DE102016111727A1

DE102016111727A1 - Vorrichtung zur Behandlung von Zellen mit Hilfe mechanischer Impulse sowie Verfahren zur Steuerung der Vorrichtung

Info

Publication number: DE102016111727A1
Application number: DE102016111727.7A
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-06-25
Filing date: 2016-06-27
Publication date: 2016-12-29

Abstract

Es wird eine Vorrichtung zur Behandlung von Zellen mit Hilfe mechanischer Impulse sowie ein Verfahren zur Steuerung der Vorrichtung beschrieben, mit einer Tumor zellbiologisch optimierten, optimal destruierenden und tumorselektiven Impulsform, die aus den mechanischen, visko-elastischeren Eigenschaften der Tumorzellen und der intertumoralen bzw. den Tumor umschließende extrazellulären Matrix (ECM) resultiert.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Behandlung von Zellen mit Hilfe mechanischer Impulse sowie ein Verfahren zur Steuerung der Vorrichtung.
Vorrichtung zur Behandlung von krankhaften Zellen in lebenden Körpern mittels Schall- und/oder Ultraschallwellen sind schon seit mehreren Jahrzehnten bekannt. So wird in der DE 44 14 239 A1 eine Vorrichtung beschrieben, bei der eine Schallquelle zur selektiven Zerstörung von Zellen krankhaften Erscheinungsbild, beispielsweise Tumorzellen, für die Erzeugung von Schall- und/oder Ultraschallwellen mit einem für die jeweilige Zellenart typischen, diese Zellen zerstörenden Resonanzfrequenzspektrum ausgelegt ist.
Aus der WO 2009/156156 A1 ist eine Anordnung zur Zerstörung von Tumorzellen bekannt, bei der ein Ultraschallgenerator zur Erzeugung einer thermisch wirksamen, hochfrequenten Schwingung mehrere Niederfrequenz-Ultraschallgeneratoren umfasst, die jeweils eine unterschiedliche Frequenz erzeugen, und einer Steuerung, die mit einem Hochfrequenz-Ultraschallgenerator verbunden ist, so dass die Tumorzellen mit einer hochfrequenten auf die Tumorzellen thermisch wirkenden Schwingung und mit einer niederfrequenten Schwingung beaufschlagbar sind, wobei zusätzlich eine Biopsievorrichtung mit mehreren Einzelaufnahmen für Gewebeproben vorgesehen ist.
Aus der WO 2010/020406 A1 ist eine Vorrichtung zur Zerstörung von Tumorzellen oder Erregern im Blutkreislauf bekannt, bei der wenigstens ein Ultraschallfrequenzgenerator und eine Einrichtung zur Bildung eines extrakorporalen Blutkreislaufs vorgesehen sind, wobei die Einrichtung wenigstens einen Wärmetauscher, eine Blutförderpumpe und einen Behandlungsbehälter zur Aufnahme von Blut umfasst, wobei der Behandlungsbehälter dem Wärmetauscher nachgeordnet ist, einen Behandlungsraum bildet und mit wenigstens einem Ultraschallschwingkopf verbunden ist. Der Ultraschallschwingkopf ist mit dem Ultraschallfrequenzgenerator gekoppelt, so dass in dem Behandlungsraum eine niederfrequente Ultraschallschwingung einleitbar ist.
Aus der WO 2010/049 176 A1 ist eine medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Tumorgewebe bekannt, die ein in einen Körper einführbares chirurgisches Instrument mit einem Gehäuse umfasst, in dem ein Schwingungselement angeordnet ist, das zur Erzeugung einer Ultraschallschwingung betätigbar ist. Dem Schwingungselement ist ein Übertragungsbereich zugeordnet, der zumindest teilweise eine Wandung des Gehäuses umfasst, die im Gebrauch dem zu behandelnden Tumorgewebe zugewandt angeordnet ist. Der Übertragungsbereich ist angepasst, im Gebrauch die Ultraschallschwingung in das zu behandelnde Tumorgewebe zu übertragen. Der Übertragungsbereich wirkt mit wenigstens mit einer Temperiereinrichtung zusammen.
Aus der WO 2001/37735 A1 ist eine Vorrichtung für die schwingungsinduzierte, selektive Behandlung maligner Erkrankungen mit Hilfe mechanischer Schwingungen und/oder Schallwellen bekannt, bei der mittels einer gezielten Auswahl diejenigen Zellen getroffen werden können, die mit Hilfe der Vorrichtung behandelt werden sollen. Dazu ist ein mikrochirurgisches Gerät vorgesehen, das einen Schwingungsgenerator aufweist.
Es ist Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung für die Behandlung von Zellen mit Hilfe mechanischer Impulse anzugeben bzw. ein Verfahren zur Steuerung der Vorrichtung zu schaffen, die gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen bzw. Verfahren eine weitere Verbesserung während der Behandlung erzielen sowie auf andere Therapieformen ausweitbar sind.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1 bzw. 10 gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind jeweils Gegenstand der Unteransprüche. Diese können in technologisch sinnvoller Weise miteinander kombiniert werden. Die Beschreibung, insbesondere im Zusammenhang mit der Erfindung, charakterisiert und spezifiziert die Erfindung zusätzlich.
