DE1049857B - Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Verbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 049

ANMELDETA G:

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:

AUSGABE DER
PATENTSCHRIFT:

kl. 12o 25/02

INTERNAT. KL G 07 C 4. MÄRZ 19 5 7

5. FEBRUAR 1959 30. JULI 1959

STIMMT ÜBEREIN MIT ÄUSLEGESGHRIFT 1 049 857 (N 13373 IV b /12 o)

Es ist bekannt, daß Verbindungen verschiedener Art unter sehr verschiedenen ReaktioBsverhältnissen mit Alkalimetallen reagieren können. Beachtung fand unter anderem die Reaktion zwischen Alkalimetallen und Kohlenwasserstoffen, z. B. die Reaktion zwischen Lithium oder Natrium und Benzol oder Naphthalin. Diese Reaktionen fanden oft in Anwesenheit bestimmter Lösungsmittel, z. B. Dimethyläther, statt. Es war in diesen Fällen wichtig, daß die Reaktionskomponenten nicht mit dem Lösungsmittel unter Bildung irreversibler Produkte rea- to gierten. Bei den erwähnten Reaktionen wurden Lithium- oder Natrium-Additionsprodukte von Benzol oder Naphthalin erhalten, die mit Kohlendioxyd reagieren und Carboxyverbindungen des Benzols bzw. Naphthalins bilden können.

Die Reaktion zwischen einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem Alkalimetall ist bereits in flüssigem Ammoniak durchgeführt worden. Es hat sich dabei ergeben, daß das Reaktionsprodukt sich unter Bildung partiell reduzierter aromatischer Verbindungen zersetzen ao läßt. Es ist gefunden worden, daß aus Natrium und Benzol Dihydrobenzol, aus Natrium und Naphthalin 1,4-Dihydronaphthalin entstand. Die bei der Reaktion zwischen dem Alkalimetall und dem aromatischen Kohlenwasserstoff entstehende Verbindung wurde mittels einer Verbindung zersetzt, die mit in flüssigem Ammoniak gelöstem Natrium Wasserstoff entwickeln kann, ohne daß die Lösung einen Katalysator enthält. Diese Zersetzungsmittel reagieren unter diesen Umständen nicht mit Ammoniak unter Bildung eines Ammoniumsalzes. Beispiele solcher Zersetzungsmittel sind: Alkohol, Wasser, Säureamide, wie Formamide oder Harnstoff, ferner aromatische Amine, wie Anilin, oder Alkylmerkaptane und aliphatische Aldehyde.

Die Reaktion mit einer Lösung eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak ist auch mit ungesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffen durchgeführt worden. Auf diese Weise entstand aus Butadien Buten und aus Isopren 2-Methyl-2-Buten. Bei der Reduktion von Allo-Ocimen [(CHs)₂C = CH-CH = CH-C-CH₃ = CH-CH_?] mit Natrium in flüssigem Ammoniak entstand 2,6-Dimethyl-3,5-octadien. Aus der Untersuchung ergab es sich weiter, daß einfache, ungesättigte Kohlenwasserstoffe mit Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak nicht reduziert wurden.

Es ist weiter bekannt, daß bei Behandlung von A⁸(⁹)-11-Ketosteroiden, insbesondere von Zl⁸(⁹)-22-Isoallospirosten-3/?-ol-li-on und/oder Estern derselben mit Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines niedrigeren aliphatischen Alkohols die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 9 sowie das Ketosäuerstoffatom am Kohlenstoffatom 11 reduziert werden.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Her-Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Verbindungen

Patentiert für:

N. V. Philips' Gloeilampenfabrieken, Eindhoven (Niederlande)

Beanspruchte Priorität: Niederlande vom 6. März 1956

Pieter Westerhof, Weesp (Niederlande), ist als Erfinder genannt worden

stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel CH₃

= CH — CH

R₁O

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel CH,

CH = CH

CH,

in der R₁ Wasserstoff oder einen aliphatischen oder aromatischen Acylrest und R einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in bekannter Weise mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall und einem Amin der allgemeinen Formel NHQ₁Q₂ reduziert, wobei Q₁ und/ oder Q₂ Wasserstoffatome oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, das erhaltene Reaktionsprodukt in bekannter Weise zersetzt und gegebenenfalls verseift und/oder reinigt.

Die Reaktion kann sich sowohl mit einem freien Alkohol als auch mit Estern desselben vollziehen. Im letzteren Falle kann man z. B. von den entsprechenden Acetaten, Propionaten, Butyraten, Orthonitrobenzoaten oder 3,5-Dinitrobenzoaten ausgehen.

909 566/430

3 4

Die Gruppe R kann sowohl verzweigt als auch nicht entstehen. Bei der bekannten Natrium- und Alkoholverzweigt, gesättigt als auch ungesättigt sein. reduktion sind hingegen kostspielige Tierversuche zur

R bezeichnet z. B. die Seitenkette, die in Chloresterol Feststellung des genauen Gehaltes an Dihydrotachy- oder Ergosterol vorkommt. sterin-2 oder -3 notwendig.

