DE10241553B4 - Genetische Varianten im Gen TIMP-2 als ätiologische Faktoren verschiedener Erkrankungen - Google Patents
Genetische Varianten im Gen TIMP-2 als ätiologische Faktoren verschiedener Erkrankungen Download PDFInfo
- Publication number
- DE10241553B4 DE10241553B4 DE2002141553 DE10241553A DE10241553B4 DE 10241553 B4 DE10241553 B4 DE 10241553B4 DE 2002141553 DE2002141553 DE 2002141553 DE 10241553 A DE10241553 A DE 10241553A DE 10241553 B4 DE10241553 B4 DE 10241553B4
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- timp
- gene
- base
- disease
- sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 title claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 19
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 title description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 101100046333 Homo sapiens TIMP2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract 5
- 102000005354 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Human genes 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 claims 1
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 6
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 6
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 3
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 3
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000005406 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010031429 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Proteins 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029767 Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000007844 allele-specific PCR Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 108010058966 bacteriophage T7 induced DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6489—Metalloendopeptidases (3.4.24)
- C12N9/6491—Matrix metalloproteases [MMP's], e.g. interstitial collagenase (3.4.24.7); Stromelysins (3.4.24.17; 3.2.1.22); Matrilysin (3.4.24.23)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/8146—Metalloprotease (E.C. 3.4.24) inhibitors, e.g. tissue inhibitor of metallo proteinase, TIMP
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Nukleinsäure, verwendbar
zur Diagnose einer vaskulären
Erkrankunq, kardialen Erkrankunq, Arteriosklerose oder Krebserkrankung,
der Sequenz, die den 5'-nichttranslatierten Bereich des menschlichen TIMP-2-Gens
von den Positionen -631 bis -611, -605 bis -585 und/oder -271 bis
-251 gemäß 1 umfaßt und sich von
der ursprünglichen
TIMP-2-DNA-Sequenz dadurch unterscheidet, dass die Base C an Position
-621 gegen T, ausgetauscht ist und/oder die Base A an Position -596
gegen C und/oder die Base G an Position -261 gegen A.
Description
- Die Erfindung betrifft neue Sequenzvarianten im Promotorbereich des menschlichen TIMP-2-Gens und ihre Verwendung zur prädiktiven Diagnostik von angeborenen Erkrankungen, die mit diesen Genen assoziiert sind, d.h., Erkrankungen, die mit einer gestörten Expression des TIMP-2- oder veränderten Aktivität des Genprodukts assoziiert sind. Da das Gen TIMP-2 für zentrale Proteine der extrazellulären Matrix kodieren, kann davon ausgegangen werden, dass durch eine Fehlfunktion und/oder veränderten Expression dieser Proteine Krankheiten bedingt sein können, die mit einer Dysregulation der Umbauprozessse in der extrazellulären Matrix in Zusammenhang stehen, z.B. vaskuläre und kardiale Erkrankungen, Arteriosklerose oder Krebserkrankungen.
- Das menschliche TIMP-2 Gen wurde 1996 von Hammani und Mitarbeitern kloniert und dessen Struktur charakterisiert (Hammani et al., J. Biol. Chem. 271 (1996), 25498–25505). Zur Familie der TIMPs gehörten zu der Zeit zwei weitere Mitglieder, TIMP-1 und TIMP-3, mittlerweile kennt man außerdem TIMP-4. Die Gene weisen zahlreiche Homologien in ihren Gensequenzen und den Proteinstrukturen auf, jedoch gibt es auch bedeutsame Unterschiede. So sind z.B. TIMP-2 und TIMP-1 im Serum gelöste Proteine, während TIMP-3 an Membrane gebunden ist. Auch weisen die Promotorbereiche sehr unterschiedliche Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen auf, was auf eine unterschiedliche Regulierung der Expression schließen läßt (Brew et al., Biochim. Biophys. Acta 1477 (2000), 267–283. Bisher ist keine Krankheit bekannt, die auf eine Mutation des TIMP-2 Gens zurückzuführen wäre. Es wurden jedoch in einer japanischen Population drei andere Polymorphismen beschrieben, die mit dem Auftreten einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung asso ziiert wurden (Hirano et al., Eur. Respir. J. 18 (2001), 748–752). Eine weitere Arbeitsgruppe beschrieb nochmals zwei andere Polymorphismen und untersuchte einen Zusammenhang mit Bauchaortenaneurysmen, konnte jedoch keine signifikante Assoziation nachweisen.