Gemäß der Erfindung wird eine Vorrichtung zur Behandlung von Zellen mit Hilfe mechanischer Impulse sowie ein Verfahren zur Steuerung der Vorrichtung beschrieben, mit einer Tumor zellbiologisch optimierten, optimal destruierenden und tumorselektiven Impulsform, die aus den mechanischen, visko-elastischeren Eigenschaften der Tumorzellen und der intertumoralen bzw. den Tumor umschließende extrazellulären Matrix (ECM) resultiert.
Erfindungsgemäß resultieren selektive, tumordestruierende Impulsformen und Impulsfolgen aus tumorspezifischen visko-elastischeren Eigenschaften maligner Zellen und der intertumoralen bzw. den Tumor umschließenden extrazellulären Matrix (ECM). Tumorzellen haben prägnante, tumorspezifische mechanische Eigenschaften. Besonders relevant sind die visko-elastischen Eigenschaften maligner Proteinstrukturen. Die Steifigkeit von Zellen wird primär von dem Zytoskelett und der Größe und Konsistenz der Zellorganellen bestimmt. Das Zytoskelett besteht aus einer Vielzahl unterschiedlicher Proteinstrukturen und bestimmt die Gesamtsteifigkeit der Zelle. Besonders Aktinfilamente, Mikrotubuli, Mikrofilamente und Interfilamente prägen die zelluläre Gesamtsteifigkeit und bestimmen die mechanischen Eigenschaften und das dynamische Verhalten zellulärer Strukturen. Eine besondere Rolle kommt den Aktinfilamenten und den Mikrotubuli zu. Aktinfilamente bestimmen das dynamische Deformationsverhalten der Zellen. Sie stützen die Zellmembranen. Bei den meisten malignen Zellen, besonders an der kortikalen Innenseite sind Aktinfilamente fast gar nicht vorhanden, weniger gebündelt und können ihre physiologische, protektive Stützfunktion maligner Zellmembranen nicht erfüllen.
Eigene Berechnungen und validierende Zellversuche, Gewebeversuche und Tierversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass spezifische, selektiv wirkende tumordestruierende Impulse die Fähigkeit besitzen, Tumorzellen und Tumorgewebe nekrotisch zu zerstören und bei therapieresistenten Zellen (zum Beispiel Vermurafenib) eine selektive tumordestruktive Wirkungen haben. Gesunde Zellen überleben die Impulsfolge ohne Schaden. Tumorspezifischen Impulse werden in vorgeschalteten FEM Simulationsanalysen rechnerische bestimmt und experimentell validiert.
Bei der Propagation der Impulsfelder durch das Tumorareal kommt es zu Deformationen der Zellen und der Zellorganellen. Überschreitet der Wert der Membran-Dehnungen (besonders in tangentialer Richtung) einen letalen Wert so kommt es zu einem nekrotischen Versagen. Die Zellmembran zerreißt und maligne Proteinstrukturen fließen in die umgebende ECM. Maligne Zellfragmente, maligne Proteinstrukturen und besonders mitochondriale Bruchstücke werden ausgeschüttet. Dabei kann es zu einer tumorspezifischen Maturisierung dentritischer Zellen kommen. Diese präsentieren nativen T Zellen tumortoxische Eigenschaften und können zu einem tumortoxischen Response des Immunsystems führen.
Gesunde Zellen überleben die tumorspezifischen Impulsfelder ohne Schaden. Sie besitzen ein intaktes Aktinfilament. Das steife kortikale Aktinfilament gesunder, nicht entarteter Zellen stützt die Membranen gesunder Zellen und hat für diese eine membranprotektive Wirkung.
Die Erfindung beschreibt tumorspezifische Impulse und tumorspezifische Impulsfolgen. Impulsfolgen werden von der Impulsfrequenz und der Zahl der Impulse bestimmt. Erfindungsrelevant ist das visko-elastische Verzögerungsverhalten maligner Zellstrukturen. Nach dem Auftreffen der ersten Impulsfelder kommt es in malignen Zellen zu signifikanten Dehnungen. Diese sind prägnanter als in normalen Zellen. Der zweite Impulsstoß amplifiziert die bereits aufgebauten Dehnungsfelder. In der Folge werden die Dehnungen weiter bis zum Erreichen letaler Werte aufgebaut und führen zur letalen Schäden in malignen Zellen und Zellorganellen.
Gesunde, nicht entartete Zellen sind wesentlich steifer als maligne Zellen und benötigen längere Zeitintervalle um letale Dehnungen zu erreichen. Bei kurzen Impulsfolgen bleiben sie unterhalb kritischer, zelldestruierender Werte und überleben die Behandlung ohne Schaden.
Erfindungsrelevant sind weiter selektiv wirkende, Mitochondrien-destruierende Impulsfelder.
Die Mitochondrien maligner Zellen sind im Vergleich zu Mitochondrien gesunder Zellen signifikant drucksensitiver. Sie sind in einem ungebündelten, relativ weichen Aktinfilament eingebettet. Sie werden durch die aufgebrachten Impulse und Impulsfolgen zerrissen und bewirken die Freisetzung von Cytochrom c. Cytochrom c bindet an das APAF-1 Protein welches oligomerisiert und die Initiator Caspase 9 und nachfolgend die Effektor Caspase 3 aktiviert. Es sind die so genannten Todesrezeptoren die zu einem apoptotischen Versagen der Tumorzellen führen.