Die in der Gruppe R vorhandenen Doppelbindungen, 5 Bei der Reduktion in einem Milieu von Primäraminen die gegebenenfalls konjugiert sind, stören die Reduk- ist es wichtig, daß keine größere Menge von Metall dem tionsreaktion an sich nicht. Zwar ist es in einem solchen zu reduzierenden Gemisch zugesetzt wird, als zur Reduk-Falle erwünscht, bei der Reduktion darauf Rücksicht zu tion einer Doppelbindung des in Formel 1 angegebenen, nehmen, daß auch mindestens eine Doppelbindung in der konjugierten Systems von Doppelbindungen erforderlich ungesättigten Seitenkette reduziert wird; es soll daher io ist. Es hat sich nämlich ergeben, daß bei Zusatz größerer eine zusätzliche Menge des Reduktionsmittels vorgesehen Mengen weiter eingreifende Reduktionen eintreten, wobei werden, welche bei der Reduktion der Seitenkette ver- teilweise die anderen, zwischen den Ringen liegenden braucht wird. Die Ausgangsstoffe können in verschie- Doppelbindungen reduziert werden. Enthält die Seitendenen stereoisomeren Formen vorkommen. Bezeichnet R kette R eine oder mehrere Doppelbindungen, so kann die z. B. die Seitenkette von Chloresterol, so können die 15 dazu erforderliche, zusätzliche Metallmenge dem zu redu-Ausgangsstoffe ζ. B. Prächolecalciferol oder Tachysterols zierenden Gemisch zugesetzt werden,
sein. Bezeichnet R jedoch die Seitenkette von Ergosterol, Die Löslichkeit der Metalle in den zur Durchführung

so können die Ausgangsstoffe Präergocalciferol oder der Reduktion angewandten Sekundäraminen ist ver-Tachysterol₂ sein. Die Erfindung hat nicht erwiesen, daß hältnismäßig klein. Die Reduktion mittels dieser Amine ein Unterschied in der Stereoisomerie grundsätzliche ao wird daher gewöhnlich in einem heterogenen System mit Unterschiede in der Reduktion mit sich bringt. einem großen Übermaß des Metalls durchgeführt.

Von den Metallen, die sich zur Durchführung der Reak- Es hat sich ergeben, daß die Reduktion mittels dieser

tion eignen, können unter anderem erwähnt werden: Amine in Anwesenheit eines ätherischen Lösungsmittels Lithium, Natrium, Kalium und Calcium. stattfinden soll. Dazu lassen sich dieselben Mono- und

Von den Verbindungen NHQ₁Q₂ zur Durchführung 25 Diäther verwenden, die vorstehend bereits erwähnt der Reduktion eignen sich insbesondere Ammoniak und wurden.

die Sekundär amine. Auch mit Primäraminen vollzieht Die Reaktivität des Metalls läßt sich in einem Milieu

sich die Reaktion, obgleich dabei in der Regel geringere eines Sekundäramins vergrößern, indem die Oberfläche Ausbeuten erzielt werden als bei Durchführung der Reak- der Teilchen geätzt wird, z. B. mit Chlorbenzol, oder tion in Ammoniak oder Sekundäraminen. 30 indem sie mechanisch beschädigt wird, z. B. indem die

Von den Primäraminen können namentlich genannt Reaktion unter kräftigem Rühren und gegebenenfalls in werden: Methyl-, Äthyl- und Propylamin; von den Se- Anwesenheit von Glasscherben durchgeführt wird. Die kundäraminen Diäthyl- oder Dimethylamin und weiter Temperatur der Reaktion in einem Milieu von Sekundär-N-Methylanilin und N-Äthylanilin und Piperidin. aminen kann verhältnismäßig hoch sein, so daß die Reak-

Zur Durchführung der Reaktion setzt man Vorzugs- 35 tion bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches weise eine Lösung der zu reduzierenden Verbindung stattfinden kann. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Gemisch aus Alkali- oder Erdalkalimetall und diesem Milieu bei einer Temperatur von 0 bis 12O⁰C, Ammoniak (oder Primär- oder Sekundäramin) zu. Man z. B. bei 10 bis 30⁰C durchgeführt.

kann gewünschtenfalls auch das Gemisch des Metalls und Das Reaktionsgemisch enthält verschiedene chemisch

des Ammoniaks oder Amins einer Lösung der zu redu- 40 reaktive Komponenten, die leicht unerwünschte Reakzierenden Verbindung zusetzen. tionen veranlassen können. Die zu reduzierenden Verbin-

Dem Gemisch aus dem Alkali- oder Erdalkalimetall düngen und die Metalle sind z. B. sehr empfindlich gegen und Ammoniak (oder einem Primär- oder Sekundäramin) Oxydationsmittel; Lithium bildet leicht Nitride an der kann ein Lösungsmittel zugesetzt werden, in dem die zu Luft, und Feuchtigkeit greift die Metalle an und bildet reduzierende Verbindung löslich ist. 45 Oxyde und/oder Hydroxyde. Es ist daher wichtig, die

Als Lösungsmittel für die zu reduzierende Verbindung Reaktion unter Verschluß gegen Sauerstoff und Feuchwird vorzugsweise eine Flüssigkeit gewählt, die nicht tigkeit durchzuführen, und wenn Lithium verwendet mit den Reaktionskomponenten irreversibel reagiert. wird, soll Stickstoff nicht vorhanden sein.

