DE10219765A1 - Prothetisches Füllmittel und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Prothetisches Füllmittel und Verfahren zu dessen Herstellung

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DE10219765A1
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calcium phosphate
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Asako Matsushima
Masanori Nakasu
Takahiro Fukuhara
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Katakura Chikkarin Co Ltd
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Katakura Chikkarin Co Ltd
Asahi Kogaku Kogyo Co Ltd
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Abstract

Ein prothetisches Füllmittel, verwendbar im lebenden Körper, hat ausgezeichnete Lagerungseigenschaften und Handhabbarkeit. Das prothetische Füllmittel enthält Calciumphosphat-Körner und poröse, kleine Splitter aus oragnischem Material, um diese Calciumphosphat-Körner miteinander zu verbinden. Das prothetische Füllmittel wird hergestellt, indem die Calciumphosphat-Körner und die kleinen Splitter aus organischem Material miteinander vermischt werden. Wenn das prothetische Füllmittel im lebenden Körper eingesetzt wird, wird ihm Wasser zugegeben, und anschließend wird es zu einer Paste geknetet. Das so erhaltene, im Pastenzustand vorliegende prothetische Füllmittel wird dann in eine Knochendefektstelle oder dergleichen injiziert, um diese wieder herzustellen.

Description

Die Erfindung betrifft ein prothetisches Füllmittel, verwendbar im lebenden Körper, das hauptsächlich für medizinische und zahnmedizinische Zwecke eingesetzt wird, sowie ein Verfahren zum Herstellen eines solchen prothetischen Füllmittels.
Auf dem Gebiet der Medizin und der Zahnmedizin wird Calciumphosphat als Material für künstliche Knochen und Knochenprothesen eingesetzt. Entsteht beispielsweise in einem Knochen infolge einer Knochenfraktur, eines Knochentu­ mors oder dergleichen ein Defekt, so wird die Knochendefektstelle unter Verwen­ dung einer aus Calciumphosphat bestehenden Knochenprothese wieder herge­ stellt oder repariert.
Als eine solche Knochenprothese bestehend aus Calciumphosphat sind eine Knochenprothese vom Blocktyp und eine Knochenprothese vom Granulat- oder Körnchentyp bekannt. Beispiele für die Knochenprothese vom Blocktyp sind beispielsweise in den Japanischen Patentveröffentlichungen Hei 8-182753, Hei 11-128336, Hei 11-244373, Hei 11-276510 und 2000-189510 offenbart.
Die Knochenprothese vom Blocktyp muss jedoch an einer Operationsstelle mittels eines Handstücks oder dergleichen in der Form einer Knochendefektstelle ausge­ bildet werden, so dass die Verwendung der Knochenprothese vom Blocktyp mühsam ist.
Ferner bereitet die Verwendung der Knochenprothese vom Blocktyp Schwierig­ keiten, wenn die Form der Knochendefektstelle kompliziert ist oder die Operation schnell durchgeführt werden muss. Darüber hinaus ist die Knochenprothese vom Blocktyp nicht geeignet, einen Defekt weichen Gewebes wieder herzustellen. Da die Knochenprothese vom Körnchentyp dagegen infolge ihrer körnigen Ausbil­ dung in ihrer Form flexibel ist, kann eine Knochendefektstelle wieder hergestellt werden, indem die Prothese vom Körnchentyp lediglich in die Stelle gegossen wird. Die Verwendung einer solchen Knochenprothese vom Körnchentyp ermög­ licht so eine sanfte und schnelle Durchführung der Operation.
Besteht jedoch die Knochenprothese lediglich aus Calciumphosphatkörnchen, so liegt ein Nachteil darin, dass eine solche Knochenprothese an der Operations­ stelle schwer handzuhaben oder zu verwenden ist, d. h. ihre Handhabbarkeit an der Operationsstelle herabgesetzt ist. Beispielsweise kommt es vor, dass beim Einfüllen der körnigen Knochenprothese in die Knochendefektstelle ein Teil der Körner verschüttet und in irrelevante Bereiche verteilt wird, die sich nicht an der Knochendefektstelle befinden. Außerdem kommt es vor, dass sich ein Teil der in die Knochendefektstelle gefüllten Körner nach der Operation aus dieser Stelle heraus verteilt.
Um die vorstehend erläuterten Probleme zu lösen, wurde eine Knochenprothese entwickelt, die an der Operationsstelle besser handhabbar ist und beispielsweise in der Japanischen Patentveröffentlichung Hei 3-162863 beschrieben ist. In dieser Knochenprothese sind Calciumphosphatkörner mit polymerem Material geknetet, um die Handhabbarkeit der Prothese zu verbessern. Bei dieser Knochenprothese besteht jedoch das Problem, dass sie einer Verschlechterung unterliegt und deshalb für eine lang andauernde Lagerung nicht geeignet ist.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein prothetisches Füllmittel für einen lebenden Körper anzugeben, das ausgezeichnete Lagerungseigenschaften und Handhab­ barkeit aufweist. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Herstel­ len eines solchen prothetischen Füllmittels anzugeben.
Die Erfindung löst diese Aufgaben durch die Gegenstände der unabhängigen Ansprüche. Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen angege­ ben.
Die Erfindung sieht ein prothetisches Füllmittel für einen lebenden Körper vor, das Calciumphosphatkörner und poröse, kleine Stücke (Splitter) aus organischem Material zum Binden der Calciumphosphatkörner enthält. Dieses prothetische Füllmittel ist für die Lagerung geeignet und einfach handzuhaben.