Bei ultrakurzen Impulsen (Anstiegszeiten < 10 ns) im low intensity Bereich ist die Massenträgheit der Zellen und Zellorganellen zu groß um letale Dehnungsfeldern aufzubauen. Die Zellen und Zellorganellen können der Impulsfront nicht folgen und bleiben als Ganzes erhalten. Doch auf mitochondrialer Ebene trifft die Impulsfront zuerst auf mitochondriale Außenembranen. Zum Zeitpunkt des Auftreffens ist bei ultrakurzen Impulsen die entgegengesetzte mitochondriale Membran unbelastet. Damit sind mitochondriale Membranen extremen Druckdifferenzen ausgesetzt. Sie bewirken komplexe mitochondriale Signalkaskaden und die Auslösung freier Radikale (NO und Hydroxyl OH). Diesen wird eine bedeutende Rolle als Signal- und Modulatoren bei der Bildung von Hitzeschockproteinen zugeordnet. In malignen Zellen werden apoptotische Prozesse ausgelöst.
Ein weiterer erfindungsrelevanter Aspekt der Behandlungsvorrichtung ist die konkomitente oder zeitversetzte Behandlung tumoraderenter Fibroblasten (CAF's). CAF's sind lebenswichtige Voraussetzungen für die Mitosen und Metastasierung maligner Zellen. Ihnen wird eine prägnante Rolle bei der Inaktivierung des Immunsystems im Tumorareal zugeordnet. Daher ist es zwingend erforderlich, aktivierten Fibroblasten im Tumorareal vollständig zu zerstören. Zu diesem Zweck werden spezifische Impulsfelder für die selektive Zerstörung tumoraderenter Fibroblasten (CAF's) im Tumorareal konkomitent oder zeitversetzt aufgebracht. CAF's spezifische Impulsfelder werden in vorgeschalteten FEM Analysen bestimmt. Die Selektivität ist durch CAF's spezifische Materialeigenschaften und die Spindelform tumoraderenter Fibroblasten gegeben. Diese Materialeigenschaften von CAF's werden mit Hilfe von AFM Messungen bestimmt.
Ebenfalls erfindungsrelevant ist die Aktivierung handelsüblicher Photosensitizer. Es würde überraschend festgestellt, dass erfindungsmäßige tumordestruktive Impulsfelder die Fähigkeit besitzen, Photosensitizer zu aktivieren. Es entstehen selektiv wirkende, tumortoxische Verbindungen. Diese können in Verbindung mit den applizierten Impulsfeldern heftige tumorspezifische Response Reaktionen des Immunsystems bewirken.
Eigene Simulationsanalysen und validierende Versuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass tumorspezifische Impulse auch bei Tumorerkrankungen mit erniedrigter Apoptoserate wie zum Beispiel dem Colonkarzinom, dem Pankreaskarzinom und dem hepatozellulären Karzinom tumordestruktive Eigenschaften haben. Eigene Untersuchungen weisen darauf hin, dass spezielle Impulse in der Lage sind, Tumorstammzellen, auch chemo- und strahlenresistente Tumorstammzellen selektiv zu zerstören.
Besonders interessant ist die biologische Wirkung invertierter Druckstöße. Dabei ist, anders als bei Lithotripsiegeräten und handelsüblichen ESWT-Vorrichtungen der erste Druckstoß ein heftiger Unterdruck gefolgt von einem geringen positiven Feld. Dabei entstehen hohe zelluläre Scherkräfte. Diese können die Zellen zerreißen oder zelluläre Stressprozesse im Zielgebiet der Behandlung hervorrufen.
Ebenfalls erfindungsrelevant sind spezifische tumordestruktive bzw. behandlungsspezifische Impulsfelder, ihre zeitliche Variation, Modulation, Kombination, diagnostische Begleitung und Steuerung mit Hilfe einer erfindungsgemäßen softwareunterstützten Regelungs, – und Steuerungseinheit.
Vorgeschaltet sind visko-elastische FEM Simulationsmodelle der zu behandelnden zellulärer Strukturen und Gewerbeareale. Die Eingabeparameter der FEM Simulationenanlysen sind physikalische Eigenschaften der zu behandelnden Zellen und Zellstrukturen. Diese resultieren aus AFM Messungen bzw. elektrischen Messungen lebender Zellen und Zellorganellen oder werden der Fachliteratur entnommen.
Zur Erzeugung tumordestruktiver Impulsfelder weist die Vorrichtung einen oder mehrere Impulsgeneratoren auf. Dabei kommen je nach Einsatzzweck Impulsgeneratoren zur Anwendung, bei denen die Impulsfelder ballistisch, piezoelektrisch, elektromechanisch oder elektrohydraulisch erzeugt werden.
Piezoelektrische Impulsgeneratoren werden entsprechend der Tumorart und der Position des Tumorareals planar oder fokussiert gestaltet. Dabei können tumordestruktive Impulsfelder mit Hilfe einer Folge kapazitiver Entladungen oder mit Hilfe tumorspezifisch gepulster Sinusschwingungen erfolgen.