- TIMPs sind die zentralen und spezifischen Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), wobei TIMP-2 spezifisch an MMP-2 bindet. TIMPs und MMPs sind entscheidende Komponenten der extrazellulären Matrix. Die extrazelluläre Matrix wiederum ist ein dynamisches Netzwerk von Strukturproteinen und Proteoglykanen, die für die mechanische Integrität vieler Gewebe essentiell ist, aber auch in Proliferations- und Migrationsprozessen von Bedeutung ist. In der extrazellulären Matrix findet ein ständiger Stoffwechselprozeß mit Auf- und Abbau von Proteinen statt, der von synthetisierenden und degradierenden Enzymen gesteuert wird. Unter physiologischen Bedingungen stehen diese Prozesse im Gleichgewicht. Bei einem Überwiegen der Proteasen oder bei einer verminderten Expression oder einer verminderten Aktivität der Protease-Inhibitoren kommt es somit zu einem verstärkten Abbau von Strukturproteinen und somit zu einer Auflockerung des Gewebeverbandes.
- Im Mittelpunkt des Interesses steht die Frage, inwieweit TIMPs bei der Proliferation, Invasion und Migration von Tumorzellen eine Rolle spielen. Jedoch auch in der Pathogenese der Arteriosklerose und bei der koronaren Herzerkrankung scheinen diese Proteine eine Rolle zu spielen. Darüber hinaus konnte in Aneurysmagewebe ein derartiges Ungleichgewicht zwischen Proteasen und deren Inhibitoren beschrieben werden. Die Ursachen für diese veränderten Proteineigenschaften können in genetischen Varianten der jeweiligen für das Protein kodierenden Gene liegen. Es ist also von allgemeinem Interesse, derartige genetischen Varianten zu iden tifizieren, um dann eine mögliche Assoziation mit einem Phänotyp, d.h. einem Krankheitsbild herzustellen.
- Somit liegt der vorliegenden Erfindung das technische Problem zugrunde, Marker zur Diagnose von mit dem TIMP-2 Gen bzw. deren abnormaler Expression in Zusammenhang stehenden Erkrankungen bzw. einer entsprechenden Disposition dafür zur Verfügung zu stellen.
- Die Lösung dieses technischen Problems wird durch die Bereitstellung der in den Patentansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen erzielt.
- Es wurden Mutationen im 5'-nichttranslatierten Bereich bzw. Promotorbereich von TIMP-2 gefunden, von denen ausgegangen wird, dass sie mit Erkrankungen in Zusammenhang stehen. Dieser Befund erlaubt die Etablierung von Verfahren zur molekulargenetischen Diagnostik dieser Erkrankungen bzw. Krankheitsdispositionen sowie zur Prädiktion von Schweregrad und Verlauf der Erkrankung. Außerdem erlauben diese Mutationen die Etablierung eines Vererbungsmodells, in dessen Folge eine prophylaktische Therapie durchführbar wird, die sowohl chirurgischen als auch medikamentösen Charakter tragen kann. Zwar zeigten die Untersuchungen hinsichtlich cerebralen Aneurysmen und Baucharterienaneurysmen keine signifikante Assoziation zwischen Genotyp und Phänotyp, trotzdem kann aber davon ausgegangen werden, dass die gefundenen Polymorphismen (evtl. in anderen Kombinationen) für das Entstehen von Krankheitsbildern relevant sind, die mit einer Dysregulation der Umbauprozesse in der extrazellulären Matrix in Zusammenhang stehen, somit die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Polymorphismen von diagnostischem Wert sind.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine DNA-Sequenz, die den 5'-nichttranslatierten Bereich des menschlichen TIMP-2-Gens von den Positionen -631 bis -611, -605 bis -585 und/oder -271 bis -251 gemäß
1 umfaßt und sich von der ursprünglichen TIMP-2-DNA-Sequenz, d.h. der in Hammani et al., J. Biol. Chem. 271 (1996), 25498–25505 gezeigten DNA-Sequenz, dadurch unterscheidet, dass die Base C an Position -621 gegen T ausgetauscht ist und/oder die Base A an Position -596 gegen C und/oder die Base G an Position -261 gegen A. - Besonders bevorzugt ist eine TIMP-2-DNA-Sequenz, bei der die Base C an Position -621 gegen ein T, die Base A an Position -596 gegen ein C und die Base G an Position -261 gegen ein A ausgetauscht ist.