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. viele mono- und Der Reaktion zwischen dem Metall und der zu redu-

dialiphatische Äther, aliphatische, alicyclische oder aro- 50 zierenden Verbindung soll eine Zersetzung folgen, wobei matische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dimethyläther, die zu erzielende, reduzierte Verbindung entsteht. Die Diäthylglykoläther, η-Hexan, Cyclohexan oder Benzol. Zersetzung kann mittels einer Verbindung erfolgen, die Die Reduktion in flüssigem Ammoniak vollzieht sich vor- unter den Reaktionsverhältnissen ein Alkalimetall in einer zugsweise in einem homogenen System. Alkyl-Alkali-Verbindung durch ein Wasserstoffatom er-

Durch das erfindungsgemäße Verfahren können erheb- 55 setzen kann, z.B. bei den Verbindungen, die Methyllich höhere Ausbeuten an Dihydrotachysterol-2 und -3 oder Äthylnatrium oder Lithium in Methan oder Äthan erreicht werden als durch die bekannte Reduktion von umwandeln können. Solche Zersetzungsmittel sind z. B. Ergocalciferol (Vitamin D₂) oder Cholecalciferol (Vitamin Wasser, niedrigere aliphatische Alkohole, wie z. B. D₃). So konnten gemäß dem bekannten Verfahren mit Methanol, Äthanol, Propanol, 2rMethylbutanol-2, oder Natrium und Alkohol nur Ausbeuten von 15 bis 20°/₀ 60 mehrwertige Alkohole, wie Äthylen-oder Propylenglycol. erreicht werden. Gemäß dem neuen Verfahren werden Die Zersetzung läßt sich auch mit den Ammoniumsalzen ziemlich leicht Ausbeuten von 50 °/₀ erreicht. Ein weiterer starker anorganischer Säuren durchführen, z. B. mit Vorteil liegt darin, daß nach dem erfindungsgemäßen Ammoniumjodid, Ammoniumbromid, Ammoniumchlorid, Verfahren weniger gefärbte Produkte entstehen, welche Ammoniumnitrat oder Ammoniumsulphat.
sich leichter reinigen lassen. So war es zum ersten Male 65 Um zu vermeiden, daß bei der Zersetzung Wasserstoff möglich, gemäß dem neuen Verfahren kristallinisches in statu nascendi gebildet wird, ist es erwünscht, daß in Dihydrotachysterin-3 herzustellen. Weiter ist es möglich, dem Reaktionsgemisch kein überschüssiges Metall vornur mit physikalischen Hilfsmitteln eine genaue Analyse handen ist. Dies läßt sich dadurch erzielen, daß dafür des Reduktionsproduktes durchzuführen, weil die die gesorgt wird, daß die Reaktion zwischen dem Metall und physikalische Messung störenden Nebenprodukte nicht 70 der zu reduzierenden Verbindung mit einer dosierten

Metallmenge stattfindet, was sich leicht verwirklichen läßt, wenn die Reaktion in flüssigem Ammoniak oder in niedrigeren, primären, aliphatischen Aminen stattfindet oder indem das überschüssige Metall entfernt wird, bevor das Metall-Additionsprodukt zersetzt wird. Letzteres läßt sich z. B. dadurch verwirklichen, daß der Metallüberschuß oxydiert wird; dazu kommen die Kalium-, Natrium- und Ammoniumsalze von Nitraten, Bromaten und Jodaten in Betracht. Man kann_; auch den Metallüberschuß, wenn dieser unlöslich ist, was z. B. gewöhnlich der Fall ist, wenn die Reaktion in Sekundäraminen durchgeführt wird, auf mechanischem Wege, z. B. mittels einer Pinzette, entfernen.

Durch Messung des Ultraviolett-Absorptionsspektrums des Reaktionsgemisches kann man in vielen Fällen feststellen, ob und in welchem Maße die reduzierte Verbindung entstanden ist.

Viele Verbindungen der Formel:

CH

20

= CH —CH =

CH,

tachysterol₂ bzw. Dihydrotachysterolg. Die Präergo- und Prächolecalciferole, die der nachfolgenden allgemeinen Formel entsprechen,

CH₃

25

werden durch ein Ultraviolett-Absorptionsspektrum ge--, kennzeichnet, daß bei 242, 251 und 261 ηΐμ Maxima aufweist (die dazu gehörenden ε-Werte sind etwa 34 500, 40 000 bzw. 25 800). Aus den E J*-Werten der reinen Verbindungen und den E^-Werten der unreinen Verbin düngen nach der Erfindung kann die Konzentration letzterer in dem Reaktionsprodukt berechnet werden.

Die ΈΙ,1°-Werte von Dihydrotachysterol₂ und Dihydrotachysterolg bei einer Wellenlänge von 251 παμ sind 1002 bzw. 1012. Die Konzentration dieser Verbindungen in Prozenten in den Reaktionsprodukten findet man annähernd dadurch, daß die E J* -Werte (bei einer Wellenlänge von 251 ηιμ) durch 10 geteilt werden. Wenn die Gruppe R₁ oder R eine individuelle Absorption in dem Ultraviolett haben, z. B. wenn R₁ ein Benzoat- oder eine Nitrobenzoyl-Gruppe bezeichnet oder wenn R ein konjugiertes System von Doppelbindungen enthält, so kann das Spektrum dieser Bindungen andere als die erwähnten Maxima aufweisen.

Aus den rohen Reaktionsgemischen können die reduzierten Verbindungen nach bekannten Verfahren abgetrennt werden.