Vorteilhaft werden die Calciumphosphatkörner und die kleinen Splitter miteinander vermischt, um das prothetische Füllmittel herzustellen. Das aus einer solchen Mischung bestehende prothetische Füllmittel ist einfach verwendbar.
Vorzugsweise liegt die Schüttdichte der kleinen Splitter in einem Bereich von 0,01 bis 1 g/cm3. Dadurch wird eine Verschlechterung des die kleinen Splitter bilden­ den organischen Materials vermieden, während die Löslichkeit der Splitter in Wasser erhalten bleibt.
In einer weiteren vorteilhaften Weiterbildung liegt das mittlere Volumen je Splitter in einem Bereich von 0,001 bis 500 mm3. Dadurch werden die oben erläuterten Wirkungen effektiv realisiert.
Vorteilhaft werden die kleinen Splitter aus einer das organische Material enthal­ tenden Lösung gebildet. Durch Bilden einer festen, aus dem organischen Material bestehenden Substanz aus der organischen Materiallösung wird es besonders einfach, die porösen, kleinen Splitter herzustellen.
In diesem Fall werden die kleinen Splitter vorteilhafterweise durch Gefriertrocknen der das organische Material enthaltenden Lösung gebildet. Nach diesem Verfah­ ren erhält man ausgezeichnete poröse, kleine Splitter.
Vorzugsweise ist das organische Material aus Polysacchariden hergestellt. Durch Verwendung von Polysacchariden als organisches Material hat das prothetische Füllmittel ausgezeichnete Biokompatibilität und ausgezeichnete Formgebungsei­ genschaften, wenn es in einem Pasten- oder Breizustand vorliegt.
In diesem Fall ist das organische Material vorzugsweise aus Polysacchariden nichtmenschlichen Ursprungs hergestellt. Dies verringert das Risiko von Infekti­ onskrankheiten. Vorzugsweise liegt das organische Material in Form von Chitinen vor, da Chitine die herausragende Eigenschaft haben, Osteoblast zu induzieren und so die Knochenregeneration zu aktivieren.
Vorteilhafterweise ist das Calciumphosphat Hydroxylapatit. Hydroxylapatit hat nämlich die herausragende Eigenschaft, das es in einem lebenden Körper keine Abstoßungsreaktion verursacht.
Vorzugsweise liegt das Massenverhältnis der Calciumphosphatkörner zu den kleinen Splittern in einem Bereich von 1 : 0,5 bis 1 : 10. Dies erleichtert das Wieder­ herstellen einer Knochendefektstelle mit dem prothetischen Füllmittel. Ferner verursacht ein solches prothetisches Füllmittel nach seinem Einfüllen in die Kno­ chendefektstelle in den lebenden Körper keine Abstoßungsreaktion, so dass es direkt an einen autologen Knochen gebunden werden kann.
Vorzugsweise liegt die Schüttdichte des prothetischen Füllmittels in einem Bereich von 0,01 bis 1 g/cm3. Dies verbessert die Löslichkeit des prothetischen Füllmittels in Wasser.
Vorzugsweise nimmt das prothetische Füllmittel einen Pastenzustand an, wenn ihm Wasser zugegeben wird und es anschließend geknetet wird. Dieses im Pa­ stenzustand vorliegende prothetische Füllmittel ist besonders geeignet zum Wie­ derherstellen einer Knochendefektstelle.
In diesem Fall wird das in dem Pastenzustand vorliegende prothetische Füllmittel vorzugsweise in der Weise verwendet, dass ein Injektionsinstrument mit ihm befüllt wird. Das Wiederherstellen einer Knochendefektstelle mit dem protheti­ schen Füllmittel wird auf diese Weise äußerst einfach.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen eines prothetischen Füllmittels für einen lebenden Körper vorgesehen. Dieses Verfahren beinhaltet die Schritte des Zubereitens poröser, kleiner Splitter aus organischem Material zum Binden von Calciumphosphat-Körnern und des Mi­ schens der Splitter mit den Calciumphosphat-Körnern. Dadurch erhält man ein prothetisches Füllmittel, das ausgezeichnete Lagerungseigenschaften und ausge­ zeichnete Handhabbarkeit hat.
Bei diesem Verfahren werden die kleinen Splitter vorzugsweise durch Verfestigen einer organischen Materiallösung gebildet, in der das organische Material gelöst ist. Durch Ausbilden einer festen, aus dem organischen Material bestehenden Substanz aus der organischen Materiallösung ist es besonders einfach, die porö­ sen, kleinen Splitter herzustellen.
In diesem Fall werden die kleinen Splitter vorzugsweise durch Gefriertrocknen der Lösung gebildet, in der das organische Material gelöst ist. Mit diesem Verfahren ist es besonders einfach, aus der organischen Materiallösung ein poröses, organi­ sches Material zu erhalten, ohne dass eine Änderung und eine Verschlechterung von dessen Eigenschaften auftreten.
Bei obigen Verfahren liegt die Konzentration des organischen Materials in der Lösung vorzugsweise in einem Bereich von 0,1 bis 20 Gew.-%. Dadurch erhält man poröse, kleine Splitter aus dem organischen Material mit geeigneten Poren. Diese porösen, kleinen Splitter können leicht in Wasser gelöst werden und sind für die Lagerung geeignet.
Vorzugsweise werden die kleinen Splitter durch Brechen des verfestigten organi­ schen Materials in kleine Stücke ausgebildet. Dieses Verfahren ist besonders geeignet, die kleinen Splitter herzustellen.
In obigem Verfahren liegt die Porosität der kleinen Splitter jeweils in einem Be­ reich von 50 bis 99%.
