhalten wird.
Die Reaktion des Alkaliäthanolats mit dem reaktionsfähigen Ester des Trifluoräthanols zum Hexafluordiäthyläther
verläuft am vorteilhaftesten bei Temperaturen oberhalb 150° C und insbesondere bei Temperaturen im
Bereich von ISO bis 17O0C. Das Verfahren kann bei
normalem Druck oder Überdruck, beispielsweise bei -Drücken von 11,25 bis 14,06 kg/cm2, durchgeführt
werden. Bei Umsetzung unter Druck ist es sehr erwünscht, ein geeignetes inertes Lösungsmittel, wie z. B. Trifluoräthanol
oder Äthyläther, zu verwenden, wobei Trifluoräthanol das bevorzugte Lösungsmittel ist. In vorteilhafter
Weise erfolgt die Umsetzung in einem Dispersionsmittel, wie Mineralöl, Xylol oder Siliconöl, d. h. mit
Dispersionsmitteln von verhältnismäßig hohem Siedepunkt. Dies gilt besonders bei Reaktionen unter normalem
Druck bei Verwendung vonTrifluoräthyl-p-toluolsulfonat.
Das 2,2,2-Trifluoräthanolat, das z. B. in Form einer
: Lösung von Natrium in überschüssigem 2,2,2-Trifluor-
909 709/45+
äthanol verwendet wird, wird langsam zugesetzt, und der " Die im. folgenden mitgeteilten Ergebnisse einiger
sich unmittelbar bildende Äther wird aus dem Reaktions- pharmakologischer Studien veranschaulichen die Wirkgemisch
abdestilliert. Ein Vorteil des Verfahrens -bei samkeit und die Applikationsmethode des Hexafluordinormalem
Druck liegt darin, daß die Reaktion konti- , , äthyläthers.
nuierlich durchgeführt werden kann. 5 Aus der folgenden Tabelle ergibt sich der Konvulsiv-
nuierlich durchgeführt werden kann. 5 Aus der folgenden Tabelle ergibt sich der Konvulsiv-
Eine Vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, einen Schwellenwert weißer männlicher, 250 bis 300 g wiegender
Überschuß von 2,2,2-Trifluoräthanol mit Natrium zu Ratten. Zur Ermittlung des Konvulsivschwellenwertes
versetzen und danach Trifluoräthyl-p-toluolsulfonat zuzu- wurden nacheinander 32 Ratten in eine Anästhesieflasche,
setzen, die anfallende Mischung auf etwa 150 bis 1600C in welcher sich ein mit Hexafluordiäthyläther besprühtes
zu erhitzen und die Reaktion unter einem Druck von io Gazestück befand und in welche ein Luftstrom geleitet
11,25 bis 14,06 kg/cm2: ablaufen zu lassen. wurde, gebracht. In der Tabelle sind die verabreichten
Die Reaktionsdauer .kann schwanken und hängt im Dosen sowie die Dauer bis zum Einsetzen der Konvul-
starken Maße von den angewandten Temperatur- und sionen angegeben.