- Die im Text verwendeten Positionsbezeichnungen, die mit einem Vorzeichen (+ oder -) versehen sind, beziehen sich auf die Sequenz der beigefügten
1 , wobei die mit einem negativen Vorzeichen versehenen Positionen den 5'-Bereich vor dem Translationsstart des TIMP-2-Gens bezeichnen. Die mit einem positiven Vorzeichen versehenen Positionen charakterisieren die genomische TIMP-2-DNA beginnend am Transkriptionsstart mit der Ziffer +1. - Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen Vektor, der eine erfindungsgemäße DNA-Sequenz enthält. Dieser gestattet z.B. Untersuchungen zur Aktivität des mutierten Promotors in einer humanen Zellinie oder die Suche nach Verbindungen, die die Aktivität des Promotors in gewünschter Weise beeinflussen und somit das Screenen nach therapeutischen Wirkstoffen erlauben. Verfahren zur Isolierung bzw. Synthese solcher Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise können möglicherweise nützliche Verbindungen in Extrakten von natürlichen Produkten als Ausgangsmaterial gescreent werden. Solche Extrakte können beispielsweise aus Pilzen, Actinomyceten, Algen, Insekten, Protozoen, Pflanzen und Bakterien stammen. Solche Verbindungen können auch synthetisch hergestellt werden. Die Herstellung und das simultane Screenen von großen Banken aus synthetischen Molekülen kann mittels gut bekannter Verfahren der kombinatorischen Chemie ausgeführt werden, siehe beispielsweise van Breemen, Anal. Chem. 69 (1997), 2159–2164 und Lam, Anticancer Drug Des. 12 (1997), 145–167. Die Methodik der kombinatorischen Chemie kann dazu verwendet werden, eine riesige Anzahl von Verbindungen zu erzeugen, die hinsichtlich spezifischer Verbindungen, die geeignete Bindungsaffinitäten, z.B. zu dem TIMP-2-Promotor besitzen, sehr schnell gescreent werden können und Spezifitäten gegen ein beliebiges Ziel, wie die erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen, können genutzt werden (siehe für eine allgemeine Hintergrundinformation Gold, J. of Biol. Chem. 270 (1995), 13581–13584). Nützliche Verbindungen können auch mittels des "Rational drug design" erhalten werden, das einen integrierten Satz an Methoden beinhaltet, zu denen die Strukturanalyse von Zielmolekülen, synthetische Chemie und fortgeschrittene Computerverfahren zählen. Bei der Verwendung zum Entwurf von Modulation der Bindungsaffinitäten besteht das Ziel von "rational drug design" in einem Verständnis der dreidimensionalen Gestalt und der Chemie eines Moleküls. "Rational drug design" wird unterstützt von Daten, die durch Röntgenstrukturanalyse oder NMR gewonnen wurden; siehe dazu beispielsweise Coldren, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 6635–6640.
- Geeignete Vektoren sind dem Fachmann bekannt. Allgemeine, auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren können zur Konstruktion von Vektoren, die die erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen und bezüglich TIMP-2 gegebenenfalls geeignete Reportergene zum Studium der Promotoraktivität enthalten, verwendet werden. Zu diesen Verfahren zählen beispielsweise in vitro-Rekombinationstechniken, synthetische Verfahren, sowie in vivo-Rekombinationsverfahren, wie sie beispielsweise in Sambrook et al., Molecular Cloning A La boratory Manual, 2. Ausgabe, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor NY (1989), beschrieben sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die vorstehend beschriebenen Vektoren enthaltende Wirtszellen. Zu diesen Wirtszellen zählen vorzugsweise Säugerzellen. Bevorzugte Säugerzellen sind CHO-, VERO-, BHK-, HeLa-, COS-, MDCK, 293- und WI38-Zellen. Verfahren zur Transformation dieser Wirtszellen, zur phänotypischen Selektion von Transformanten und zum Studium der Expression von Reportergenen unter Kontrolle der erfindungsgemäßen DNA-Moleküle unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Vektoren sind auf dem Fachgebiet bekannt.
- Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, Störungen bzw. Krankheiten, die mit dem TIMP-2-Gen in Zusammenhang stehen, d.h., mit deren gestörter Expression bzw. einer gegenüber der Normalsituation veränderten Aktivität der kodierten Proteine, auf genetischer Ebene zu untersuchen. Mit einer erfindungsgemäßen DNA-Sequenz bzw. davon abgeleiteten Sonden oder Primern kann in Säugern, insbesondere dem Menschen, festgestellt werden, ob sie eine veränderte DNA-Sequenz enthalten, die z.B. zu einer gestörten Expression führt.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Diagnose einer Krankheit, die mit einer gestörten Expression des TIMP-2-Gens oder veränderten Aktivität des Genprodukts assoziiert ist, oder einer Disposition für eine solche Krankheit, dadurch gekennzeichnet, dass
- (a) von einem Probanden eine Probe entnommen wird; und
- (b) die Nukleinsäuresequenz
an den Positionen -621, -596 und/oder -261 der in
1 gezeigten Nukleinsäuresequenz bestimmt wird, - Der Fachmann kennt Verfahren zur Probeentnahme, wobei geeignete Proben z.B Blut, Speichel, Schleimhautabstriche, Gewebeproben (Biopsien) oder Urin sind. Die Bestimmung der Sequenz an den diagnostisch relevanten Positionen kann durch allgemein bekannte Verfahren erfolgen, d.h., die Genotypisierung erfolgt z.B. durch Sequenzierung oder durch andere Methoden, die für die Detektion von Punktmutationen geeignet sind. Dazu gehören PCR-gestützte Genotypisierungsverfahren wie z. B. allelspezifische PCR, andere Genotypisierungsverfahren unter Verwendung von Oligonukleotiden (z.B. „dot blotting" oder „Oligonucleotide Ligation Assays" (OLA)), Verfahren unter Verwendung von Restriktionsenzymen, und „Single Nucleotide Polymorphism" (SNP) Analyse mittels „Matrix-assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry „(MALDI), auf Chip-Technologie basierende Verfahren etc.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Bestimmung eines breiten Spektrums verschiedenster Krankheitsdispositionen geeignet, insbesondere von Krankheiten die mit einer Dysregulation der Umbauprozesse in der extrazellulären Matrix in Zusammenhang stehen, z.B. eine vaskuläre Erkrankung, kardiale Erkrankung, Arteriosklerose oder Krebserkrankung.
- Ausgehend von der Annahme, dass bestimmte Sequenzvarianten des TIMP-2-Gens mit einer gestörten, z.B. verminderten Genaktivität assoziiert sind und dementsprechend verschiedene Krankheitsbilder ursächlich bedingen, stellen diese Sequenzvarianten die Grundlage zur Selektion einer Population dar, für die eine gentherapeutische oder pharmakologische Regulation der Genaktivität denkbar sein kann.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung eines vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Vektors zur Suche nach Wirkstoffen, die für eine Therapie von Erkrankungen geeignet sind, die in Zusammenhang mit einer gestörten Expression des TIMP-2-Gens und/oder einer veränderten, z.B. verringerten Aktivität des entsprechenden Genprodukts assoziiert sind.
- Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung eines Vektors, der eine DNA-Sequenz enthält, die sich von einer der erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen dadurch unterscheidet, dass sie keine Austausche enthält, sondern in dem verwendeten Bereich der ursprünglichen DNA-Sequenz entspricht, zur Gentherapie.