Im Falle von mehreren Impulsgeneratoren kann es zweckmäßig sein, wenn unterschiedliche Impulsgeneratoren, beispielsweise ein piezoelektischer und ein elektromagnetisch arbeitender Impulsgenerator vorhanden sind.
Die Steuereinheit ist dabei so ausgelegt, dass die Impulsgeneratoren Impulsfelder mit einer Impulsfrequenz von 0,1 Hz bis 300 Hz, einem Maximaldruck mit einem Absolutwert von 0.01 MPa bis 300 MPa und einer Anstiegszeit von 2 ns bis 4000 ns erzeugen.
Dabei ist es für die tumordestruktive Wirkung besonders entscheidend, dass die Impulsfrequenz und die Impulsfolge der jeweiligen Tumorart angepasst werden und somit insbesondere bei Tumorgewebe der Effekt erzeugt werden kann, dass eine von der ersten Impulsfront gedehnte Zelle oder Zellorganellen von einer nachfolgenden Impulsfront beaufschlagt wird, bevor die Zelle bzw. die Zellorganellen wieder in ihren Ausgangszustand zurückgekehrt sind. Gesunde Körperzellen sind im Vergleich zu Tumorzellen mechanisch stabiler und werden durch die Impulsfelder nur in einer unschädlichen Art und Weise deformiert.
Die von der Vorrichtung erzeugten Impulsfelder können sowohl positive als auch negative bzw. invertierte Impulsfelder sein, wobei eine Impulsfolge beide Arten aufweisen kann.
Mit invertierten Impulsen können besonders hohe und destruktiv wirkende Scherkräfte an Tumorzellen und malignen Zellorganellen erzeugt werden.
Das Wesen der Erfindung sind patientenindividuelle destruierende Impulsformen und Impulsfolgen im Tumorareal. Für die Bestimmung letaler Impulsformen und Impulsfolgen werden dem Patienten Tumorzellen aus dem Primärtumor oder im Blutkreislauf zirkulierende Metastasenzellen entnommen. In anschließenden AFM Messungen werden die physikalischen Eigenschaften der entnommen Zellen bestimmt und in FEM Simulationsmodelle integriert. Die Ergebnisse der Simualtionsanalysen sind patientenindividuelle Impulsformen und Impulsfolgen die im Tumorareal aufgebracht werden müssen. Dazu sind in einem zweiten Schritt patientenindividuelle FEM Analysen der nichtlinearen Druckpropagation im Tumorareal erforderlich. Aus den Ergebnissen der FEM Analysen resultieren die erfindungsrelevanten Parameter und Positionen der Behandlungsapplikatoren und ihre erforderliche Modulation.
Nachfolgend werden einige Ausführungsbeispiele anhand der Zeichnung näher erläutert. Es zeigen:
1 eine erste erfindungsgemäße Vorrichtung in einer schematischen Ansicht,
2 bis 5 weitere Ausführungsformen der ersten erfindungsgemäßen Vorrichtung,
6 eine zweite erfindungsgemäße Vorrichtung in einer schematischen Ansicht,
7 bis 10 weitere Ausführungsformen der zweiten erfindungsgemäßen Vorrichtung,
11 eine dritte erfindungsgemäße Vorrichtung in einer schematischen Ansicht,
12 eine vierte erfindungsgemäße Vorrichtung in einer schematischen Ansicht,
13 eine fünfte erfindungsgemäße Vorrichtung in einer schematischen Ansicht,
14 eine weitere Ausführungsform der fünften erfindungsgemäßen Vorrichtung,
15 eine erstes Diagramm,
16 eine zweites Diagramm,
17 eine erfindungsgemäße Impulsform,
18 eine weitere erfindungsgemäße Impulsform, und
19 bis 21 mehrere weitere Diagramme.
In den Figuren sind gleiche oder funktional gleich wirkende Bauteile mit den gleichen Bezugszeichen versehen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung für die Behandlung von malignen Tumorerkrankungen wird nachfolgend anhand verschiedener Ausgestaltungen für unterschiedliche Erkrankungen beispielhaft beschrieben. Nach der Beschreibung der Vorrichtungen für die Behandlung von malignen Tumorerkrankungen für Zerebralmetastasen, Hautmetastasen, Prostatakarzinom, Mammakarzinome und Knochenmetastasen werden anschließend für die tumordestruktive Wirkung besonders entscheidende Impulsfolgen bezüglich Impulsfrequenz und Impulsfolge vorgestellt.
In 1 ist eine Behandlungsvorrichtung BV für die selektive, extrakorporale Behandlung therapieresistenter Zerebralmetastasen primäre zerebrale Tumorerkrankungen mit Hilfe mechanischer Impulsfelder gezeigt. Die Behandlungsvorrichtung BV umfasst eine therapiebegleitende diagnostische Einheit DE, an die sich ein Positionierungsmechanismus PM anschließt. Am Positionierungsmechanismus PM sind verstellbar angeordnete Behandlungsapplikatoren BA angebracht, die über eine Koppelmembran KM, das typischerweise mit einem Übertragungsgel versehen ist, die mechanischen Impulsfelder an den Schädelknochen SK überträgt. Die verschiedenen Behandlungsapplikatoren BA sind dabei an einem Behandlungsring BR angebracht, die im gezeigten Beispiel ein Tumorareal TA umgeben. Durch die gezielte Steuerung der einzelnen Behandlungsapplikatoren BA können an dem Ort des Tumors gezielte mechanische Impulsfelder erzeugt werden, die, wie nachfolgend noch genauer erläutert werden wird, für eine Zerstörung des Tumors sorgen.