Vorzugsweise wird der Mischung aus den kleinen Splittern und den Calciumphos­ phat-Körnern Wasser zugegeben und die Mischung anschließend zu einer Paste geknetet. Das im Pastenzustand vorliegende prothetische Füllmittel ist zum Wie­ derherstellen einer Knochendefektstelle besonders geeignet.
Im Folgenden werden ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel eines für einen leben­ den Körper bestimmten prothetischen Füllmittels nach der Erfindung sowie ein Verfahren zum Herstellen des prothetischen Füllmittels im Detail erläutert.
Folgende Beschreibung bezieht sich auf den Fall, dass das prothetische Füllmittel nach der Erfindung als Knochenprothese eingesetzt wird. Der Begriff "Knochen" hat jedoch in dieser Beschreibung eine breite Bedeutung, die nicht nur einen Knochen als solchen, sondern z. B. auch einen Zahn beinhaltet.
Das prothetische Füllmittel nach der Erfindung enthält Calciumphosphat-Körner und poröse, kleine Stücke (Splitter, Chips) aus organischem Material, die die Funktion haben, die Calciumphosphat-Körner zu binden. Die Calciumphosphat- Körner und die porösen, kleinen Splitter aus organischem Material werden mitein­ ander vermischt. Das prothetische Füllmittel nach der Erfindung liegt also in Puderform vor. Zur Speicherung oder Lagerung des prothetischen Füllmittels können so Behälter unterschiedlicher Form verwendet werden.
Das prothetische Füllmittel wird in trockenem Zustand gelagert. Wird es für einen lebenden Körper eingesetzt, wird ihm Wasser zugegeben, worauf die genannten Komponenten geknetet werden. Dadurch werden die in dem prothetischen Füll­ mittel enthaltenen kleinen Splitter gelöst, so dass das prothetische Füllmittel den Zustand einer Paste oder eines Breis annimmt. Das so erhaltene breiige protheti­ sche Füllmittel wird dann mittels eines Injektionsinstrumentes wie einer Spritze oder dergleichen in eine Knochendefektstelle oder dergleichen injiziert und ein­ gefüllt.
Da das prothetische Füllmittel nach der Erfindung, wie oben erläutert, durch eine solch einfache Operation in die Knochendefektstelle eingefüllt werden kann, weist es ausgezeichnete Handhabbarkeit auf. Außerdem zeigt das prothetische Füll­ mittel nach der Erfindung kaum eine Verschlechterung. Es ist deshalb für eine lang andauernde Lagerung geeignet.
Im Folgenden werden die Komponenten des prothetischen Füllmittels nach der Erfindung beschrieben.
Calciumphosphat-Körner
In der vorliegenden Erfindung sind mit Calciumphosphat-Körnern beispielsweise Körnchen oder Pulver aus Calciumphosphat gemeint.
Das für das prothetische Füllmittel nach der Erfindung zu verwendende Calcium­ phosphat (Verbindung basierend auf Calciumphosphat) ist nicht auf ein bestimmtes beschränkt. Vorzugsweise wird jedoch Calciumphosphat mit einem Ca/P- Verhältnis von 1,0 bis 2,0 verwendet.
Beispiele für solche Calciumphosphate sind Apatite wie Hydroxylapatit, Fluorapa­ tit, Carbonatapatit; Calciumhydrogenphosphat (dessen Anhydrid oder Dihydrat); Tricalciumphosphat; Tetracalciumphosphat; Octacalciumphosphat; und derglei­ chen. Diese Calciumphosphate können allein oder in Kombination zweier oder mehrerer von ihnen verwendet werden.
Von diesen Calciumphosphaten wird in der Erfindung vorzugsweise Hydroxylapatit als Calciumphosphat verwendet, da Hydroxylapatit die herausragende Eigen­ schaft hat, dass es in einem lebenden Körper keine Abstoßungsreaktion verur­ sacht.
In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass die mittlere Korngröße der Calciumphosphat-Körner nicht auf einen bestimmten Wert beschränkt ist. Vorzugsweise liegt der Wert jedoch in einem Bereich von etwa 10 bis 6000 µm, noch besser in einem Bereich von etwa 40 bis 4000 µm. Durch Einstellen des Wertes der mittleren Korngröße auf den oben angegebenen Bereich wird es besonders einfach, das prothetische Füllmittel handzuhaben, d. h. es wird die Handhabbarkeit des prothetischen Füllmittels verbessert.
Für die Korngrößenverteilung der Calciumphosphat-Körner gilt vorzugsweise, dass die Korngrößen von mindestens 60% aller Calciumphosphat-Körner in dem Bereich von ± 250 µm der mittleren Korngröße, noch besser in dem Bereich von ± 200 µm der mittleren Korngröße liegen. Liegt die Korngrößenverteilung in dem oben angegebenen Bereich, so wird die Handhabbarkeit des prothetischen Füll­ mittels weiter verbessert.
Die oben beschriebenen Calciumphosphat-Körner werden vorzugsweise einem Brennvorgang unterzogen. Dadurch kann auf einfache Weise verhindert werden, dass in den Calciumphosphat-Körnern Verunreinigungen, Fremdsubstanzen und dergleichen enthalten sind. Das Brennen erfolgt dabei beispielsweise in einem Bereich von 700 bis 1550°C für 0,5 bis 24 Stunden unter Atmosphärendruck oder verringertem Druck.
Kleine Splitter aus organischem Material
Das organische Material (Binder) hat die Funktion, die Calciumphosphat-Körner miteinander zu binden, wenn der Mischung aus Calciumphosphat-Körnern und organischem Material Wasser zugegeben wird. Dieses organische Material hat zusätzlich die Funktion, die Viskosität des prothetischen Füllmittels einzustellen, wenn diesem Wasser zugegeben wird, wodurch dem prothetischen Füllmittel Formgebungseigenschaften und Formstabilitätseigenschaften verliehen werden.