- Vorzugsweise werden diese DNA-Sequenzen in einen für die Gentherapie geeigneten Vektor inseriert, beispielsweise unter Kontrolle eines gewebespezifischen Promotors, und in die Zellen eingeschleust. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der die vorstehend beschriebenen DNA-Sequenzen enthaltende Vektor ein Virus, beispielsweise ein Adenovirus, Vaccinia-Virus oder Adenovirus. Besonders bevorzugt sind Retroviren. Beispiele für geeignete Retroviren sind MoMuLV, HaMuSV, MuMTV, RSV oder GaLV. Für Zwecke der Gentherapie können die erfindungsgemäßen DNA-Sequenzen auch in Form von kolloidalen Dispersionen zu den Zielzellen transportiert werden. Dazu zählen beispielsweise Liposomen oder Lipoplexe (Mannino et al., Biotechniques 6 (1988), 682).
- Kurze Beschreibung der Figur:
-
1 : Nukleinsäuresequenz des 5'-Bereichs des TIMP-2-Protoonkogens - Position 1 entspricht dem Transkriptionsstart der cDNA. Exon 1 des Gens ist durch Fettdruck dargestellt und beginnt mit dem atg-Codon an Position +1. Die gefundenen Polymorphismen befinden sich an den Positionen -261, -596 und -621 und sind ebenfalls durch Fettdruck dargestellt.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Beispiel 1
- Allgemeine Verfahren
- Für die Erhebung des gesamten polymorphen Spektrums desmenschlichen Gens TIMP-2 wurde die direkte DNA-Sequenziermethode nach Sanger verwendet. Hierzu wurden alle 5 Exons des TIMP-2-Gensmit den dazugehörigen exonflankierenden Intronsequenzen sowie 676 Basen des TIMP-2 mittels PCR amplifiziert. Diese PCR-Fragmente wurden auf einem Agarosegel aufgereinigt, ausgeschnitten und mit sterilem Wasser eluiert. Die Sequenzierung erfolgte mittels „Thermo SequenaseTM Fluorescent Cycle Sequencing Kit" (Amersham Pharmacia Biotech, Freiburg, Deutschland). Für die Sequenzieung wurden den PCR-Primern identische Cy5TM-markierte Primer verwendet. Sämtliche PCR- und Sequenzierreaktionen wurden in einem GeneAmp® PCR System 9700 (PE Applied Biosystems, Weiterstadt, Deutschland) durchgeführt. Die Produkte der Sequenzierreaktionen wurden auf einem 300 μm dicken Polyacrylamidgel (1 M Harnstoff enthaltend) auf dem „A.L.F. express" (Pharmacia Biotech, Freiburg, Deutschland) aufgetrennt und die Sequenzvarianten im Vergleich zur Normalsequenz detektiert.
- In diesem Beispiel wurde die Detektion genetischer Varianten im TIMP-2-Promotor ausgeführt.
- Die spezifischen Bedingungen für die Amplifikation des Promotors waren wie folgt: Es wurden der Vorwärtsprimer mit der Se quenz 5'-gtagccctccagagtcgagctga-3' und der Rückwärtsprimer mit der Sequenz 5'-gaggagagaaagtttgcgcg-3' für die PCR unter Standardbedingungen verwendet.
- Beispiel 2
- Untersuchungen zur Korrelation von Polymorphismen mit klinisch relevanten Krankheitsbildern
- Es wurden die in Beispiel 1 genannten Abschnitte des Gens TIMP-2 in Proben von Patienten mit cerebralen Aneurysmen oder Baucharterienaneurysmen und Kontrollen (gesunde Kontrollpopulation von 44 Blutspendern) mittels direkter DNA-Sequenzierung untersucht und genetische Varianten identifiziert.
- (A) TIMP-2-Gen
- Die Untersuchung der Proben (Leukozyten-DNA des peripheren Blutes) ergab folgende Varianten im TIMP-2 Gen: Position -621: C→T (IVS-621C > T, d.h., als 621te Base vor dem Startcodon -ATG- von Exon 1, welches für Methionin kodiert, findet sich entweder ein C oder ein T), Position -596: A→C, Position -261 G→A, und Position 303: G→A (303te Base nach dem A des Startcodons). Die Häufigkeit, mit der die jeweiligen Allele zu finden sind, waren zwischen der Patientenpopulation und der Kontrollpopulation nicht signifikant unterschiedlich.