Man kann z. B. das bekannte Reduktionsgemisch von unerwünschten Beiprodukten und Verunreinigungen durch chromatographische Verfahren reinigen. Man kann auch die reduzierte Verbindung in einen Ester einer niedrigeren, aliphatischen Fettsäure überführen, welcher verhältnismäßig leicht durch Kristallisation abgetrennt und gereinigt werden kann. Durch ein drittes Verfahren werden zunächst die unerwünschten Nebenprodukte, die bei der Reduktionsreaktion entstanden sind, in einen leicht kristallisierbaren Ester, z. B. den Dinitrobenzoesäureester oder den Allophansäureester, umgewandelt, die Kristalle werden abgetrennt und der Rückstand wird auf die gewünschte Verbindung weiter verarbeitet. Schließlich ist auch vorgeschlagen worden, mehrere dieser Verfahren zu kombinieren. Zum Abtrennen von Dihydrotachysterolg wurde z. B. vorgeschlagen, das Reaktionsgemisch in einen Ester einer niedrigeren aliphatischen Fettsäure zu überführen und auf irgendeine Weise, d. h. vor oder nach Veresterung oder nach Verseifung, die Verunreinigungen chromatographisch abzutrennen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders wichtig zur Reduktion von Präergo calciferol und. Prächolecalciferol und von Tachy3terol₂ und Tachysterolg zu Dihydro-

(wobei R₁ die bereits erwärmte Bezeichnung hat und R die Seitenkette von Ergosterol bzw. Cholesterol bezeichnet), können durch ein Verfahren hergestellt werden, das von Velluz in Bulletin Soc, chim. 1949, S. 501, veröffentlicht worden ist. Bei der Reduktion nach der Erfindung kann sowohl von dem reinen Präergo- oder Prächolecalciferol als auch von den rohen Produkten, die durch das Velluz-Verfahren erhalten worden sind, ausgegangen werden.

Bei dem Zustandekommen der Erfindung hat es sich weiter ergeben, daß bei der Reduktion von Präergo- oder Pracholecalciferol in einem Milieu von Ammoniak etwa gleich große Ausbeuten erhalten werden wie in einem Milieu von Sekundäraminen, wie z. B. Diäthylamin oder N-Methylanilin. Die Reduktion von Präergo- oder Pracholecalciferol mittels eines Metalls in einem Sekundäroder in einem Primäramin, in dem das Metall sich nicht löst, wird vorzugsweise bei einer nicht zu hohen Temperatur, d. h. bei etwa 60° C durchgeführt, da diese Verbindungen unter dem Einfluß von Wärme isomerisieren. Eine Temperatur von 10 bis 30° C ist empfehlenswert. Die Reduktion in Ammoniak mittels Lithium und Calcium für Präergo- oder Pracholecalciferol ergab bessere Ausbeuten als die entsprechenden Reduktionen mittels Natrium. Es ergibt sich weiter als ein Vorteil, daß die Reduktion von Präergo- oder Pracholecalciferol in flüssigem Ammoniak mittels einer dosierten Metallmenge durchgeführt wird.

Die Ausbeuten der Reduktionen von Tachysterol₂ und Tachysterolg durch das Verfahren gemäß der Erfindung in einem Milieu von Ammoniak waren annähernd gleich denen der entsprechenden Reduktionen mittels Sekundäramine, wie z. B. Diäthylamin oder N-Methylanilin. Es ist vorteilhaft, die Reduktion in flüssigem Ammoniak mittels Lithium und die Reduktion in einem Sekundäramin mittels Natrium durchzuführen. Unter diesen Verhältnissen ergeben sich günstige Ausbeuten. Bei der Herstellung von Dihydrotachysterol₂ oder Dihydrotachysterolg durch das Verfahren nach der Erfindung geht man vorzugsweise von Tachysterol₂ bzw. Tachysterolg aus. Die Ausbeute dieser Reaktion ist höher als bei der entsprechenden Reduktion von Präergo- oder Cholecalciferol. Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

In einem Kolben mit einem Rührer und einem Tropftrichter wird durch Kühlung mittels eines Kohlensäure-Eis-Alkohol-Gemisches Ammoniakgas (nach Trocknen mittels zwei mit Kaliumhydroxyd gefüllter Kolonnen) kondensiert, bis 250 ml flüssiges Ammoniak erhalten ist, worauf 100 ml absoluter Diäthyläther zugesetzt werden. Unter vorsichtigem Überleiten eines Ammoriiakgasstromes und unter Verschluß gegen Feuchtigkeit wurde durch Lösen eines Stückchens Lithium untersucht, ob das Reaktionsgemisch feuchtigkeitsirei war.