Druckverhältnissen ab. Im allgemeinen ist die Reaktion Der Schwellenwert-für das Auftreten des Konvulsiv-
nach 5 bis 24 Stunden beendet. Normalerweise dauert sie 15 syndroms der Ratte liegt auf Grund dieser Werte bei etwa
15 Stunden. Das normale Verhältnis der Reaktions- 0,20 % V/V. Für rasche Konvulsionen ist bei allen Tieren
bestandteile kann innerhalb weiter Grenzen variiert "eine Konzentration von 0,35 V/V% erforderlich,
werden, ohne die Reaktion wesentlich zu beeinflussen. Auf Grund weiterer Versuche wurde festgestellt, daß
Molare Verhältnisse von etwa 0,8:1 bis 1,2:1 Trifluor- bei größeren Tieren, z. B. bei Affen und Hunden, eine
äthylester zu Alkalitrifluoräthanolat ergeben besonders 20 Dosierung von 1,0 V/V °/0 eine schnellere Konvulsion, die
gute Ausbeuten. . - überdies schärferer Natur ist, hervorruft.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt Dem Korivulsivsyndrom konnte bei Ratten durch intra-
durch übliche Maßnahmen, z.B. durch Destillation, peritonale'Verabfolgung von Pentobarbitalnatrium oder
Extraktion usw., isoliert werden. Die Isolierung durch TMopentalnatrium entgegengewirkt werden. Auch mit
Destillation hat sich als sehr vorteilhaft erwiesen. Das 25 Fluorömar (2,2,2-Trinuoräthylvinyläther), Triodone (Tri-
erhaltene Rohprodukt wird zweckmäßig mit wäßriger ··- methadion) und Mephenesin konnten derartige Effekte
Alkalilösung, z.B. mit verdünntem Kaliumhydroxyd, erzielt werden. Bei Verabfolgung von Berahigungsmitteln,
gewaschen, anschließend filtriert und destilliert, wodurch wie Reserpin oder Chlorpromazin, vor der Behandlung
von schädlichen, giftigen Verunreinigungen praktisch mit Hexafluordiäthyläther konnte die Empfindlichkeit der
freier, reiner Hexafluordiäthyläther gewonnen wird. 30 Ratten gegenüber der Konvulsivdroge gesteigert werden.
Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung von Durch Aufnahme von Elektroencephalogrammen wurde
Hexafluordiäthyläther näher. festgestellt, daß Hexafluordiäthyläther eine hauptsächlich
. ,.., u . . ' ' konvulsive (myoclonische) Art von Cerebraldysrhythmie
Austunrungsbeispiel bewirkt: Bei Vergleich mit Metrazol wurde eine starke
Ein Reaktionsgemisch von 16 g (0,7 Mol) Natrium und 35 Ähnlichkeit der Corticaldysrhythmien festgestellt.
400 cm3 (5,6 Mol) Trifluoräthanol wurden mit 163 g Bei Fröschen ähnelten die durch Hexafluordiäthyläther (0,62 Mol) Trifluoräthyl-p-toluolsulfonat in eine 2-1-Bombe hervorgerufenen Konvulsionen denen von Pikrotoxin.
gefüllt. Die verschlossene Bombe wurde aufgehängt und Eine histologische Prüfung von nach vier Expositionen 15 Stunden auf 1500C bei 10,55 bis 11,25 kg/cm2 Drücken getöteten Ratten zeigte keine Läsionen. Dagegen waren erhitzt. Der abgekühlte Bombeninhalt wurde, um einen 40 die mit Pentamethylentetrazol behandelten Vergleichshellbraunen festen Niederschlag abzutrennen, filtriert. tiere stark Meningoencephalitis verdächtig. Blutstudien Das braune Filtrat wurde in einer Fraktionskolonne ergaben keine bemerkenswerten Veränderungen in Blutdestilliert, wobei 75,5 g einer Fraktion vom Siedepunkt stickstoff-, Glukose-und Calciumspiegel. Die Äugenbinde-Kp. 60 bis 680C aufgefangen wurden, entsprechend 64 % häute von Kaninchen wurden durch Hexafluordiäthylder theoretischen Ausbeute. Dieses Rohprodukt wurde 45 äther nicht stärker als durch Äthyläther irritiert,
durch zweimaliges Waschen mit 5normaler Kalium- Bei geisteskranken Menschen führte die Schockhydroxydlösung gereinigt und anschließend über 10 g behandlung mit Hexafluordiäthyläther zu vielver-Kaliumhydroxydplätzchen getrocknet. Nach Filtration sprechenden therapeutischen Effekten. Das Cortical- und Destillation durch eine 105-Platten-Säule wurden ansprechen ist demjenigen von Pentamethylentetrazol 52,8 g einer Mittelfraktion reinen Hexafluordiäthyläthers, 50 und demjenigen einer Elektroschockbehandlung stark Kp. 63,90C bei 76OnIm, n2g = 1,2797, erhalten. ähnlich, bisweilen noch günstiger. Im allgemeinen wird
400 cm3 (5,6 Mol) Trifluoräthanol wurden mit 163 g Bei Fröschen ähnelten die durch Hexafluordiäthyläther (0,62 Mol) Trifluoräthyl-p-toluolsulfonat in eine 2-1-Bombe hervorgerufenen Konvulsionen denen von Pikrotoxin.