Claims (6)
- Nukleinsäure, verwendbar zur Diagnose einer vaskulären Erkrankunq, kardialen Erkrankunq, Arteriosklerose oder Krebserkrankung, der Sequenz, die den 5'-nichttranslatierten Bereich des menschlichen TIMP-2-Gens von den Positionen -631 bis -611, -605 bis -585 und/oder -271 bis -251 gemäß
1 umfaßt und sich von der ursprünglichen TIMP-2-DNA-Sequenz dadurch unterscheidet, dass die Base C an Position -621 gegen T, ausgetauscht ist und/oder die Base A an Position -596 gegen C und/oder die Base G an Position -261 gegen A. - Nukleinsäure nach Anspruch 1, wobei die Base C an Position -621 gegen ein T, die Base A an Position -596 gegen ein C und die Base G an Position -261 gegen ein A ausgetauscht ist.
- Nukleinsäure nach einem der Ansprüche 1 oder 2, die jede mögliche Kombination der einzelnen Sequenzbereiche umfaßt.
- Vektor, eine Nukleinsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthaltend.
- Wirtszelle, die mit dem Vektor nach Anspruch 4 transformiert ist und nicht eine menschliche embryonale Stammzelle ist.
- Verfahren zur Diagnose einer Krankheit, die mit einer gestörten Expression des TIPM-2-Gens oder veränderten Aktivität des Genprodukts assoziiert ist, oder einer Disposition für eine solche Krankheit, dadurch gekennzeichnet, dass (a) von einem Probanden eine Probe entnommen wird; und (c) die Nukleinsäuresequenz an den Positionen -621, -596 und/oder -261 der in
1 gezeigten Nukleinsäuresequenz bestimmt wird, wobei das Vorliegen einer Variante oder von Varianten gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 ein Anzeichen für eine vaskuläre Erkrankung, kardiale Erkrankung, Arteriosklerose oder Krebserkrankung ist.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10262050A DE10262050A1 (de) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Genetische Varianten im MMP-2 Gen als ätiologische Faktoren verschiedener Erkrankungen |
| DE2002141553 DE10241553B4 (de) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Genetische Varianten im Gen TIMP-2 als ätiologische Faktoren verschiedener Erkrankungen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10262050A DE10262050A1 (de) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Genetische Varianten im MMP-2 Gen als ätiologische Faktoren verschiedener Erkrankungen |
| DE2002141553 DE10241553B4 (de) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Genetische Varianten im Gen TIMP-2 als ätiologische Faktoren verschiedener Erkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10241553A1 DE10241553A1 (de) | 2004-03-18 |
| DE10241553B4 true DE10241553B4 (de) | 2007-01-25 |
Family
ID=37591533
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE10262050A Ceased DE10262050A1 (de) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Genetische Varianten im MMP-2 Gen als ätiologische Faktoren verschiedener Erkrankungen |
| DE2002141553 Expired - Fee Related DE10241553B4 (de) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Genetische Varianten im Gen TIMP-2 als ätiologische Faktoren verschiedener Erkrankungen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE10262050A Ceased DE10262050A1 (de) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Genetische Varianten im MMP-2 Gen als ätiologische Faktoren verschiedener Erkrankungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (2) | DE10262050A1 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4438838C1 (de) * | 1994-03-17 | 1995-09-28 | Max Delbrueck Centrum | DNA-Sequenzen für Matrix-Metallproteasen, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4411223A1 (de) * | 1994-03-31 | 1995-10-05 | Solvay Enzymes Gmbh & Co Kg | Verwendung alkalischer Proteasen in gewerblichen Textilwaschverfahren |
-
2002
- 2002-09-05 DE DE10262050A patent/DE10262050A1/de not_active Ceased
