DE10241553B4 - Genetische Varianten im Gen TIMP-2 als ätiologische Faktoren verschiedener Erkrankungen - Google Patents
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Abstract
Nukleinsäure, verwendbar
zur Diagnose einer vaskulären
Erkrankunq, kardialen Erkrankunq, Arteriosklerose oder Krebserkrankung,
der Sequenz, die den 5'-nichttranslatierten Bereich des menschlichen TIMP-2-Gens
von den Positionen -631 bis -611, -605 bis -585 und/oder -271 bis
-251 gemäß 1 umfaßt und sich von
der ursprünglichen
TIMP-2-DNA-Sequenz dadurch unterscheidet, dass die Base C an Position
-621 gegen T, ausgetauscht ist und/oder die Base A an Position -596
gegen C und/oder die Base G an Position -261 gegen A.
Description
- Die Erfindung betrifft neue Sequenzvarianten im Promotorbereich des menschlichen TIMP-2-Gens und ihre Verwendung zur prädiktiven Diagnostik von angeborenen Erkrankungen, die mit diesen Genen assoziiert sind, d.h., Erkrankungen, die mit einer gestörten Expression des TIMP-2- oder veränderten Aktivität des Genprodukts assoziiert sind. Da das Gen TIMP-2 für zentrale Proteine der extrazellulären Matrix kodieren, kann davon ausgegangen werden, dass durch eine Fehlfunktion und/oder veränderten Expression dieser Proteine Krankheiten bedingt sein können, die mit einer Dysregulation der Umbauprozessse in der extrazellulären Matrix in Zusammenhang stehen, z.B. vaskuläre und kardiale Erkrankungen, Arteriosklerose oder Krebserkrankungen.
- Das menschliche TIMP-2 Gen wurde 1996 von Hammani und Mitarbeitern kloniert und dessen Struktur charakterisiert (Hammani et al., J. Biol. Chem. 271 (1996), 25498–25505). Zur Familie der TIMPs gehörten zu der Zeit zwei weitere Mitglieder, TIMP-1 und TIMP-3, mittlerweile kennt man außerdem TIMP-4. Die Gene weisen zahlreiche Homologien in ihren Gensequenzen und den Proteinstrukturen auf, jedoch gibt es auch bedeutsame Unterschiede. So sind z.B. TIMP-2 und TIMP-1 im Serum gelöste Proteine, während TIMP-3 an Membrane gebunden ist. Auch weisen die Promotorbereiche sehr unterschiedliche Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen auf, was auf eine unterschiedliche Regulierung der Expression schließen läßt (Brew et al., Biochim. Biophys. Acta 1477 (2000), 267–283. Bisher ist keine Krankheit bekannt, die auf eine Mutation des TIMP-2 Gens zurückzuführen wäre. Es wurden jedoch in einer japanischen Population drei andere Polymorphismen beschrieben, die mit dem Auftreten einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung asso ziiert wurden (Hirano et al., Eur. Respir. J. 18 (2001), 748–752). Eine weitere Arbeitsgruppe beschrieb nochmals zwei andere Polymorphismen und untersuchte einen Zusammenhang mit Bauchaortenaneurysmen, konnte jedoch keine signifikante Assoziation nachweisen.
- TIMPs sind die zentralen und spezifischen Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), wobei TIMP-2 spezifisch an MMP-2 bindet. TIMPs und MMPs sind entscheidende Komponenten der extrazellulären Matrix. Die extrazelluläre Matrix wiederum ist ein dynamisches Netzwerk von Strukturproteinen und Proteoglykanen, die für die mechanische Integrität vieler Gewebe essentiell ist, aber auch in Proliferations- und Migrationsprozessen von Bedeutung ist. In der extrazellulären Matrix findet ein ständiger Stoffwechselprozeß mit Auf- und Abbau von Proteinen statt, der von synthetisierenden und degradierenden Enzymen gesteuert wird. Unter physiologischen Bedingungen stehen diese Prozesse im Gleichgewicht. Bei einem Überwiegen der Proteasen oder bei einer verminderten Expression oder einer verminderten Aktivität der Protease-Inhibitoren kommt es somit zu einem verstärkten Abbau von Strukturproteinen und somit zu einer Auflockerung des Gewebeverbandes.