In 2 ist eine Variante der Behandlungsvorrichtung BV gezeigt. Diese Behandlungsvorrichtung unterscheidet sich von der aus 1 dadurch, dass der Behandlungsring BR lediglich einen Teil des Schädelknochens SK umgibt. Dieser kann, wie in 2 gezeigt ist, in Form eines Halbkreises ausgeführt sein, wobei andere Varianten nicht ausgeschlossen sein sollen.
In 3 ist eine unilaterale Anordnung der Behandlungsapplikatoren BA gezeigt. Dabei ist der Behandlungsring vollständig umlaufend ausgeführt, wie in 1 gezeigt ist, wobei jedoch nur eine Seite der Behandlungsvorrichtung BV mit Behandlungsapplikatoren BA bestückt ist.
Entsprechend ist in 4 eine symmetrische bilaterale Anordnung der Behandlungsapplikatoren gezeigt.
Wie in den 1 bis 4 gezeigt ist, werden für die extrakorporale, selektive Behandlung von therapieresistenzen Zerebralmetastasen und von primären zerebralen Tumorerkrankungen mehrere, typischerweise mehr als zwei Behandlungsapplikatoren BA mit Hilfe von Positioniermechanismen PM extrakorporal angeordnet und über ein Kopplungsgel an der Kopplungsmembran KM auf der Schädeldecke SK positioniert. Der Schädelknochen SK absorbiert zwischen 50 und 80 % der Energie der Impulsfelder. Die restliche Impulsenergie ist so gering, dass gesunde Gehirnareale nicht beschädigt werden. Für primäre zerebrale Tumorzellen und zerebrale Metastasenzellen sind die Impulsfelder und Impulsfolgen ausreichend, um letale Schädigungen zu bewirken. Besonders relevant ist hier die fokussierte Behandlung der Tumorareale und die anschließende Behandlung eventueller Mikrometastasen durch die gleichmäßige Verteilung der Impulsfelder in der gesamten gesunden Gehirnmasse im low intensity Bereich. Die Impulsform, die Impulsfolge und die Modulation der Impulsfelder wird dabei entsprechend ausgewählt.
In 5 sind die Komponenten der Behandlungsvorrichtung BV zur Erzeugung von Impulsformen und Impulsfolgen zur selektiven Zerstörung krankhafter Zellen im menschlichen und tierischen Körper schematisch dargestellt. Die Vorrichtung umfasst im wesentlichen eine Steuervorrichtung SV, Impulsgeneratoren IG und die Behandlungsapplikatoren BA, die mit entsprechenden Positionierungsmechanismen, wie in 1 bis 4 erläutert ist, ausgestattet sind. Die Ausrichtung und Positionierung der Behandlungsapplikatoren erfolgt mit den Positioniermechanismen. Die Behandlungsapplikatoren sind über die Koppelmembran KM bzw. der Gelschicht mit der Haut des zu behandelnden Gewebeareals TA verbunden. Die Steuerung der Impulsgeneratoren IG ist so ausgelegt, dass tumordestruktive Impulsformen und Impulsfolgen aufgebracht werden. Die in der Behandlungskalotte bzw. dem Behandlungsring BR flexible integrierten Applikatoren BA werden auf das Tumorareal TA ausgerichtet, und über die Steuervorrichtung SV mit tumordestruktiven Impulsfolgen beaufschlagt. Tumorknoten werden über mehrere, auf den Knoten fokussierte Behandlungsapplikatoren BA behandelt. Den Tumor umgebendes Gewebe mit durch den Tumor aktivierten Fibroblasten (TAFS) werden durch defokussierte Behandlungsapplikatoren BA erfasst und behandelt.
Vorgeschaltet sind visko-elastische FEM Simulationsmodelle der zu behandelnden zellulärer Strukturen und Gewerbeareale. Die Eingabeparameter der FEM Simulationsanalysen sind physikalische Eigenschaften der zu behandelnden Zellen und Zellstrukturen. Diese resultieren aus AFM Messungen bzw. elektrischen Messungen lebender Zellen und Zellorganellen oder werden der Fachliteratur entnommen.
Zur Erzeugung tumordestruktiver Impulsfelder weist die Vorrichtung BV einen oder mehrere Impulsgeneratoren IG auf. Dabei kommen je nach Einsatzzweck Impulsgeneratoren IG zur Anwendung, bei denen die Impulsfelder ballistisch, piezoelektrisch, elektromechanisch oder elektrohydraulisch erzeugt werden.
Piezoelektrische Impulsgeneratoren IG werden entsprechend der Tumorart und der Position des Tumorareals TA planar oder fokussiert gestaltet. Dabei können tumordestruktive Impulsfelder mit Hilfe einer Folge kapazitiver Entladungen oder mit Hilfe tumorspezifisch gepulster Sinusschwingungen erfolgen.
Im Falle von mehreren Impulsgeneratoren IG kann es zweckmäßig sein, wenn unterschiedliche Impulsgeneratoren, beispielsweise ein piezoelektischer und ein elektromagnetisch arbeitender Impulsgenerator vorhanden sind.
