DE102017115773A1 - Kombination zur Anwendung bei der Behandlung von Multipler Sklerose - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine Kombination zur Anwendung bei der Behandlung von Multipler Sklerose aus Propionsäure und/oder Buttersäure und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen oder Estern als Enhancer einerseits und Fingolimod andererseits.
Description
- Die Erfindung betrifft eine Kombination zur Anwendung bei der Behandlung von Multipler Sklerose.
- Multiple Sklerose, zumeist kurz als MS bezeichnet, ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, deren Ursache nicht abschließend geklärt ist. Bei der Erkrankung entsteht im Nervensystem eine Vielzahl von Entzündungsherden, die vermutlich auf einen Angriff körpereigener Abwehrzellen auf die Myelinscheiden der Nervenzellfortsätze zurückgehen. Die Erkrankung ist nicht heilbar und führt in ihrem Verlauf zu schweren Behinderungen und zum Tod.
- Obwohl die Krankheit selbst noch nicht heilbar ist, kann sie durch verschiedene Maßnahmen beeinflusst werden, insbesondere auch der Verlauf verlangsamt werden.
- Bei MS unterscheidet man verschiedene Verlaufsformen. Da ist zum einen die schubförmige-remittierende MS, bei der sich die Symptome nach Abklingen der einzelnen Schübe vollständig oder unvollständig zurückbilden. Die sekundär progrediente MS ist durch eine langsame Zunahme neurologischer Dysfunktionen gekennzeichnet. Die primär progediente MS ist dagegen mit einer schleichenden Progression der neurologischen Defizite ohne Rückbildung verbunden.
- Im Laufe der Zeit wurden eine Reihe von Medikamenten zur Behandlung der MS entwickelt. Zu nennen sind vor allem Interferone, Glatirameracetat, Immunglobuline, monoklonale Antikörper, Teriflunomid und Cyclophosphamid. Neuerdings ist Dimethylfumarat hinzugekommen. Alle diese Wirkstoffe haben immunmodulierende Eigenschaften, wirken aber nicht immunsuppressiv.
- Ein weiterer Wirkstoff, der immunsuppressiv wirkt, ist Fingolimod, das unter der Marke Gilenya® vermarktet wird. Fingolimod senkt die Zahl der Lymphozyten, die in das zentrale Nervensystem einwandern und dort Nervenbahnen von Patienten mit MS schädigen könnten. Fingolimod wirkt bei allen Formen der MS mit Ausnahme der primär progredienten Form.
- Der chemische Name von Fingolimod ist 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol. Es ist ein Abkömmling des natürlichen Wirkstoffs Myriocin.
- Zahlreiche Erkrankungen gehen einher mit einer Fehlbesiedlung des Darms, d. h. das Mikrobiom des Darms ist aus dem Gleichgewicht geraten, sei es durch eine Fehlbesiedlung oder den Verlust von für den Erhalt von Körperfunktionen wesentlichen Mikroorganismen.
- Bei diesen Erkrankungen, etwa Übergewicht, Colitis Ulcerosa, Morbus Parkinson und vermutlich auch Psychosen, aber auch beim rheumatischen Formkreis und Psoriasis, lassen sich signifikante Veränderungen im Mikrobiom des Darms nachweisen. Dies legt nahe, dass Mikrobiom und Erkrankung miteinander verflochten sind, sei es durch eine gemeinsame Ursache, sei es durch eine wechselseitige Beeinflussung.
- Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass bei Multipler Sklerose eine charakteristische Veränderung des Mikrobioms im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen vorliegt. Insbesondere sind im Mikrobiom auch Propionsäure produzierende Bakterien kaum oder nicht vorhanden.
- Es sind Versuche bekannt geworden, Defizite in der Darmbesiedlung medikamentös oder durch diätetische Maßnahmen auszugleichen, was aber nur begrenzt erfolgreich war.
- Überraschend hat sich jetzt gezeigt, dass Propionsäure und Buttersäure eine positive Wirkung auf den Krankheitsverlauf von Multipler Sklerose haben, wenn sie in Kombination mit Fingolimod verabreicht werden. Dies gilt auch für deren physiologisch vertretbaren Salze und Ester. Es wurde gefunden, dass die gezielte Verabreichung dieser Stoffe die medikamentöse Behandlung von Multipler Sklerose mit Fingolimod verbessert, also einen Verstärkungseffekt hat.
- Es ist bekannt, dass Fingolimod bei einer größeren Anzahl von Patienten unerwünschte Nebenwirkungen auslöst. Abgesehen davon, dass Fingolimod die Anzahl der weißen Blutkörperchen senkt, was zwar bei der Behandlung von MS erwünscht ist, jedoch die Immunabwehr schwächt. Es kann zu schwerwiegenden Herz-Kreislauf-Störungen kommen. Bei dauerhafter Behandlung kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen. Ferner sind Sehprobleme bekannt geworden. Aus diesen Gründen ist die tägliche Dosierung auf 0,5 mg/g begrenzt.