- Im Mittelpunkt des Interesses steht die Frage, inwieweit TIMPs bei der Proliferation, Invasion und Migration von Tumorzellen eine Rolle spielen. Jedoch auch in der Pathogenese der Arteriosklerose und bei der koronaren Herzerkrankung scheinen diese Proteine eine Rolle zu spielen. Darüber hinaus konnte in Aneurysmagewebe ein derartiges Ungleichgewicht zwischen Proteasen und deren Inhibitoren beschrieben werden. Die Ursachen für diese veränderten Proteineigenschaften können in genetischen Varianten der jeweiligen für das Protein kodierenden Gene liegen. Es ist also von allgemeinem Interesse, derartige genetischen Varianten zu iden tifizieren, um dann eine mögliche Assoziation mit einem Phänotyp, d.h. einem Krankheitsbild herzustellen.
- Somit liegt der vorliegenden Erfindung das technische Problem zugrunde, Marker zur Diagnose von mit dem TIMP-2 Gen bzw. deren abnormaler Expression in Zusammenhang stehenden Erkrankungen bzw. einer entsprechenden Disposition dafür zur Verfügung zu stellen.
- Die Lösung dieses technischen Problems wird durch die Bereitstellung der in den Patentansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen erzielt.
- Es wurden Mutationen im 5'-nichttranslatierten Bereich bzw. Promotorbereich von TIMP-2 gefunden, von denen ausgegangen wird, dass sie mit Erkrankungen in Zusammenhang stehen. Dieser Befund erlaubt die Etablierung von Verfahren zur molekulargenetischen Diagnostik dieser Erkrankungen bzw. Krankheitsdispositionen sowie zur Prädiktion von Schweregrad und Verlauf der Erkrankung. Außerdem erlauben diese Mutationen die Etablierung eines Vererbungsmodells, in dessen Folge eine prophylaktische Therapie durchführbar wird, die sowohl chirurgischen als auch medikamentösen Charakter tragen kann. Zwar zeigten die Untersuchungen hinsichtlich cerebralen Aneurysmen und Baucharterienaneurysmen keine signifikante Assoziation zwischen Genotyp und Phänotyp, trotzdem kann aber davon ausgegangen werden, dass die gefundenen Polymorphismen (evtl. in anderen Kombinationen) für das Entstehen von Krankheitsbildern relevant sind, die mit einer Dysregulation der Umbauprozesse in der extrazellulären Matrix in Zusammenhang stehen, somit die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Polymorphismen von diagnostischem Wert sind.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine DNA-Sequenz, die den 5'-nichttranslatierten Bereich des menschlichen TIMP-2-Gens von den Positionen -631 bis -611, -605 bis -585 und/oder -271 bis -251 gemäß
1 umfaßt und sich von der ursprünglichen TIMP-2-DNA-Sequenz, d.h. der in Hammani et al., J. Biol. Chem. 271 (1996), 25498–25505 gezeigten DNA-Sequenz, dadurch unterscheidet, dass die Base C an Position -621 gegen T ausgetauscht ist und/oder die Base A an Position -596 gegen C und/oder die Base G an Position -261 gegen A. - Besonders bevorzugt ist eine TIMP-2-DNA-Sequenz, bei der die Base C an Position -621 gegen ein T, die Base A an Position -596 gegen ein C und die Base G an Position -261 gegen ein A ausgetauscht ist.
- Die im Text verwendeten Positionsbezeichnungen, die mit einem Vorzeichen (+ oder -) versehen sind, beziehen sich auf die Sequenz der beigefügten
1 , wobei die mit einem negativen Vorzeichen versehenen Positionen den 5'-Bereich vor dem Translationsstart des TIMP-2-Gens bezeichnen. Die mit einem positiven Vorzeichen versehenen Positionen charakterisieren die genomische TIMP-2-DNA beginnend am Transkriptionsstart mit der Ziffer +1. - Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen Vektor, der eine erfindungsgemäße DNA-Sequenz enthält. Dieser gestattet z.B. Untersuchungen zur Aktivität des mutierten Promotors in einer humanen Zellinie oder die Suche nach Verbindungen, die die Aktivität des Promotors in gewünschter Weise beeinflussen und somit das Screenen nach therapeutischen Wirkstoffen erlauben. Verfahren zur Isolierung bzw. Synthese solcher Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise können möglicherweise nützliche Verbindungen in Extrakten von natürlichen Produkten als Ausgangsmaterial gescreent werden. Solche Extrakte können beispielsweise aus Pilzen, Actinomyceten, Algen, Insekten, Protozoen, Pflanzen und Bakterien stammen. Solche Verbindungen können auch synthetisch hergestellt werden. Die Herstellung und das simultane Screenen von großen Banken aus synthetischen Molekülen kann mittels gut bekannter Verfahren der kombinatorischen Chemie ausgeführt werden, siehe beispielsweise van Breemen, Anal. Chem. 69 (1997), 2159–2164 und Lam, Anticancer Drug Des. 12 (1997), 145–167. Die Methodik der kombinatorischen