Die Steuereinheit SV ist dabei so ausgelegt, dass die Impulsgeneratoren IG Impulsfelder mit einer Impulsfrequenz von 0,1 Hz bis 300 Hz, einem Maximaldruck mit einem Absolutwert von 0.01 MPa bis 300 MPa und einer Anstiegszeit von 2 ns bis 4000 ns erzeugen.
In 6 ist eine Vorrichtung zur selektiven, extrakorporalen Behandlung therapieresistenter oberflächlicher Hautmetastasen gezeigt. Die Vorrichtung BV arbeitet wiederum mittels mechanischer Impulsfelder und umfasst die Impulsgeneratoren IG, die Steuervorrichtung SV sowie Behandlungsapplikatoren BA, die jedoch in diesem Anwendungsfall eine andere Form aufweisen.
In 7 ist die Behandlungsvorrichtung BV nochmals in Seitenansichten gezeigt. Die Behandlungsvorrichtung BV umfasst wiederum Behandlungsapplikatoren BA, die über den Positionierungsmechanismus PM an einer Haltevorrichtung HV angeordnet sind. Impulse der Behandlungsapplikatoren BA werden über ein Gelpad GP und ein entsprechendes Übertragungsgel an das Tumorareal TA übertragen.
In 8 ist eine andere Ausführungsform des Behandlungsapplikators in einer Behandlungsvorrichtung BV gezeigt. Hierbei handelt es sich um ballistische Behandlungsapplikatoren BA, die eine Prallplatte PL aufweisen, und wiederum über einen Positioniermechanismus PM mit der Haltevorrichtung HV verbunden sind. Zwischen Positioniermechanismus PM und ballistischen Behandlungsapplikator BA befindet sich die pneumatische Projektilführung PF.
In 9 ist eine Variation des ballistischen Behandlungsapplikators BA gezeigt, bei dem die Haltevorrichtung HV in Form eines Kreisbogens ausgebildet ist. Sowohl die Ausrichtung als auch die Positionierung sowie die Anzahl der Behandlungsapplikatoren wird entsprechend der jeweiligen Anwendung gewählt.
In 10 ist ein kombinierter Aufbau aus dem ballistischen Behandlungsapplikator BA ähnlich der 8 und dem piezoelektrischen Behandlungsapplikator BA entsprechend der 7 gezeigt.
In 11 ist eine Vorrichtung zur selektiven, extrakorporalen Behandlung des Prostatakarzinoms gezeigt. Das Prostatakarzinom ist mit weitem Abstand der am häufigsten diagnostizierte bösartige Tumor des Mannes. In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 26.500 Männer neu an Prostatakrebs. In der Statistik über krebsbedingte, organbezogene Todesursachen bei Männern rangiert das Prostatakarzinom an zweiter Stelle. Die Vorrichtung BV arbeitet wiederum mittels mechanischer Impulsfelder und umfasst die Impulsgeneratoren IG, die Steuervorrichtung SV sowie Behandlungsapplikatoren BA, die jedoch in diesem Anwendungsfall eine andere Form aufweisen. Die Behandlungsvorrichtung BV umfasst wiederum Behandlungsapplikatoren BA, die über den Positionierungsmechanismus PM an einer anatomisch gewölbten Haltevorrichtung HV angeordnet sind. Impulse der Behandlungsapplikatoren BA werden an das Tumorareal TA übertragen. Die in der Haltevorrichtung HV flexibel integrierten Behandlungsapplikatoren BA werden auf das Tumorareal TA ausgerichtet und über die Steuereinheit SV mit tumordestruktiven Impulsfolgen beaufschlagt. Tumorknoten werden über mehrere, auf den Knoten fokussierte Behandlungsapplikatoren behandelt. Den Tumor umgebendes Gewebe mit durch den Tumor aktivierten Fibroblasten (TAFs) werden durch ballistische oder defokussierte Behandlungsapplikatoren BA erfasst und behandelt.
Dabei können sowohl ballistische Behandlungsapplikatoren BA (siehe 8), piezoelektrische Behandlungsapplikatoren BA (siehe 7) oder auch ein kombinierter Aufbau (siehe 10) aus dem ballistischen Behandlungsapplikator BA und dem piezoelektrischen Behandlungsapplikator BA verwendet werden.
Die Vorrichtung kann mehrere unterschiedliche Impulsgeneratoren enthalten. Dabei kann es zweckmäßig sein piezoelektische, ballistische oder elektromagnetische Impulsgeneratoren oder eine Kombination der genannten Impulsgeneratoren einzusetzen. Aus organspezifischen Gesichtspunkten werden bei der extrakorporalen Behandlung des PK die Anordnungen von zwei elektromagnetischen Behandlungsapplikatoren BA bevorzugt. Diese können synchron oder asynchron betrieben werden.
Piezoelektrische Impulsgeneratoren werden entsprechend der Tumorart und der Position des Tumorareals planar oder fokussiert gestaltet. Dabei können tumordestruktive Impulsfelder mit Hilfe einer Folge kapazitiver Entladungen oder mit Hilfe tumorspezifisch gepulster Sinusschwingungen erfolgen. Spezielle piezoelektrische Impulsgeneratoren werden dann eingesetzt wenn therapiebegleitend diagnostische MRT Kontrollen durchgeführt werden.