7 8

Bei bleibender blauer Farbe wurden darauf 500 mg Li- 350 mg dieses Materials wurden in 7,5 ml absolutem thium in dem Gemisch gelöst, indem es während 15 Mi- Benzol und 5 ml absolutem Pyridin gelöst. Der zweiten nuten bei einer Temperatur von etwa — 60 bis — 50° C Lösung wurde eine Lösung von 350 mg p-Phenylazokraftig gerührt wurde. Dann wurde schnell eine Lösung benzoylchlorid in 5 ml Benzol zugesetzt. Das Reaktionsvon 4 g Tachysterolg in 100 ml absolutem Diäthyläther 5 gemisch wurde 4 Stunden auf 30 bis 50° C unter Verschluß dem Reaktionsgemisch zugesetzt und 5 Minuten weiter- gegen Feuchtigkeit erwärmt. Nach Zusatz von 1 ml gerührt. Die Zersetzung erfolgte durch Zusatz von 1 bis Wasser wurde noch 30 Minuten bei 45° C erwärmt. Das 2 g Ammoniumchlorid, wobei sich der Inhalt nach einiger Reaktionsgemisch wurde darauf mit Diäthyläther verZeit entfärbte. Nach vorsichtigem Verdünnen mit Wasser dünnt und die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen und Extraktion mittels Diäthyläther und nach Waschen io Bicarbonatlösung, Wasser, verdünnter Schwefelsäure, mit destilliertem Wasser ergab sich eine ätherische Lö- Wasser, einer wäßrigen Bicarbonatlösung und Wasser sung, die nach Trocknen mit wasserfreiem Natrium- gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde sulfat, Filtrieren und Abdestillieren des Lösungsmittels getrocknet und im Vakuum destilliert. Der Rückstand ein praktisch farbloses Harz lieferte. Das Ultraviolett- wurde in einer kleinen Menge absolutem Benzol gelöst Absorptionsspektrum dieses Harzes weist die das Di- 15 und durch eine Säule von 4 g neutralisiertem Aluminiumhydrotachystyrol₂ kennzeichnenden Maxima bei 242,5, oxyd filtriert. Das Benzol des Filtrats wurde im Vakuum 251 und 260,5 πιμ, E^ (251 ΐημ) = 450 auf. Gemäß entfernt, der Rückstand wurde aus einem Gemisch von einer papierchromatographischen Prüfung ist neben Aceton und Methanol (5:4) kristallisiert; Ausbeute: Dihydrotachysterol₂ keiner der bekannten Dihydro- 253 mg bleiche orangefarbige Nadeln. Nach Umkristalli-Abkömmlinge wie Dihydrovitamin D₂I und D₂II vor- 20 sieren aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol handen. An Hand einer Infrarotmessung konnte der (1: 2) lag der Schmelzpunkt bei 107 bis 108,5° C.
Gehalt an Dihydrotachysterol₂ zu etwa 38% bestimmt 150 mg des auf diese Weise erhaltenen p-Phenylazowerden. benzoesäureesters von Dihydrotachysterol₃ wurde in 7 g des Reduktionsproduktes wurde mit 91 g Al₂O₃ 30 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wurde mit einer (standardisiert nach Br'ockmann) chromatographiert, 25 Lösung von 7,2 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Methanol wobei die Substanz in 100 ml Petroläther (Kp. 50 bis vermischt und: darm während 30 Minuten am Rückfluß-70° C) in die Säule gebracht wurden. Das Lösungsmittel war kühler gekocht. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser durch Schütteln mit konzentrierter Schwefelsäure ge- verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische reinigt worden. Bei Eluierung mit 1000 ml Petroleumäther Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im erhielt man 1,92 g einer Substanz, die gemäß dem U.V.- 30 Vakuum destilliert. Der Rückstand kristallisierte aus Absorptionsspektrum bereits zu 90°/₀ aus reinem Dihy- Methanol. Die nach Umkristallisation aus Methanol drotachysterol₂ bestand (Schmelzpunkt 120 bis 127° C). und einer kleinen Menge Wasser erhaltenen farblosen Die Substanz wurde in 12 ml trockenem Pyridin gelöst, Nadeln von Dihydrotachysterol₃ haben einen Schmelz- und der Lösung wurde 4 ml Essigsäure-Anhydrid zu- punkt von 101 bis 102,5° C. Das U.V.-Absorptionsgesetzt. Durch Extraktion mittels Diäthyläther uÄd 35 spektrum weist drei Absorptionsmaxima auf mit ExKristallisation aus Methanol wurde 1,36 g Dihydro- tinktionen.

tachysteroLj-acetat erhalten (Schmelzpunkt 109 bis 110°C). E}*„ (242,5 ιημ) = 872,

Durch alkylische Hydrolyse erhielt man das reine, -gi% /251 _m„\ __ ioi2

kristallisierte Dihydrotachysterol,. _E£ ^

Beispiel 2 -Q₃₃ Dürydrotedry-sterolg hat eine zweimal stärkere

In einem Kolben mit einem Rührer und einem Tropf- steigernde Wirkung auf den Blutkalkspiegel von Ratten

trichter wurde 175 ml trockenes, flüssiges Ammoniak als Dihydrotachysterol₂.

kondensiert. Dem Ammoniak wurde 70 ml absoluter R^-1I-?

Diäthyläther zugesetzt. Durch Zusatz einer kleinen 45 eispie

Menge Lithium, bis eine blaue Farbe zurüekblieb, wurde 300 mg frisch geschnittenes Natrium wurde unter das Gemisch wasserfrei gemacht, darauf wurden 350 mg siedenem Xylol zerstäubt und nach Abkühlung und Lithium zugesetzt und unter Rühren gelöst, während Waschen mit absolutem Diäthyläther in 7 ml dieses vorsichtig ein Strom von Ammoniakgas übergeleitet Lösungsmittels eingeführt. Dieser Lösung wurden darauf wurde. 50 eine Lösung von 700 mg Tachysterol₂ und 970 ing Eine Lösung von 2,8 g Tachysterol₃ in 70 ml absolutem trocknes, frisch destilliertes N-Methylanilin in 15 ml Diäthyläther wurde darauf der Metallösung durch den absolutem Diäthyläther zugesetzt. Dieses Gemisch Tropfei lichter schnell unter Rühren zugesetzt; nach wurde 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter weiteren 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mittels Verschluß gegen Feuchtigkeit gerührt.
Ammoniumchlorid und darm mit Wasser zersetzt. Das 55 Der Überschuß an Natrium wurde mechanisch entGemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert; die ätherische fernt, worauf der Rückstand mit Äthanol zersetzt wurde. Lösung wurde mit einer verdünnten Kochsalzlösung Das Reduktionsgemisch wurde mit 2n-Schwefelsäure, gewaschen, dann getrocknet und destilliert. Man erhielt destilliertem Wasser, einer wäßrigen Bicarbonatlösung als Rückstand eine praktisch farblose, harzartige, und Wasser gewaschen.