Chemie kann dazu verwendet werden, eine riesige Anzahl von Verbindungen zu erzeugen, die hinsichtlich spezifischer Verbindungen, die geeignete Bindungsaffinitäten, z.B. zu dem TIMP-2-Promotor besitzen, sehr schnell gescreent werden können und Spezifitäten gegen ein beliebiges Ziel, wie die erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen, können genutzt werden (siehe für eine allgemeine Hintergrundinformation Gold, J. of Biol. Chem. 270 (1995), 13581–13584). Nützliche Verbindungen können auch mittels des "Rational drug design" erhalten werden, das einen integrierten Satz an Methoden beinhaltet, zu denen die Strukturanalyse von Zielmolekülen, synthetische Chemie und fortgeschrittene Computerverfahren zählen. Bei der Verwendung zum Entwurf von Modulation der Bindungsaffinitäten besteht das Ziel von "rational drug design" in einem Verständnis der dreidimensionalen Gestalt und der Chemie eines Moleküls. "Rational drug design" wird unterstützt von Daten, die durch Röntgenstrukturanalyse oder NMR gewonnen wurden; siehe dazu beispielsweise Coldren, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 6635–6640.
- Geeignete Vektoren sind dem Fachmann bekannt. Allgemeine, auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren können zur Konstruktion von Vektoren, die die erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen und bezüglich TIMP-2 gegebenenfalls geeignete Reportergene zum Studium der Promotoraktivität enthalten, verwendet werden. Zu diesen Verfahren zählen beispielsweise in vitro-Rekombinationstechniken, synthetische Verfahren, sowie in vivo-Rekombinationsverfahren, wie sie beispielsweise in Sambrook et al., Molecular Cloning A La boratory Manual, 2. Ausgabe, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor NY (1989), beschrieben sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die vorstehend beschriebenen Vektoren enthaltende Wirtszellen. Zu diesen Wirtszellen zählen vorzugsweise Säugerzellen. Bevorzugte Säugerzellen sind CHO-, VERO-, BHK-, HeLa-, COS-, MDCK, 293- und WI38-Zellen. Verfahren zur Transformation dieser Wirtszellen, zur phänotypischen Selektion von Transformanten und zum Studium der Expression von Reportergenen unter Kontrolle der erfindungsgemäßen DNA-Moleküle unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Vektoren sind auf dem Fachgebiet bekannt.
- Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, Störungen bzw. Krankheiten, die mit dem TIMP-2-Gen in Zusammenhang stehen, d.h., mit deren gestörter Expression bzw. einer gegenüber der Normalsituation veränderten Aktivität der kodierten Proteine, auf genetischer Ebene zu untersuchen. Mit einer erfindungsgemäßen DNA-Sequenz bzw. davon abgeleiteten Sonden oder Primern kann in Säugern, insbesondere dem Menschen, festgestellt werden, ob sie eine veränderte DNA-Sequenz enthalten, die z.B. zu einer gestörten Expression führt.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Diagnose einer Krankheit, die mit einer gestörten Expression des TIMP-2-Gens oder veränderten Aktivität des Genprodukts assoziiert ist, oder einer Disposition für eine solche Krankheit, dadurch gekennzeichnet, dass
- (a) von einem Probanden eine Probe entnommen wird; und
- (b) die Nukleinsäuresequenz
an den Positionen -621, -596 und/oder -261 der in
1 gezeigten Nukleinsäuresequenz bestimmt wird, - Der Fachmann kennt Verfahren zur Probeentnahme, wobei geeignete Proben z.B Blut, Speichel, Schleimhautabstriche, Gewebeproben (Biopsien) oder Urin sind. Die Bestimmung der Sequenz an den diagnostisch relevanten Positionen kann durch allgemein bekannte Verfahren erfolgen, d.h., die Genotypisierung erfolgt z.B. durch Sequenzierung oder durch andere Methoden, die für die Detektion von Punktmutationen geeignet sind. Dazu gehören PCR-gestützte Genotypisierungsverfahren wie z. B. allelspezifische PCR, andere Genotypisierungsverfahren unter Verwendung von Oligonukleotiden (z.B. „dot blotting" oder „Oligonucleotide Ligation Assays" (OLA)), Verfahren unter Verwendung von Restriktionsenzymen, und „Single Nucleotide Polymorphism" (SNP) Analyse mittels „Matrix-assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry „(MALDI), auf Chip-Technologie basierende Verfahren etc.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Bestimmung eines breiten Spektrums verschiedenster Krankheitsdispositionen geeignet, insbesondere von Krankheiten die mit einer Dysregulation der Umbauprozesse in der extrazellulären Matrix in Zusammenhang stehen, z.B. eine vaskuläre Erkrankung, kardiale Erkrankung, Arteriosklerose oder Krebserkrankung.