In 12 eine Vorrichtung BV für die extrakorporale, selektive Behandlung von Knochenmetastasen gezeigt. Die Vorrichtung BV arbeitet wiederum mittels mechanischer Impulsfelder und umfasst die Impulsgeneratoren IG, die Steuervorrichtung SV sowie Behandlungsapplikatoren BA, die über den Positionierungsmechanismus PM an einer anatomisch gewölbten Haltevorrichtung HV angeordnet sind. Impulse der Behandlungsapplikatoren BA werden an das Tumorareal TA übertragen. Zusätzlich ist eine bildgebende therapiebegleitende Komponente KO vorhanden.
Gewebeversuche und Tierversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass Knochenmetastasenzellen durch spezifische, selektiv wirkende tumordestruierende mechanische Impulse letal geschädigt werden können. Gesunde Zellen überleben die Behandlung ohne Schaden.
Die Zellen von Knochenmetastasen verhalten sich weitgehend wie die Zellen des Primärtumors und haben die gleichen bzw. sehr ähnliche therapiebestimmende mechanische Eigenschaften.
Erfindungsgemäß werden vor der Behandlung die physikalischen Eigenschaften der Zellen des Muttertumors über AFM (Atomic Force Mikroskop) Messungen bestimmt (oder der Fachliteratur entnommen) in FEM Simulationsmodelle der nichtlinearen Druckpropagation durch das Tumorareal integriert und mit Hilfe vergleichender Gegenüberstellungen der Simulationsergebnisse Behandlungsparameter bestimmt die zu letalen Schädigungen maligner Zellen im Tumorareal führen.
Alternativ können patienteneigene Zellen aus dem Tumorareal entnommen oder zirkulierende Metastasenzellen aus dem Blut des Patienten separiert werden und mit Hilfe von AFM Messungen therapiebestimmende physikalische Eigenschaften bestimmt werden.
Eigene FEM Analysen der Druckpropagation durch Knochenstrukturen und begleitende Tumorversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass im befallenen Knochenmark tumordestruierende Druckspitzen aufgebaut werden können. Dazu ist eine patientenindividuelle Positionierung der Behandlungsapplikatoren BA erforderlich. Aus den Ergebnissen der FEM Simulationsanalysen der Druckpropagation durch absorbierende Knochenstrukturen resultieren tumordestruierende Impulsformen und Impulsfolgen. Dabei können tumordestruktive Impulsfelder mit Hilfe einer Folge kapazitiver Entladungen oder mit Hilfe gepulster Sinusschwingungen erfolgen.
Dabei können sowohl ballistische Behandlungsapplikatoren BA (siehe 8), piezoelektrische Behandlungsapplikatoren BA (siehe 7) oder auch ein kombinierter Aufbau (siehe 10) aus dem ballistischen Behandlungsapplikator BA und dem piezoelektrischen Behandlungsapplikator BA verwendet werden.
Nachfolgend wird eine Vorrichtung für die extrakorporale, selektive Behandlung des Mammakarzinoms beschrieben. Eine derartige Behandlungsvorrichtung BV kann schematisch ähnlich wie die in 12 gezeigte aufgebaut sein. Brustkrebs ist weltweit die häufigste invasive Tumorerkrankung bei Frauen. Weltweit gibt es etwa 1.050.000 neue Erkrankungsfälle pro Jahr. In Deutschland etwa 71.000 Neuerkrankungen pro Jahr
Eigene Berechnungen und validierende Zellversuche, Gewebeversuche und Tierversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass Zellen des Mammakarzinoms durch spezifische, selektiv wirkende tumordestruierende mechanische Impulse letal geschädigt werden können. Gesunde Zellen überleben die Behandlung ohne Schaden. Die Zellen von Metastasen des Mammakarzinoms verhalten sich weitgehend wie die Zellen des Primärtumors und haben die gleichen bzw. sehr ähnliche therapiebestimmende mechanische Eigenschaften.
Erfindungsgemäß werden vor der Behandlung die physikalischen Eigenschaften der Zellen des Muttertumors über AFM Messungen bestimmt (oder der Fachliteratur entnommen) in FEM Simulationsmodelle der nichtlinearen Druckpropagation durch das Tumorareal integriert und mit Hilfe vergleichender Gegenüberstellungen der Simulationsergebnisse Behandlungsparameter bestimmt die zu letalen Schädigungen maligner Zellen im Tumorareal führen. Alternativ können patienteneigene Zellen aus dem Tumorareal entnommen oder zirkulierende Metastasenzellen aus dem Blut des Patienten separiert werden und mit Hilfe von AFM Messungen therapiebestimmende physikalische Eigenschaften bestimmt werden.
Eigene FEM Analysen der Druckpropagation durch das Brusgewebe und begleitende Tumorversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass im befallenen Areal tumordestruierende Druckspitzen aufgebaut werden können. Dazu ist eine patientenindividuelle Positionierung der Behandlungsapplikatoren erforderlich. Aus den Ergebnissen der FEM Simulationsanalysen der Druckpropagation resultieren tumordestruierende Impulsformen und Impulsfolgen.
Die Vorrichtung beinhaltet wiederum Impulsgeneratoren IG, eine Steuervorrichtung SV, mehrere Behandlungsapplikatoren BA und bildgebende therapiebeleitende Komponenten KO.