gefüllt. Die verschlossene Bombe wurde aufgehängt und Eine histologische Prüfung von nach vier Expositionen 15 Stunden auf 1500C bei 10,55 bis 11,25 kg/cm2 Drücken getöteten Ratten zeigte keine Läsionen. Dagegen waren erhitzt. Der abgekühlte Bombeninhalt wurde, um einen 40 die mit Pentamethylentetrazol behandelten Vergleichshellbraunen festen Niederschlag abzutrennen, filtriert. tiere stark Meningoencephalitis verdächtig. Blutstudien Das braune Filtrat wurde in einer Fraktionskolonne ergaben keine bemerkenswerten Veränderungen in Blutdestilliert, wobei 75,5 g einer Fraktion vom Siedepunkt stickstoff-, Glukose-und Calciumspiegel. Die Äugenbinde-Kp. 60 bis 680C aufgefangen wurden, entsprechend 64 % häute von Kaninchen wurden durch Hexafluordiäthylder theoretischen Ausbeute. Dieses Rohprodukt wurde 45 äther nicht stärker als durch Äthyläther irritiert,
durch zweimaliges Waschen mit 5normaler Kalium- Bei geisteskranken Menschen führte die Schockhydroxydlösung gereinigt und anschließend über 10 g behandlung mit Hexafluordiäthyläther zu vielver-Kaliumhydroxydplätzchen getrocknet. Nach Filtration sprechenden therapeutischen Effekten. Das Cortical- und Destillation durch eine 105-Platten-Säule wurden ansprechen ist demjenigen von Pentamethylentetrazol 52,8 g einer Mittelfraktion reinen Hexafluordiäthyläthers, 50 und demjenigen einer Elektroschockbehandlung stark Kp. 63,90C bei 76OnIm, n2g = 1,2797, erhalten. ähnlich, bisweilen noch günstiger. Im allgemeinen wird
Berechnet wurden für C4 H4 F6 O: C =26,38, H =2,21, der Hexafluordiäthyläther in Dampfform durch Inhalation
F =62,60; gefunden wurden: C =26,30, H =2,19, mit einem Trägergas verabreicht. Das Ansprechen des
F = 62,39. Patienten erfolgt äußerst rasch, und die Inhalations-
Der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte 55 methode gestattet es, die Verabfolgung des Medikamentes
Hexafluordiäthyläther ist eine klare, farblose, bewegliche in jedem erwünschten Zeitpunkt zu unterbrechen. Im
Flüssigkeit. Der Schmelzpunkt liegt unterhalb —80° C, allgemeinen bewirkt bei Menschen eine Dosis von 500 bis
das spezifische Gewicht beträgt 1,4171 bei 200C, die 1000 mg Hexafluordiäthyläther den gewünschten Konvul-Viskosität
0,620 cP bei 200C, die Oberflächenspannung sionsanfall und entsprechende Corticaldysrhythmie. Die
18,6 Dyn/cm, die Löslichkeit in Wasser 0,2 Gewichts- 60 bei Verabfolgung von Pentamethylentetrazol auftretenprozent
und die Löslichkeit von Wasser in Hexafluor- den Angstgefühle bleiben aus. Für intravenöse und intradiäthyläther
0,1 Gewichtsprozent. Die Verbindung ist muskuläre Verabreichung ist ein Träger wie Polysorbat
äußerst beständig. Wasser, Säuren und Alkali haben 80 in Salzsolelösung oder ein solcher von Polyäthylenehkeinen
Einfluß auf die Ätherbindung; die Fluoratome glykol in Salzsolelösung geeignet. Doch können auch
können nur unter sehr scharfen Bedingungen, z. B. durch 65 andere pharmazeutische Träger für eine derartige Verschmelzen
mit Natrium, abgespalten werden. Die Dämpfe abreichungsmethode verwendet werden. Im allgemeinen
d^s Hexafluordiäthyläthers sind bei Zimmertemperatur sind die Arten der geistigen Erkrankungen, zu deren
und unter den Bedingungen, die bei der Anwendung des Behandlung sich Hexafluordiäthyläther eignet, solche,
Hexafluordiäthyläthers als Konvulsionsmittel auftreten, für deren Behandlung sich die Elektroschock- und/bzw.
nicht entflammbar. 70 Metrazolkonvulsionstherapie als nützlich erwiesen hat.