- Ausgehend von der Annahme, dass bestimmte Sequenzvarianten des TIMP-2-Gens mit einer gestörten, z.B. verminderten Genaktivität assoziiert sind und dementsprechend verschiedene Krankheitsbilder ursächlich bedingen, stellen diese Sequenzvarianten die Grundlage zur Selektion einer Population dar, für die eine gentherapeutische oder pharmakologische Regulation der Genaktivität denkbar sein kann.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung eines vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Vektors zur Suche nach Wirkstoffen, die für eine Therapie von Erkrankungen geeignet sind, die in Zusammenhang mit einer gestörten Expression des TIMP-2-Gens und/oder einer veränderten, z.B. verringerten Aktivität des entsprechenden Genprodukts assoziiert sind.
- Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung eines Vektors, der eine DNA-Sequenz enthält, die sich von einer der erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen dadurch unterscheidet, dass sie keine Austausche enthält, sondern in dem verwendeten Bereich der ursprünglichen DNA-Sequenz entspricht, zur Gentherapie.
- Vorzugsweise werden diese DNA-Sequenzen in einen für die Gentherapie geeigneten Vektor inseriert, beispielsweise unter Kontrolle eines gewebespezifischen Promotors, und in die Zellen eingeschleust. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der die vorstehend beschriebenen DNA-Sequenzen enthaltende Vektor ein Virus, beispielsweise ein Adenovirus, Vaccinia-Virus oder Adenovirus. Besonders bevorzugt sind Retroviren. Beispiele für geeignete Retroviren sind MoMuLV, HaMuSV, MuMTV, RSV oder GaLV. Für Zwecke der Gentherapie können die erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen auch in Form von kolloidalen Dispersionen zu den Zielzellen transportiert werden. Dazu zählen beispielsweise Liposomen oder Lipoplexe (Mannino et al., Biotechniques 6 (1988), 682).
- Kurze Beschreibung der Figur:
-
1 : Nukleinsäuresequenz des 5'-Bereichs des TIMP-2-Protoonkogens - Position 1 entspricht dem Transkriptionsstart der cDNA. Exon 1 des Gens ist durch Fettdruck dargestellt und beginnt mit dem atg-Codon an Position +1. Die gefundenen Polymorphismen befinden sich an den Positionen -261, -596 und -621 und sind ebenfalls durch Fettdruck dargestellt.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Beispiel 1
- Allgemeine Verfahren
- Für die Erhebung des gesamten polymorphen Spektrums desmenschlichen Gens TIMP-2 wurde die direkte DNA-Sequenziermethode nach Sanger verwendet. Hierzu wurden alle 5 Exons des TIMP-2-Gensmit den dazugehörigen exonflankierenden Intronsequenzen sowie 676 Basen des TIMP-2 mittels PCR amplifiziert. Diese PCR-Fragmente wurden auf einem Agarosegel aufgereinigt, ausgeschnitten und mit sterilem Wasser eluiert. Die Sequenzierung erfolgte mittels „Thermo SequenaseTM Fluorescent Cycle Sequencing Kit" (Amersham Pharmacia Biotech, Freiburg, Deutschland). Für die Sequenzieung wurden den PCR-Primern identische Cy5TM-markierte Primer verwendet. Sämtliche PCR- und Sequenzierreaktionen wurden in einem GeneAmp® PCR System 9700 (PE Applied Biosystems, Weiterstadt, Deutschland) durchgeführt. Die Produkte der Sequenzierreaktionen wurden auf einem 300 μm dicken Polyacrylamidgel (1 M Harnstoff enthaltend) auf dem „A.L.F. express" (Pharmacia Biotech, Freiburg, Deutschland) aufgetrennt und die Sequenzvarianten im Vergleich zur Normalsequenz detektiert.
- In diesem Beispiel wurde die Detektion genetischer Varianten im TIMP-2-Promotor ausgeführt.