In der vorliegenden Erfindung ist das organische Material zu porösen, kleinen Splittern (Blättchen, Flocken oder kleine Stücke) geformt. Dies ermöglicht es, dem prothetischen Füllmittel ausgezeichnete Lagerungseigenschaften und Handhab­ barkeit zu verleihen.
In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass organische Materialien wie Carboxymethylchitin oder dergleichen die Eigenschaft haben, dass ihre Visko­ sität, wenn sie in Wasser gelöst werden, ähnlich wie bei typischen Polysacchari­ den mit der Zeit abnimmt. Wie oben erläutert, wird jedoch das prothetische Füll­ mittel nach der Erfindung bis zu seiner Verwendung im trockenen Zustand gela­ gert, d. h. das in dem prothetischen Füllmittel enthaltene organische Material ist verfestigt. Bei dem prothetischen Füllmittel nach der Erfindung kann deshalb vorteilhafterweise vermieden werden, dass sich das organische Material in seiner Qualität ändert und verschlechtert.
Wird dem prothetischen Füllmittel nach der Erfindung Wasser zugegeben, so wird das darin enthaltene organische Material in kurzer Zeit leicht gelöst. Dies kommt daher, dass das organische Material in poröse, kleine Splitter geformt ist. Insbe­ sondere erhöhen in dem erfindungsgemäßen prothetischen Füllmittel die Poren der aus dem organischen Material bestehenden kleinen Splitter in geeigneter Weise die Kontaktfläche zwischen dem organischen Material und dem Wasser. Ferner kann Wasser leicht in die Splitter permeieren, da diese klein sind. Aus diesem Grund kann das organische Material des prothetischen Füllmittels nach der Erfindung leicht in Wasser gelöst werden.
Da ferner das prothetische Füllmittel nach der Erfindung, wie oben erläutert, in Pulverform vorliegt, kann es leicht gerührt werden, wenn ihm Wasser zugegeben wird.
Infolgedessen kann das prothetisches Füllmittel schnell und einfach den Zustand einer Paste oder eines Breis annehmen, wenn es an der Operationsstelle einge­ setzt wird. Der so erhaltene Pastenzustand des prothetischen Füllmittels kann zur Wiederherstellung der Knochendefektstelle in einfacher Weise genutzt werden, indem das Füllmittel lediglich in die Knochendefektstelle injiziert wird. Da ein solches prothetisches Füllmittel ferner eine gewisse Fließfähigkeit mit geeigneter Viskosität hat, kann es so in die Knochendefektstelle eingefüllt werden, dass sie zuverlässig deren Form folgt. Das prothetische Füllmittel nach der Erfindung kann deshalb für Knochendefektstellen unterschiedlicher Formen verwendet werden. Wie oben erläutert, liegt das organische Material in Form von porösen, kleinen Splittern (Blättchen, kleine Stücke) vor, wodurch man die zufriedenstellenden Lagerungseigenschaften und die gute Handhabbarkeit des prothetischen Füllmit­ tels erhält.
Um die vorstehend erläuterten Wirkungen noch effizienter zu erhalten, erfüllen die kleinen Splitter aus organischem Material vorzugsweise mindestens eine der folgenden Bedingungen.
Die Schüttdichte der kleinen Splitter liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa 0,01 bis 1 g/cm3, noch besser in einem Bereich von etwa 0,02 bis 0,1 g/cm3. Die Erfinder haben herausgefunden, dass die Schüttdichte der Splitter sowohl für die Lagerungseigenschaften des organischen Materials als auch für dessen Löslich­ keit außerordentlich wichtig sind. Zudem haben die Erfinder herausgefunden, dass durch Einstellen der Schüttdichte der Splitter auf den oben angegebenen Bereich die Lagerungseigenschaften des organischen Materials und dessen Löslichkeit in Wasser in außerordentlich zufriedenstellender Weise realisiert werden können.
Das mittlere Volumen je Splitter liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa 0,001 bis 500 mm3, noch besser in einem Bereich von etwa 0,1 bis 100 mm3. Übersteigt das Volumen je Splitter den oben angegebenen oberen Grenzwert, so wird die Löslichkeit des organischen Materials in Wasser herabgesetzt. Unter­ schreitet dagegen das Volumen je Splitter den oben angegebenen unteren Grenzwert, so verschlechtert sich das organische Material während seiner Lage­ rung.
Unter dem gleichen Gesichtspunkt, wie oben beschrieben, liegt der mittlere Flä­ cheninhalt der Außenfläche je Splitter vorzugsweise in einem Bereich von 0,05 bis 300 mm2, besser in einem Bereich von etwa 1 bis 100 mm2.
Was die zuletzt genannte Bedingung betrifft, liegt der mittlere Wert für das Ver­ hältnis äußere Oberfläche/Volumen (Oberflächen/Volumen-Verhältnis) je Splitter vorzugsweise in einem Bereich von etwa 0,6 bis 50 mm2/mm3, noch besser in einem Bereich von etwa 1 bis 10 mm2/mm3. Durch Einstellen des mittleren Wertes des Oberflächen/Volumen-Verhältnisses je Splitter auf den oben genannten Bereich, werden die oben erläuterten Wirkungen noch wirkungsvoller erreicht.
Im Folgenden wird das die kleinen Splitter bildende organische Material beschrie­ ben.