Menge Hexafluordiäthyl- äther in cm3 |
5 | Sekunden | 6 | |
Ratte Nr. |
0,04 0,04 0,04 |
V/V o/„ *·) | — | Einsatz von Konvulsionen Bemerkungen |
1 2 3 |
0,04 | 0,20 0,20 0,20 |
35 | I Keine Konvulsionen in 5 Minuten. |
4 | 0,05 | 0,20 | ■—· | Konvulsionen beschränkt auf Vorderbeine allein. |
5 | 0,05 | 0,25 | 240 | Keine Konvulsionen in 5 Minuten. |
6 | 0,05 0,05 |
0,25 | Wenige schwache Kopfzuckungen, beschränkt hauptsächlich auf die Vorderglieder. |
|
7 8 |
0,05 0,05 0,05 0,05 0,06 0,06 |
0,25 0,25 |
75 80 45 80 45 155 |
I Keine Konvulsionen in 5 Minuten. |
9 10 11 12 13 14 |
0,06 | 0,25 0,25 0,25 0,25 0,30 0,30 |
— | . Vollkonvulsionen. ) |
15 | 0,06 0,06 0,06 |
0,30 | 65 95 40 |
Keine Konvulsionen in 5 Minuten. |
16 17 18 |
0,06 0,06 |
0,30 0,30 0,30 |
50 | I Vollkonvulsionen. |
19 20 |
0,07 | 0,30 0,30 |
40 | I Keine Konvulsionen in 5 Minuten. |
21 | 0,07 | 0,35 | 50 | Diese ganze Gruppe konvulsierte ununterbrochen. Die Tiere wurden aus dem Gefäß entfernt und überlebten. |
22 | 0,07 0,07 |
0,35 | 60 80 |
Keine Konvulsionen in 5 Minuten. |
23 24 |
0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 |
0,35 0,35 |
35 95 70 75 40*) 50*) 90 95 |
"ι Alle Tiere dieser Gruppe konvulsierten ununterbrochen, sie wurden j aus dem Gefäß entfernt und überlebten. |
25 26 27 28 29 30 31 32 |
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 |
. Vollkonvulsionen | ||
*) Ratten 29 und 30 wurden in Gefäße gebracht, die noch nicht vollständig ausgespült waren.
**) V/V % ist die Konzentration des Hexafluordiäthylätherdampfes in Volumprozent, ausgedrückt als das lOOfache Verhältnis
des äquivalenten gasförmigen Volumens im Mittel zum Gesamtvolumen des Flascheninhaltes.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Hexafluordiäthyläther, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkali-2,2,2
-trifluoräthylalkoholat mit einem reaktionsfähigen Ester von 2,2,2-Trifluoräthanol umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Natriumalkoholat verwendet wird.
3. VerfahrennachAnspruchlmH^dadurchgekennzeichnet,
daß als Ester ein Arylsulfonat, ein p-Toluolsulfonat
oder ein Benzolsulfonat verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur
oberhalb 150° C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei normalem oder
erhöhtem Druck durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Dispersionsmittel,
wie Mineralöl, Xylol oder Siliconöl, durchgeführt wird.
909 709/454 1.6&
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1072977B true DE1072977B (de) | 1960-01-14 |
Family
ID=597338
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DENDAT1072977D Pending DE1072977B (de) | Verfahren zur Herstellung von Hexafluordiäthyläther |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1072977B (de) |
-
0
- DE DENDAT1072977D patent/DE1072977B/de active Pending
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