amorphe Substanz mit Maxima in dem U.V.-Absorp- 60 Nach Trocknen, Filtrieren und Trockendampfen erhielt'

tionsspektrum bei 242, 251 und 260 πιμ; Ei*» (251 ΐημ) man ein farbloses Harz, dessen U.V.-Absorptionsspektrum

= 502. · 3,8 g des erhaltenen Reduktionsproduktes wurden die kennzeichnenden Maxima von Dihydrotachysterol₂

in 75 ml Petroläther gelöst (Siedepunkt 40 bis 50° C). aufwies; Ejf» (251 πιμ) = 422. Eine papierchromato-

Die Lösung wurde in einer Säule von Aluminiumoxyd graphische Prüfung erwies die Anwesenheit einer großen

chromatographiert (standardisiert nach Brock mann; 65 Menge von Dihydrotachysterol₂, während kein Dihydro-

Aktivität2 bis 3). vitamin D₂I oder D₂II vorhanden war.

Nach einer ersten Fraktion von 150 ml erhielt man _ . . .

eine zweite Fraktion von 250 ml der Flüssigkeit. Es eispie

ergab sich, daß die zweite Fraktion 482 mg einer Substanz 0,25 g frisch geschnittene Stücke Lithium wurden in

enthielt, für die Ej*_m (251 ΐημ) = 997 bestimmt wurde. 70 eine Lösung von 1 g Tachysterol₂ in 25 ml trocknen^

9 10

frisch destilliertem Diäthylamin und 25 ml absolutem Dihydrotachysterol₂, während kein Dihydrovitamin D₂I

Diäthyläther gebracht. und D₂II vorhanden war.

Nach Zusatz von zwei Tropfen Chlorbenzol und einigen . .

Stücken Glas wurde das Gemisch in einer Stickstoff- eispie

atmosphäre 2 Tage kräftig gerührt. Die Aufarbeitung 5 In einem Gemisch aus 75 ml flüssigem Ammoniak und

erfolgt gemäß Beispiel 3 und liefert ein farbloses Harz 50 ml absolutem Diäthyläther von —60 bis —50° C, das

(EJf_n, 251 παμ = 400), wobei die Anwesenheit einer sich in einem Kolben mit einem Rührer und einem

verhältnismäßig großen Menge Dihydrotachysterol₂ durch Tropfentrichter befand, wurde eine solche Menge Lithium

papierchromatographische Prüfung deutlich gezeigt wer- gelöst, daß die Lösung gerade eine blaue Farbe aufwies,

den konnte. to Diesem Gemisch wurden 100 mg Lithium zugesetzt,

-r, ■ ■ ι c worauf, dieser Lösung 0,5 g eines etwa 60 bis 70% Tachy-

. sterol₂ enthaltenden Bestrahlungsgemisches von Ergo-

In einem Gemisch aus 75 ml flüssigem Ammoniak und sterol in 25 ml absolutem Äther zugesetzt wurde. Nach 17 ml absolutem Diäthyläther von ^ 50° C, das sich in Rühren während einiger Minuten wurde das Reaktionseinem Kolben mit einem Rührer und einem Tropf- 15 gemisch durch Zusatz von 1 g Ammoniumchlorid zertrichter befindet, wurde 150 mg Lithium unter Rühren, setzt. Nach vorsichtigem Zusetzen von Wasser wurde Kühlen und vorsichtigem Überleiten von Ammoniakgas das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet, gelöst. Nach lOminütigem Rühren wurde diesem Ge- Die erhaltene amorphe Substanz hatte das kennmisch eine Lösung von 1,6 g Präergocalciferol in 35 ml zeichnende Absorptionsspektrum von Dihydrotächyabsolutem Diäthyläther zugesetzt. Nach Rühren während 20 sterol₂ mit EJ*, (251 πιμ) yon 370.
einiger Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch

Zusatz von 1,5 g Ammoniumchlorid zersetzt, worauf das Beispiel 9
Ammoniak und der Äther in der Luft verdampft wurden.

Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, die Lösung Einem Gemisch aus 75 ml trockenem, flüssigem

wurde mit Wasser gewaschen, darauf mit wasserfreiem 25 Ammoniak und 50 ml absolutem Diäthyläther wurden

Natriumsulfat getrocknet und schließlich destilliert. Der unter Verschluß gegen Feuchtigkeit frisch geschnittene

erhaltene amorphe Rückstand enthielt, gemäß dem Stücke Natrium zugesetzt, bis eine blaue Farbe bei-

U.V.-Absorptionsspektrum, nach Korrektur des er- behalten wurde. Darauf wurden der Lösung unter

haltenen Wertes auf Grund des vorhandenen, nicht um- Rühren und vorsichtigem Überleiten von Ammoniakgas

gewandelten Präergocalciferols 25°/₀ Dihydrotachy- 30 noch 330 mg Natrium zugesetzt. Wenn dieses Metall

sterol₂. Die qualitative papierchromatographische Prü- gelöst war, wurde eine Lösung von 0^5 g 60 bis 70°/₀

fung bestätigte die Anwesenheit einer großen Menge Tachysterol₂ enthaltendem Bestrahlungsprodukt (durch

DihydrotachysteroL. und die Abwesenheit von Dihydro- Bestrahlung einer Lösung von Ergosterol mit Licht von

vitamin D₂II. 254 ΐημ und Entfernung nicht umgewandelten Ergosterols

Beispiel 6 35 erhalten) in 25 ml absolutem Äther der Lösung zugesetzt.