Beispiele für das organische Material sind Monosaccharide wie Glukose, Frukto­ se; Oligosaccharide wie Saccharose, Maltose, Laktose; Polysaccharide wie Car­ boxymethylchitin, Carboxymethylcellulose, Stärke, Glycogen, Pektin, Chitin, Chito­ san; wasserlösliche (oder hydrophile) polymere Materialien wie Glycerin, Zucker­ alkohol (z. B. Sorbitol, Manitol, Xylitol), Gelatine (Gallerte), Polyvinylalkohol, Maleinsäureanhydrid; und dergleichen.
Von diesen organischen Materialien werden besonders bevorzugt Polysaccharide als organisches Material verwendet, da diese ausgezeichnete Formgebungsei­ genschaften und Biokompatibilität haben. Von diesen Polysacchariden werden vorzugsweise solche nichtmenschlichen Ursprungs wie Carboxymethylchitin, Carboxymethylcellulose, Stärke, Pektin, Chitin, Chitosan und dergleichen als organisches Material verwendet. Bei diesen organischen Materialien nicht­ menschlichen Ursprungs werden deren Rohmaterialien aus Quellen abgeleitet, die keine menschlichen Lebewesen sind. Durch Verwendung organischen Materi­ als nichtmenschlichen Ursprungs ist das Risiko von Infektionen herabgesetzt. Da ferner die Abbau- oder Zersetzungsgeschwindigkeit von organischem Material nichtmenschlichen Ursprungs im lebenden Körper nicht zu schnell und nicht zu langsam ist, ist das ein solches organisches Material enthaltende prothetische Füllmittel zur Knochenregeneration geeignet. In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass sich Material nichtmenschlichen Ursprungs allgemein dadurch auszeichnet, dass sich seine Rohmaterialien aus Quellen ableiten, die keine menschlichen Lebewesen sind.
Unter diesen Polysacchariden nichtmenschlichen Ursprungs sind Chitine wie Chitin und Chitinderivate (z. B. Chitosan, Carboxymethylchitin und dergleichen) als organisches Material besonders bevorzugt, da Chitine die herausragende Eigen­ schaft haben, Osteoblast zu induzieren und so die Knochenregeneration zu akti­ vieren.
In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass die kleinen Splitter ande­ re Substanzen (Additive) als die oben beschriebenen organischen Materialien enthalten können.
Das oben beschriebene prothetische Füllmittel kann einen pH-Regler, ein antimi­ krobielles Mittel, ein Röntgenstrahl-Kontrastmedium, weitere unterschiedliche Chemikalien und dergleichen enthalten.
Herstellung des prothetischen Füllmittels
Im Folgenden wird ein Ausführungsbeispiel für das Verfahren zum Herstellen des prothetischen Füllmittels beschrieben.
  • 1. Zunächst wird ein organisches Material in Wasser (Lösungsmittel) gelöst, um eine organische Materiallösung zuzubereiten.
    Die Konzentration des organischen Materials in der organischen Materiallösung liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa 0,1 bis 20 Gew.-%, noch besser in einem Bereich von etwa 0,5 bis 12 Gew.-%. Indem die Konzentration des organi­ schen Materials auf den oben angegebenen Bereich eingestellt wird, hat die poröse Substanz des organischen Materials, die man in dem folgenden Schritt erhält, geeignete Poren, und die diese Poren aufweisende Substanz kann einfach in Wasser gelöst werden und ist zur Lagerung geeignet.
    Die Viskosität der organischen Materiallösung ist nicht auf einen bestimmten Wert beschränkt. Sie liegt jedoch vorzugsweise in einem Bereich von etwa 100 bis 100000 cps, noch besser in einem Bereich von etwa 500 bis 10000 cps, bei Raumtemperatur, z. B. 25°C. Durch Einstellen der Viskosität des organischen Materials auf den oben angegebenen Bereich erhält man ein prothetisches Füll­ mittel für einen lebenden Körper, das verbesserte Handhabbarkeit aufweist.
    Der pH-Wert der organischen Materiallösung ist ebenfalls nicht auf einen be­ stimmten Wert beschränkt. Vorzugsweise liegt er jedoch in einem Bereich von etwa 3 bis 10, noch besser in einem Bereich von etwa 4 bis 8.
  • 2. Anschließend wird das organische Material in der organischen Materiallösung verfestigt, um eine poröse Substanz aus dem organischen Material zu erhalten.
    Die Porosität dieser porösen Substanz ist nicht auf einen bestimmten Wert be­ schränkt. Sie liegt jedoch vorzugsweise in einem Bereich von etwa 50 bis 99%.
    Beispiele für das Verfahren zum Verfestigen des organischen Materials sind Gefriertrocknen, Vakuumtrocknen, Wärmetrocknen und dergleichen. Von diesen Verfahren wird das Gefriertrocknen bevorzugt. Durch das Gefriertrocknen wird vermieden, dass sich das organische Material in seiner Qualität ändert und ver­ schlechtert.
    Wird das organische Material durch das Gefriertrocknen verfestigt, so ist die Gefriertemperatur der organischen Materiallösung nicht auf einen bestimmten Wert beschränkt. Vorzugsweise liegt sie jedoch in einem Bereich von etwa -90 bis -10°C. Auch der Trocknungsdruck ist nicht auf einen bestimmten Wert beschränkt. Er liegt jedoch vorzugsweise in einem Bereich von etwa 0,004 bis 1 mmHg, noch besser in einem Bereich von etwa 0,004 bis 0,2 mmHg. Auch die Trocknungszeit ist nicht besonders beschränkt. Vorzugsweise liegt sie in einem Bereich von 3 Stunden bis 1 Woche. Indem die Gefriertemperatur, der Trocknungsdruck und die Trocknungszeit auf die jeweiligen oben angegebenen Bereiche eingestellt werden, kann in einfacher Weise die poröse Substanz aus dem organischen Material mit geeigneter Porosität und Porengröße ausgebildet werden, durch die die oben beschriebenen Wirkungen noch deutlicher erreicht werden. In diesem Zusam­ menhang ist darauf hinzuweisen, dass die organische Materiallösung vor dem Gefriertrocknen vorgefroren werden kann.