- Um die Wirkung von Fingolimod weiter zu verbessern, kann erfindungsgemäß Propionat oder Butyrat als Enhancer eingesetzt werden. Dies ergibt bei gleicher Dosierung des Fingolimods eine erhöhte Wirksamkeit; es gibt aber auch die Möglichkeit, die Fingolimod-Dosis ohne Wirkungsverlust deutlich zu senken, etwa um 20 bis 30 %.
- Die erfindungsgemäße Kombination kann Propionsäure oder Buttersäure jeweils allein oder in Kombination als solche enthalten. Bevorzugt ist aber die Verabreichung in Form der physiologisch vertretbaren Salze, wobei die Salze physiologisch wichtiger Metalle im Vordergrund stehen. Dies können neben Alkali- und Erdalkalisalzen insbesondere auch Zink- und Eisensalze sein.
- Besonders bevorzugt sind die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Kalziumsalze sowohl der Propionsäure als auch der Buttersäure.
- Daneben können Propion- und Buttersäure auch in Form ihrer Ester verabreicht werden. Hier kommen insbesondere die Ester von C1-C6-Alkoholen in Frage, insbesondere die Methyl- und Ethylester. Die Ester werden dem Körper zur freien Säure hydrolysiert.
- Die erfindungsgemäße Kombination kann in üblichen Formen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pastillen, Pulvern und Granulaten. In jedem Fall sind die Wirkstoffe zur oralen Aufnahme bestimmt.
- Bevorzugte Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln und, bei Propionaten und Butyraten, auch Pulver. Die Tabletten und Kapseln und Sachets mit Pulver enthalten eine Einheitsdosis des jeweiligen Wirkstoffs, wobei die Propionate und Butyrate vorzugsweise zweimal täglich verabreicht werden und das Fingolimod einmal täglich. Das Pulver kann beispielsweise in ein Getränk eingerührt werden oder aber auch der Nahrung zugemischt werden.
- Eine Einheitsdosis für die oben genannten Verabreichungsformen liegt bei Propionaten und Butyraten im Bereich von 0,2 bis 5 g, insbesondere 0,3 bis 3 g. Eine besonders bevorzugte Menge für Tabletten, Kapseln und Pulver sind 0,5 g, jeweils zur morgendlichen und abendlichen Verabreichung bestimmt.
- Der zweite Wirkstoff, das Fingolimod, wird in einer üblichen Dosis verabreicht, beispielsweise einmal täglich mit 0,5 mg. Da die Propionate und Butyrate als Verstärker dienen, kann mit der erfindungsgemäßen Kombination eine verbesserte Wirksamkeit erzielt werden oder, für eine gleiche Wirksamkeit, die Menge an Fingolimod um 20 bis 30 % reduziert werden.
- Die erfindungsgemäße Kombination kann als Kombinationspräparat vorliegen, wobei beide Wirkstoffe in einer Einheitspackung vorliegen. Dies kann beispielsweise in Form einer Blisterpackung geschehen, die zwei Kapseln mit dem Propionat oder Butyrat zur morgendlichen und abendlichen Einnahme und eine Tablette mit 0,35 bis 0,5 mg Fingolimod zur abendlichen Einnahme enthalten.
- Die Erfindung betrifft schließlich die Verwendung von Propionsäure und/oder Buttersäure, deren physiologisch verträglichen Salzen oder Estern zur unterstützenden Behandlung von Multipler Sklerose bei Verabreichung von Fingolimod.
Claims (11)
- Kombination zur Anwendung bei der Behandlung von Multipler Sklerose aus Propionsäure und/oder Buttersäure und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen oder Estern als Enhancer einerseits und Fingolimod andererseits.
- Kombination nach
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Propionsäure und/oder Buttersäure in Form ihrer Alkali-/ oder Erdalkalisalze vorliegt. - Kombination nach
Anspruch 2 , dadurch gekennzeichnet, dass das Salz das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Kalziumsalz ist. - Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der physiologisch vertretbare Ester der Methyl- oder Ethylester ist.
- Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe in Form von Tabletten, Kapseln oder in Pulverform vorliegen.
- Kombination nach
Anspruch 5 , gekennzeichnet durch eine Einheitsdosis im Bereich von 0,2 bis 5 g Propionsäure und/oder Buttersäure in Form ihrer Salze. - Kombination nach
Anspruch 6 , gekennzeichnet durch eine Einheitsdosis von 0,5 g Propionsäure- und/oder Buttersäuresalz. - Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche in Form eines Kombinationspräparats.
- Kombination nach
Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet, dass das Kombinationspräparat die Wirkstoffe separat in einer Blisterpackung enthält. - Kombination nach
Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, dass die Blisterpackung 2x 0,5 g Porpionsäure- und/oder Buttersäuresalz und 0,25 bis 0,5 mg Fingolimod als Tagesdosis enthält. - Verwendung von Propionsäure und/oder Buttersäure und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen oder Estern als Enhancer zur unterstützenden Behandlung von Multipler Sklerose bei Verabreichung von Fingolimod.
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