Nach 5minutigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch

0,7 g Natrium (unter Xylol zu Pulver verteilt) wurden durch Zusatz von 1 g Ammoniumchlorid zersetzt. Nach

mit 30 ml absolutem Diäthyläther, in dem 1 g Präergo- Aufarbeitung erhielt man einen amorphen Rückstand

calciferol und 1,4 g N-Methylanilin gelöst waren, 2 Stunden mit dem für Dihydrotachysterol₂ kennzeichnenden U.V.-

in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach mechani- 40 Absorptionsspektrum E}f_m (251 ΐημ) = 218.

scher Entfernung des Natriumüberschusses wurde die ,

ätherische Lösung mit 2n-Schwefelsäure, Wasser und Beispiel 10
einer wäßrigen Bicarbonatlösung gewaschen, darauf

getrocknet und einer Destillation unterworfen. Das In einem Kolben mit einem Rührer wurden 1 g Tachy-

Spektrum wies die für Dihydrotachysterol₂ kenn- 45 sterol₂ 15 nil wasserfreies, frisch destilliertes Piperidin,

zeichnenden Maxima auf (243, 251 und 260 πιμ); 25 ml absoluter Diäthyläther und 0,25 g frisch ge-

E}*„ (251 ΐημ) = 322; die papierchromatographische Prü- schnittene Stücke Natrium gemischt. Nach Zusatz

fung bestätigte die Anwesenheit einer großen Menge einiger Stücke Glas wurde in einer Stickstoffatmosphäre

von Dihydrotachysterol₂ und die Abwesenheit von Di- bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Nach 48stün-

hydrovitamin D₃ I und D₂II. 50 digern Rühren zeigte das U.V.-Absorptionsspektrum,

daß eine Substanz mit dem für Dihydrotachysterol₂

π · ■ 1 ₇ kennzeichnenden U.V.-Absorptionsspektrum erhalten?..

^P worden war; E^_n, (251 Ίημ) = 305.

Einem Gemisch aus 75 ml flüssigem Ammoniak und Papierchromatographisch konnte deutlich Dihydro-

50 ml absolutem Diäthyläther, das sich in einem Kolben 55 tachysterol₂ nachgewiesen werden,

mit einem Rührer und einem Tropftrichter befand, wurde .

unter Abkühlung auf — 60° C, Rühren und vorsichtigem Beispielll
Überleiten von Ammoniakgas, Calcium, in kleinen

Stücken zugesetzt, bis eine blaue Farbe des Gemisches 100 mg kleine Stücke Lithium wurden in einen Kolben

beibehalten wurde. Darauf wurde der Lösung 1,6 g 60 gebracht, der eine Lösung von 1 g Tachysterol₂ in 10 ml

Calcium zugesetzt. Dem erhaltenen Gemisch wurde absolutem Diäthyläther und 1,5 g N-Methylanilin ent-

darauf 1 g Präergocalciferol in 35 ml absolutem Diäthyl- hielt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur kräftig

äther zugesetzt. Nach 5minütigem Rühren wurde das gerührt, während Wasserstoffgas übergeleitet wurde; es

Reaktionsgemisch durch Zusatz von 0,5 g Ammonium- wurden einige Glasscherben zugesetzt. Nach 4 Stunden

chlorid zersetzt. Nach Aufarbeitung gemäß Beispiel 6 65 wurde das Reaktionsgemisch durch Entfernung des

erhielt man eine amorphe.Substanz mit dem kennzeich- Lithiumüberschusses Zusatz von Alkohol und Wasser, nenden U.V.-Absorptionsspektrum von Dihydrotachy- Waschen der ätherischen Lösung mit verdünnter Säure

sterol₂; EJ?_m (251 πιμ) = 301. und Destillation aufgearbeitet. Der amorphe Rückstand Die papierchromatographische Prüfung bestätigte die wies das für Dihydrotachysterol₂ kennzeichnende U.V.Anwesenheit einer verhältnismäßig großen Menge von 70 Absorptionsspektrum; EJf_n, (251 πιμ) =298.

Beispiel 12

1 g Präergocalciferol-S.S-dinitrobenzoat wurde in 35ml absolutem Diäthyläther gelöst und einem Gemisch aus 75 ml flüssigem Ammoniak und 50 ml absolutem Diäthyläther zugesetzt. Unter kräftigem Rühren wurde dann eine Lösung von Lithium in flüssigem Ammoniak zugetropft, bis das Gemisch deutlich blau war. Das Lithiumübermaß wurde dann durch Zusatz festen Natriumnitrats entfernt, worauf das Reaktionsgemisch mittels Wasser zersetzt wurde. Die ätherische Lösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und auf ein Volumen von 10 ml gebracht. Nach Zusatz einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Methanol wurde das Gemisch 30 Minuten auf einem Wasserbad gekocht. Nach Verdünnung mit Wasser lieferte der ätherische Extrakt nach Waschen und Trocknen ein amorphes dunkelfarbiges Produkt mit dem für Dihydrotachysterol₂ kennzeichnenden U.V. - Absorptionsspektrum; EU (251 ηιμ) = 503.