  • 3. Die so erhaltene poröse Substanz (verfestigte Substand) aus organischem Material wird dann in kleine Splitter (kleine Blättchen oder Stücke) gebrochen. Diese erfolgt vorteilhaft in der Weise, dass die bevorzugten Bereiche für die oben angegebenen Bedingungen erfüllt sind.
    Solche kleinen Splitter aus organischem Material erhält man vorzugsweise durch Mahlen oder Pulverisieren der aus dem organischen Material bestehenden porö­ sen Substanz mittels einer Mühle (Pulverisierer).
  • 4. Anschließend werden die kleinen Splitter aus organischem Material mit den separat zubereiteten Calciumphosphat-Körnern vermischt. Dadurch erhält man das prothetische Füllmittel.
    Das Mischverhältnis (Massenverhältnis) von Calciumphosphat-Körnern und Split­ tern aus organischem Material liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa 1 : 0,5 bis 1 : 10, noch besser in einem Bereich von etwa 1 : 0,8 bis 1 : 10. Dies bedeutet, dass das Mischverhältnis (Massenverhältnis) von Calciumphosphat-Körnern und aus dem organischen Material bestehenden Splittern in dem prothetischen Füll­ mittel vorzugsweise in einem Bereich von etwa 1 : 0,5 bis 1 : 10, noch besser in einem Bereich von etwa 1 : 0,8 bis 1 : 10 liegt. Durch Einstellen des Mischverhältnis­ ses auf den oben angegebenen Bereich wird es einfacher, eine Knochendefekt­ stelle zwecks ihrer Wiederherstellung mit dem prothetischen Füllmittel zu füllen. Außerdem regeneriert sich der Knochen nach seiner Wiederherstellung auf sanfte Weise.
In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass das Mischverhältnis von Calciumphosphat-Körnern und organischem Material abhängig davon, an welchen Stellen und unter welchen Bedingungen das prothetische Füllmittel verwendet wird, nach Belieben variiert werden kann. Wird beispielsweise das prothetische Füllmittel nach der Erfindung für Knochendefekte verwendet, auf die eine schwere Belastung wirkt, kann die Menge der beizumischenden Calciumphosphat-Körner erhöht werden. Dadurch wird die Stärke der Knochendefektstelle erhöht, die mit dem prothetischen Füllmittel wieder hergestellt ist. Für den Fall, dass das protheti­ sche Füllmittel mittels einer Spritze in eine Knochendefektstelle injiziert wird, kann die Menge an organischem Material, die in dem prothetischen Füllmittel enthalten sein soll, erhöht werden. Dadurch wird es einfacher, das prothetische Füllmittel zu injizieren.
Die Schüttdichte des prothetischen Füllmittels ist nicht auf einen bestimmten Wert beschränkt. Vorzugsweise liegt sie jedoch in einem Bereich von etwa 0,01 bis 1 g/cm3, noch besser in einem Bereich von etwa 0,05 bis 0,5 g/cm3. Durch Einstel­ len der Schüttdichte des prothetischen Füllmittels auf den oben angegebenen Bereich werden die Lagerungseigenschaften und die Löslichkeit des prothetischen Füllmittels in Wasser weiter verbessert.
Wiederherstellung der Knochendefektstelle
Da sich das oben beschriebene prothetische Füllmittel kaum verschlechtert, ist es für eine lang andauernde Lagerung geeignet.
Wird das prothetische Füllmittel eingesetzt, so wird ihm eine vorbestimmte Menge an Wasser (Lösung) zugegeben. Anschließend werden das prothetische Füllmittel und die Lösung miteinander vermischt und geknetet. Dadurch nimmt das protheti­ sche Füllmittel den Zustand eines Breis oder einer Paste an. Wie oben beschrie­ ben, nimmt das prothetische Füllmittel den Brei- oder Pastenzustand sehr einfach an, da die kleinen Splitter aus organischem Material leicht in der Lösung gelöst werden.
Das Mischverhältnis von prothetischem Füllmittel und Lösung ist nicht auf einen bestimmten Wert beschränkt. Beispielsweise kann es auf einen Bereich von etwa 1 : 0,5 bis 1 : 20 bezogen auf das Massenverhältnis eingestellt werden.
Beispiele für die Lösung (Lösungsmittel), die zum Herstellen des im Pasten- oder Breizustand des vorliegenden, Wasser enthaltenden prothetischen Füllmittels verwendet wird, sind isotonische Natriumchloridlösung (z. B. verschiedene Arten von Aufgüssen oder Infusionen wie Ringer-Lösung, physiologische Salzlösung und dergleichen), Körperflüssigkeit (Serum, Plasma, Blut und dergleichen), ande­ re Arten chemischer Lösung und dergleichen.