- Die spezifischen Bedingungen für die Amplifikation des Promotors waren wie folgt: Es wurden der Vorwärtsprimer mit der Se quenz 5'-gtagccctccagagtcgagctga-3' und der Rückwärtsprimer mit der Sequenz 5'-gaggagagaaagtttgcgcg-3' für die PCR unter Standardbedingungen verwendet.
- Beispiel 2
- Untersuchungen zur Korrelation von Polymorphismen mit klinisch relevanten Krankheitsbildern
- Es wurden die in Beispiel 1 genannten Abschnitte des Gens TIMP-2 in Proben von Patienten mit cerebralen Aneurysmen oder Baucharterienaneurysmen und Kontrollen (gesunde Kontrollpopulation von 44 Blutspendern) mittels direkter DNA-Sequenzierung untersucht und genetische Varianten identifiziert.
- (A) TIMP-2-Gen
- Die Untersuchung der Proben (Leukozyten-DNA des peripheren Blutes) ergab folgende Varianten im TIMP-2 Gen: Position -621: C→T (IVS-621C > T, d.h., als 621te Base vor dem Startcodon -ATG- von Exon 1, welches für Methionin kodiert, findet sich entweder ein C oder ein T), Position -596: A→C, Position -261 G→A, und Position 303: G→A (303te Base nach dem A des Startcodons). Die Häufigkeit, mit der die jeweiligen Allele zu finden sind, waren zwischen der Patientenpopulation und der Kontrollpopulation nicht signifikant unterschiedlich.
Claims (6)
- Nukleinsäure, verwendbar zur Diagnose einer vaskulären Erkrankunq, kardialen Erkrankunq, Arteriosklerose oder Krebserkrankung, der Sequenz, die den 5'-nichttranslatierten Bereich des menschlichen TIMP-2-Gens von den Positionen -631 bis -611, -605 bis -585 und/oder -271 bis -251 gemäß
1 umfaßt und sich von der ursprünglichen TIMP-2-DNA-Sequenz dadurch unterscheidet, dass die Base C an Position -621 gegen T, ausgetauscht ist und/oder die Base A an Position -596 gegen C und/oder die Base G an Position -261 gegen A. - Nukleinsäure nach Anspruch 1, wobei die Base C an Position -621 gegen ein T, die Base A an Position -596 gegen ein C und die Base G an Position -261 gegen ein A ausgetauscht ist.
- Nukleinsäure nach einem der Ansprüche 1 oder 2, die jede mögliche Kombination der einzelnen Sequenzbereiche umfaßt.
- Vektor, eine Nukleinsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthaltend.
- Wirtszelle, die mit dem Vektor nach Anspruch 4 transformiert ist und nicht eine menschliche embryonale Stammzelle ist.
- Verfahren zur Diagnose einer Krankheit, die mit einer gestörten Expression des TIPM-2-Gens oder veränderten Aktivität des Genprodukts assoziiert ist, oder einer Disposition für eine solche Krankheit, dadurch gekennzeichnet, dass (a) von einem Probanden eine Probe entnommen wird; und (c) die Nukleinsäuresequenz an den Positionen -621, -596 und/oder -261 der in
1 gezeigten Nukleinsäuresequenz bestimmt wird, wobei das Vorliegen einer Variante oder von Varianten gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 ein Anzeichen für eine vaskuläre Erkrankung, kardiale Erkrankung, Arteriosklerose oder Krebserkrankung ist.
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| Internetdokument Zusammenfassung zu: CLERCK Y. A. u.a. Characterization of the promoter of the gene encoding human tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (TIMP-2) (1994) Gene Vol.139 (2) S.185-191 und Datenbankeintrag Nr. S68860 vom 23. Sept. 1994 und Sequenzvergleich mit Sequenz aus Figur 1 * |
| IRANO K. u.a. Tissue inhibitor of metalloprotein-ases-2 gene polymorhisms in chronic obstructive pulmonary disease (2001) Eur. Respir. J. Vol.18, S.748-752 * |
| PRICE S.J. u.a. Identification of novel, functio- nal genetic v ariants in the human matrix metallo- proteinase-2 gene (2001) The Journal of Biological Chemistry Vol.276 (10) S.7549-7558 |
| PRICE S.J. u.a. Identification of novel, functio- nal genetic v ariants in the human matrix metallo-proteinase-2 gene (2001) The Journal of BiologicalChemistry Vol.276 (10) S.7549-7558 * |
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| DE10241553A1 (de) | 2004-03-18 |
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