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Beispiel 13

1 g Tachysterolg in 40 ml absolutem Diäthyläther und 30 ml frisch destilliertem, trocknem Anilin wurde mit 275 mg kleinen Stücken blankem Natrium in einer Stick-Stoffatmosphäre unter Verschluß gegen Feuchtigkeit in Anwesenheit von Glasscherben 50 Stunden kräftig gerührt. Die Zersetzung eines Musters der Lösung mit Wasser, Waschen der ätherischen Lösung mit verdünnter Schwefelsäure und Natriumbicarbonatlösung, Trocknen und Abdestillieren ergab einen Rückstand, dessen U.V.Spektrum zeigte, daß neben einer kleinen Menge unveränderten Ausgangsmaterials Dihydrotachysterol₂ vorhanden war. EU (251 ΐημ) = 302.

35 Beispiel 14

75 ml wasserfreiem, flüssigem Monomethylamin und 50 ml absolutem Diäthyläther wurde eine solche Menge einer Lithiumlösung in flüssigem Monomethylamin zügesetzt, daß die Farbe des Gemisch gerade blau war. Darauf wurde diesem Gemisch eine Lösung von 1 g Tachysterols in 35 ml absolutem Diäthyläther zugesetzt. Man setzte dann eine Lösung von 150 mg Lithium in 50 ml Monomethylamin in acht gleichen Teilen zu. Nach jedem Zusatz wurde ein Muster der Lösung genommen, das durch Zusatz von Wasser aufgearbeitet wurde; der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, nitriert und eingedampft, und der Rückstand wurde spektrophotometrisch untersucht. ,

Nach dem vierten bis zu dem sechsten Zusatz hatte der amorphe Rückstand der Muster deutlich die U.V.-Maxima von Dihydrotachysterol₂. Ein weiterer Zusatz der Lithiumlösung verringerte wieder den Gehalt an Dihydrotachysterol₂.

Einem Gemisch aus 75 ml flüssigem Ammoniak und 50 ml absolutem Diäthyläther, das sich in einem gegen Feuchtigkeit verschlossenen Kolben befand, wurde eine Lösung von Lithium in Ammoniak tropfenweise zugesetzt, bis die Farbe der Lösung gerade blau wurde. Unter Überleiten trockenen Ammoniakgases wurde eine Lösung von 300 mg Tachysterol₂-acetat (aus Tachysterol₂ durch Acetylierung mit Acetylchlorid und Pyridin . bei 0° C hergestellt) in 25 ml absolutem Diäthyläther dem Gemisch Zugesetzt. . Darauf wurde eine solche Menge Lithiumlösung in Ammoniak zugetropft, daß die Farbe gerade wieder blau war.

Dem Gemisch wurde dann vorsichtig Wasser zugesetzt, worauf die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen,

getrocknet und destilliert wurde, worauf der Rückstand mit methanolischer Kalilauge hydrolysiert wurde. Nach Extraktion des Verseifungsgemisches mittels Diäthyläther wurde . die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Der Rückstand hat das für Dihydrotachysterol₂ kennzeichnende Absorptionsspektrum mit EU (251 ηιμ) = 354.

Claims (7)

Patentansprüche: LO

1. Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

CH-CH=<

CH₃
R

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

-CH = CH

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Acylrest und R einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in bekannter Weise mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall und einem Amin der allgemeinen Formel NHQ₁Q₂ reduziert, wobei Q₁ und/oder Q₂ Wasserstoffatome oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, das erhaltene Reaktionsprodukt in bekannter Weise zersetzt und gegebenenfalls verseift und/oder reinigt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel einen aliphatischen Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch aliphatischer Kohlenwasserstoffe, insbesondere η-Hexan, n-Heptan, η-Butan oder Petroläther, einen aliphatischen Äther, insbesondere Dimethyl-, Diäthyl-Methyläthyl-Äther, Dioxan, Dimethyl- oder Diäthyläther des Äthylenglykols, oder Gemische aus aliphatischen Äthern und einem alieyclischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Cyclohexan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol oder Toluol, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Lithium, Natrium oder Calcium durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in einem niedrigeren, aliphatischen Amin, in dem das Metall löslich ist, insbesondere in Methylamin oder Äthylamin, oder in einem aromatischen primären Amin, insbesondere Anilin oder Toluidin, durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin ein aliphatisches Amin, insbesondere Dimethylamin, Diäthylamin oder Methyläthylamin, oder ein gemischt aliphatisch-aromatisches Amin, insbesondere N-Methylanilin oder N-Äthylanilin, verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß während der Reaktion zwischen

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dem Metall und der zu reduzierenden Verbindung die calciferol, Tachysterol₂ oder Tachysterol₃ oder deren

Oberfläche der Metallteilchen, insbesondere durch Ester als Ausgangsverbindungen verwendet.

Ätzen mit Chlorbenzol oder durch Rühren des Re- 8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch ge-

aktionsgemisches, insbesondere in Anwesenheit von kennzeichnet, daß zur Entfernung nicht organischer

Glasscherben, aktiviert wird. 5 Verbindungen und gegebenenfalls nach Verseifung

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch ge- oder Veresterung die reduzierte Verbindung auf

kennzeichnet, daß man Präergocajciferol, Prächole- chromatographischem-Wege gereinigt wird.

© 809 748/447 1.59 (909 566/430 7.59)