Wie oben beschrieben, wird das so erhaltene, im Pastenzustand vorliegende prothetische Füllmittel mittels eines Injektionsinstrumentes wie einer Spritze, einer für eine Spritze bestimmten Nadel, eines Katheters oder dergleichen in Knochen­ defektstellen injiziert. Mittels einer Spritze kann beispielsweise das prothetische Füllmittel einer Knochendefektstelle (oder deren Umgebung) zugeführt werden, indem lediglich die Spitze der Spritze an der Knochendefektstelle angesetzt und dann der Kolben der Spritze gedrückt wird. Da die Spitze der Spritze schmal ist, erreicht sie die Knochendefektstelle, ohne dass hierzu ein großer Einschnitt in die Haut und das subkutane Gewebe vorgenommen werden muss. Mittels des erfin­ dungsgemäßen prothetischen Füllmittels kann die beim Wiederherstellen der Knochendefektstelle in der Haut und in dem subkutanen Gewebe auszubildende Einschnittfläche verkleinert werden.
Ferner kann das im Pastenzustand vorliegende prothetische Füllmittel nach der Erfindung aus der Spritze herausgedrückt werden, indem lediglich ein geeigneter Druck auf den Kolben der Spritze ausgeübt wird. Bei der mit dem im Pastenzu­ stand vorliegenden prothetischen Füllmittel gefüllten Spritze ist es deshalb beson­ ders einfach, den auf den Kolben der Spritze auszuübenden Druck fein einzustel­ len. Dadurch ist es einfach, die Menge des aus der Spritze herauszudrückenden prothetischen Füllmittels fein einzustellen.
Wie oben beschrieben, ermöglicht es das prothetische Füllmittel nach der Erfin­ dung, eine Operation zum Wiederherstellen einer Knochendefektstelle besonders einfach durchzuführen. Das prothetische Füllmittel nach der Erfindung verringert so die Belastung des Patienten während der Operation.
Die Erfindung wurde an Hand eines bevorzugten Ausführungsbeispiels beschrie­ ben. Sie ist jedoch hierauf nicht beschränkt.
Beispielsweise ist es nach der Erfindung möglich, die Calciumphosphat-Körner und die kleinen Splitter aus organischem Material getrennt voneinander zu lagern, bis das prothetische Füllmittel eingesetzt wird. In diesem Fall werden die genann­ ten Komponenten erst dann miteinander vermischt, wenn das prothetische Füll­ mittel tatsächlich eingesetzt wird.
Das erfindungsgemäße prothetische Füllmittel kann auch in eine Form injiziert und dann getrocknet werden, um es zu verfestigen. Das so erhaltene verfestigte prothetische Füllmittel wird dann in eine Knochendefektstelle gefüllt.
Das prothetische Füllmittel kann unter Verwendung eines Löffels, eines Spatels oder dergleichen in eine Knochendefektstelle gefüllt werden.
Ferner kann das prothetische Füllmittel auch verwendet werden, ohne dass ihm Wasser zugegeben wird.
Das Ausführungsbeispiel wurde für den Fall beschrieben, dass das prothetische Füllmittel zum Wiederherstellen einer Knochendefektstelle verwendet wird. Das Füllmittel kann jedoch auch zum Herstellen von weichem Gewebe und derglei­ chen verwendet werden.
BEISPIELE 1. Zubereitung von Hydroxylapatit-Körnern
Ein Brei aus Hydroxylapatit (mit einem Ca/P-Verhältnis von 1,67), der durch ein Nassverfahren synthetisiert worden war, wurde einer Sprühtrocknung unterzogen, um Hydroxylapatit-Körner zu erhalten. Die so erhaltenen Hydroxylapatit-Körner wurden dann einer Windsichtung unterzogen, so dass ihre mittlere Korngröße 250 µm betrug und ihre Korngrößenverteilung in einem Bereich von 150 bis 350 µm lag. Korngrößenverteilung bedeutet hierbei, dass mindestens 60% aller Körner in einem Korngrößenbereich von 150 bis 350 µm liegen müssen. (Der Begriff "Korn­ größenverteilung" bedeutet also in dieser Beschreibung die oben angegebene Bedingung.)
Die so erhaltenen Hydroxylapatit-Körner wurden dann eine Stunde lang bei 1200°C unter Atmosphärendruck gebrannt, um schließlich Calciumphosphat- Körner mit einer mittleren Korngröße von etwa 200 µm und einer Korngrößenver­ teilung im Bereich von 100 bis 300 µm zu erhalten.
Ferner wurde über Röntgenbeugung mittels einer Röntgenbeugungsvorrichtung ("RINT2200VHF" von Rigaku Corporation) bestätigt, dass die gebrannten Körner zuverlässig die Hydroxylapatit-Körner sind.
2. Zubereitung von kleinen Carboxymethylchitin-Splittern
Zunächst wurde Carboxymethylchitin in destilliertem Wasser gelöst, um 2 Gew.-% Carboxymethylchitin-Lösung herzustellen.
Die Viskosität der Carboxymethylchitin-Lösung bei 25°C betrug 10000 cps. Zu diesem Zeitpunkt betrug der pH-Wert dieser Lösung 7,2.
Anschließend wurde die Carboxymethylchitin-Lösung gefriergetrocknet. Im Ergeb­ nis erhielt man so einen porösen Block aus Carboxymethylchitin. Zu diesem Zeitpunkt betrugt die Porosität der porösen Substanz 95%.
Der so erhaltene poröse Block wurde mittels einer Mühle oder eines Pulverisators gemahlen oder pulverisiert, um kleine, blättchenförmige Splitter zu erhalten, die eine Form wie Holzspäne oder Scheibchenartige Chips getrockneten Bonitos (Thunfischart) haben.
Die Schüttdichte der so erhaltenen kleinen Carboxymethylchitin-Splitter betrug 0,05 g/cm3. Das mittlere Volumen je Carboxymethylchitin-Splitter betrug 5 mm3.