- 2002-09-05 DE DE2002141553 patent/DE10241553B4/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4438838C1 (de) * | 1994-03-17 | 1995-09-28 | Max Delbrueck Centrum | DNA-Sequenzen für Matrix-Metallproteasen, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| HIRANO K. u.a. Tissue inhibitor of metalloprotein- ases-2 gene polymorhisms in chronic obstructive pulmonary disease (2001) Eur. Respir. J. Vol.18, S.748-752 |
| Internetdokument Zusammenfassung zu: CLERCK Y. A. u.a. Characterization of the promoter of the gene encoding human tissue inhibitor of metallopro teinases-2 (TIMP-2) (1994) Gene Vol.139 (2) S.185- 191 und Datenbankeintrag Nr. S68860 vom 23. Sept. 1994 und Sequenzvergleich mit Sequenz aus Figur 1 |
| Internetdokument Zusammenfassung zu: CLERCK Y. A. u.a. Characterization of the promoter of the gene encoding human tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (TIMP-2) (1994) Gene Vol.139 (2) S.185-191 und Datenbankeintrag Nr. S68860 vom 23. Sept. 1994 und Sequenzvergleich mit Sequenz aus Figur 1 * |
| IRANO K. u.a. Tissue inhibitor of metalloprotein-ases-2 gene polymorhisms in chronic obstructive pulmonary disease (2001) Eur. Respir. J. Vol.18, S.748-752 * |
| PRICE S.J. u.a. Identification of novel, functio- nal genetic v ariants in the human matrix metallo- proteinase-2 gene (2001) The Journal of Biological Chemistry Vol.276 (10) S.7549-7558 |
| PRICE S.J. u.a. Identification of novel, functio- nal genetic v ariants in the human matrix metallo-proteinase-2 gene (2001) The Journal of BiologicalChemistry Vol.276 (10) S.7549-7558 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE10262050A1 (de) | 2004-09-23 |
| DE10241553A1 (de) | 2004-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69834127T2 (de) | Diagnostischer test auf spinocerebellar ataxia typ 6 | |
| DE69535428T2 (de) | Verfahren zum Auffinden von differentiel exprimierte Gene | |
| Huizing et al. | Disorders of vesicles of lysosomal lineage: the Hermansky-Pudlak syndromes | |
| DE69838250T2 (de) | Voraussage koronarer arterienerkrankung | |
| DE69117949T2 (de) | Mit akuter pankreatitis assoziiertes protein, mittel zur diagnose von akuter pankreatitis | |
| DE60016548T2 (de) | Snail, neuer marker für die entwicklung von tumoren und zielprotein neuer antitumoraler verbindungen | |
| DE69434566T2 (de) | Diagnose und behandlung von supravalvular aortic stenosis | |
| Hesse et al. | Cardiac amyloidosis: a review and report of a new transthyretin (prealbumin) variant. | |
| DE60122673T2 (de) | Methoden zur diagnose und behandlung von herzkrankheiten | |
| Walls et al. | Spatial gene expression changes in the mouse heart after base-targeted irradiation | |
| DE69424209T2 (de) | Tumorsuppressor-Gen Merlin und dessen Verwendungen | |
| DE69913325T2 (de) | Nephrin Gen und Protein | |
| DE69637018T2 (de) | Verfahren zur diagnose der erblichen hemochromatosis | |
| US5916778A (en) | Diagnostics based on a glaucoma causing gene | |
| DE10241553B4 (de) | Genetische Varianten im Gen TIMP-2 als ätiologische Faktoren verschiedener Erkrankungen | |
| DE69534753T2 (de) | Nierenpolycystose-gen | |
| DE60029110T2 (de) | Verfahren zur identifizierung neuartiger gene, die bei der regulation der angiogenese einer rolle spielen, analyse dieser gene sowie ihre verwendung zu therapeutischen zwecken | |
| DE19860930A1 (de) | Neue Sequenzvarianten des menschlichen beta2-adrenergen Rezeptorgens und ihre Verwendung | |
| DE69631041T2 (de) | Promotor des utrophingens | |
| JP2001512986A (ja) | タザロテン誘導された遺伝子３（ｔｉｇ３） | |
| DE60319342T2 (de) | Verfahren und kit zur beurteilung des ausbruchs von rheumatoider arthritis | |
| EP1007671B1 (de) | Fanconi-gen ii | |
| DE3545576A1 (de) | Hla-b 27, dafuer codierende genomische dna und ihre verwendung | |
| DE60311330T2 (de) | Genetisches Verfahren zur Vorhersage des Glaukomarisikos | |
| DE69830169T2 (de) | Nachweis und behandlung von krebs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20110401 |