3. Mischen von Hydroxylapatit-Körnern und Carboxymethylchitin-Splittern
Die Hydroxylapatit-Körner und die kleinen Carboxymethylchitin-Splitter, die in oben erläuterter Weise hergestellt wurden, wurden so gemischt, dass ihr Misch­ verhältnis (Massenverhältnis) 1 : 1,5 betrug, wodurch man das prothetische Füll­ mittel nach der Erfindung erhielt.
Physiologische Salzlösung wurde dem erhaltenen prothetischen Füllmittel in einer Menge zugegeben, dass das Massenverhältnis von Füllmittel und physiologischer Salzlösung 1 : 1,4 betrug. Diese Mischung wurde anschließend mit einem Stab zu einer Paste oder einem Brei geknetet.
Anschließend wurde das im Pastenzustand vorliegende prothetische Füllmittel nach der Erfindung in eine in einem Scheitelknochen eines Hasen ausgebildete Kavität eingefüllt. Diese Operation erfolgt in der Weise, dass das prothetische Füllmittel mittels einer Spritze in die in dem Scheitelknochen des Hasen ausgebil­ dete Kavität injiziert wurde.
Das verwendete prothetische Füllmittel hatte eine Viskosität, die gerade geeignet war, um das Füllmittel durch Druckbeaufschlagung des Kolbens der Spritze aus letzterer herauszudrücken. Das aus der Spritze herausgedrückte prothetische Füllmittel hatte zudem ausgezeichnete Formgebungseigenschaften und Formsta­ bilitätseigenschaften.
Vier Wochen nach der Operation wurde der Hase geschlachtet und dann die operierte Stelle zusammen mit dem umgebenden Gewebe dem Hasen entnom­ men und mit Formalin fixiert. Anschließend wurden die fixierte operierte Stelle und die diese umgebenden Gewebe entkalkt, in Harz eingebettet und angefärbt (ge­ beizt), um eine Probe zuzubereiten.
Durch Betrachten dieser Probe durch ein Mikroskop konnte bestätigt werden, dass sich nach der Operation an der Stelle, die durch das prothetische Füllmittel wieder hergestellt worden war, aktiv ein neuer Knochen entwickelte.
Wie aus obiger Beschreibung hervorgeht, stellt die Erfindung ein prothetisches Füllmittel mit ausgezeichneten Lagerungseigenschaften und ausgezeichneter Handhabbarkeit bereit.
Das über diese Vorteile verfügende prothetische Füllmittel ist für Berufsmediziner wie Ärzte und dergleichen äußerst nützlich und hilfreich. Ferner ist das erfin­ dungsgemäße prothetische Füllmittel auch für Patienten hilfreich, indem es bei­ spielsweise deren Belastung während der Operation mildert.

Claims (21)

1. Prothetisches Füllmittel, verwendbar im lebenden Körper, gekennzeichnet durch Calciumphosphat-Körner und poröse, kleine Splitter aus organischem Material zum Binden der Calciumphosphat-Körner.
2. Prothetisches Füllmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumphosphat-Körner und die Splitter zur Ausbildung des protheti­ schen Füllmittels miteinander vermischt sind.
3. Prothetisches Füllmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schüttdichte der Splitter in einem Bereich von 0,01 bis 1 g/cm3 liegt.
4. Prothetisches Füllmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, dass das mittlere Volumen je Splitter in einem Be­ reich von 0,001 bis 500 mm3 liegt.
5. Prothetisches Füllmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, dass die Splitter aus einer das organische Material enthaltenden Lösung gebildet sind.
6. Prothetisches Füllmittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Splitter durch Gefriertrocknen der das organische Material enthaltenden Lösung gebildet sind.
7. Prothetisches Füllmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, dass das organische Material aus Polysacchariden hergestellt ist.
8. Prothetisches Füllmittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Material aus Polysacchariden nichtmenschlichen Ursprungs hergestellt ist.
9. Prothetisches Füllmittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Material von Chitinen gebildet ist.
10. Prothetisches Füllmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, dass das Calciumphosphat Hydroxylapatit ist.
11. Prothetisches Füllmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis der Calciumphosphat- Körner zu den Splittern in einem Bereich von 1 : 0,5 bis 1 : 10 liegt.
12. Prothetisches Füllmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, dass seine Schüttdichte in einem Bereich von 0,01 bis 1 g/cm3 liegt.
13. Prothetisches Füllmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, dass es einen Pastenzustand annimmt, wenn ihm Wasser zugegeben und es anschließend geknetet wird.
14. Prothetisches Füllmittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das im Pastenzustand vorliegende Füllmittel verwendet wird, indem ein In­ jektionsinstrument mit ihm befüllt wird.
15. Verfahren zum Herstellen eines im lebenden Körper verwendbaren protheti­ schen Füllmittels, dadurch gekennzeichnet, dass poröse, kleine Splitter aus organischem Material zum Binden von Calciumphosphat-Körnern zubereitet und die Splitter mit Calciumphosphat-Körnern vermischt werden.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Splitter durch Verfestigen einer organischen Materiallösung, in der das organische Material gelöst ist, gebildet werden.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Splitter durch Gefriertrocknen der Lösung, in der das organische Material gelöst ist, gebildet werden.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzen­ tration des organischen Materials in der Lösung in einem Bereich von 0,1 bis 20 Gew.-% liegt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Splitter durch Brechen des verfestigten organischen Materials in kleine Stücke gebildet werden.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Splitter jeweils eine Porosität haben, die in einem Bereich von 50 bis 99% liegt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischung aus den Splittern und den Calciumphosphat-Körnern Wasser zugegeben und sie dann zu einer Paste geknetet wird.
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