Die Behandlungsapplikatoren BA induzieren im Tumorareal tumordestruktive Impulsformen und Impulsfolgen. Bei fokussierten Applikatoren kommt es im Fokus zu einem heftigen Druckanstieg. Das Gewebe wird komprimiert. Es kommt zu einem nichtlinearen Anstieg der Schallgeschwindigkeit, einer Aufteilung der Druckflanken und zu einem klassischen Druckstoß mit stark tumordestruktiven Eigenschaften. Druckstöße können über kapazitive Entladungen in Piezoelektrischen oder Elektromagnetischen Applikatoren induziert werden oder über fokussierte, gepulste Sinusschwingungen (p-HIFU) im Tumorareal aufgebracht werden. Eine solche Anordnung ist für die selektive, nichtthermische Behandlung des Mammakarzinoms besonders vorteilhaft da eigene Berechnungen und validierende Tumorversuche zu der Erkenntnis geführt haben, dass tumordestruktive Impulse dann eine maximale tumordestruktive Wirkung haben, wenn das Tumorareal vor der eigentlichen Behandlung auf 39–40° C erwärmt wird. Vor der eigentlichen Behandlung werden Pulse aufgebracht die das Tumorareal auf 39–40° C erwärmen.
Komponenten einer ballistischen Behandlungsvorrichtung wurden bereits in 9 schematisch dargestellt worden. Die Behandlungsvorrichtung BV umfasst ballistische Behandlungsapplikator BA, Prallplatte PL, Positionierungsmechanismus PM, pneumatische Projektilführung PF, und Positionierungshalterung HV.
In 13 sind die Komponenten einer Vorrichtung BV für die Behandlung des Mammakarzinoms mit Hilfe ultrakurzer mechanischer Impulse dargestellt. Die Vorrichtung kann mehrere unterschiedliche Impulsgeneratoren IG enthalten. Dabei kann es zweckmäßig sein piezoelektische, ballistische oder elektromagnetische Impulsgeneratoren IG oder eine Kombination der genannten Impulsgeneratoren einzusetzen. Aus organspezifischen Gesichtspunkten wird bei der extrakorporalen Behandlung von Tumorarealen des Mammakarzinoms die Anordnungen von mindestens zwei elektromagnetischen oder piezoelektrischen Behandlungsapplikatoren BA bevorzugt. Diese können synchron oder asynchron betrieben werden.
Dabei können tumordestruktive Impulsfelder mit Hilfe einer Folge kapazitiver Entladungen oder mit Hilfe gepulster Sinusschwingungen erfolgen.
Erfindungsrelevant sind die fokussierte Behandlung der Tumorareale und die anschließende Behandlung eventueller Mikrometastasen durch die gleichmäßige Verteilung der Impulsfelder in dem gesamten Areal.
In 14 ist eine solche Behandlungsvorrichtung dargestellt. Die Vorrichtung ist als Unterdruck-Behandlungsglocke ausgeführt. In 4 sind 1 – Gewindestössel, 2 – Glockenwand, 3 – Ultraschall-Unterteil, 4 – Piezoscheiben, 5 – Übertragungsmedium, 6 – Tumorareal, 7 – Brustgewebe, 8 – Ultraschall-Gewindescheibe, 9 – Membran, 10 – Applikatoren mit Positionierungsmechanismen.
Der in 14 dargestellte Aufbau ist eine Unterdruck-Behandlungsglocke für die Zerstörung von Mikrometastasen im Brustgewebe und in der Wand integrierte Druckstossapplikatoren. Die Brust wird in die hohlwandig ausgeführte Behandlungsglocke eingesogen. Mit Hilfe bildgebender diagnostischer werden die Druckstossapplikatoren auf das Tumorareal ausgerichtet. Konkomitent oder zeitversetzt werden Unterdruckschwingungen über den Ultraschallkonverter im gesamten Brustgewebe aufgebracht. Die selektiv wirkenden Schwingungen sind nicht fokussiert und erfassen das gesamte Brustgewebe. Die Frequenz der tumordestruktiven Schwingungen wird in vorgeschalteten FEM Analysen ermittelt. Gesunde Zellen des Brustgewebes überleben die Behandlung ohne Schaden.
Ein zentraler Punkt der Erfindung sind demnach spezifische tumordestruktive bzw. behandlungsspezifische Impulsfelder, ihre zeitliche Variation, Modulation, Kombination, diagnostische Begleitung und Steuerung mit Hilfe einer erfindungsgemäßen softwareunterstützten Regelungs, – und Steuerungseinheit.
Das Wesen der Erfindung beinhaltet neben tumordestruktiven Impulsformen auch tumorspezifische Impulsfolgen. Die Impulsfolge wird von der Impulswiederholfrequenz f_W, der Impulsdauer t_I und der Zahl der Impulse n_I bestimmt.
Bedeutend ist das visko-elastische Verzögerungsverhalten maligner Zellstrukturen. Nach dem Auftreffen erster Impulse kommt es in malignen Zellen zu signifikanten Dehnungsfeldern. Diese sind prägnanter als in normalen Zellen. Der zweite Impulsstoß amplifiziert die bereits aufgebauten Dehnungsfelder. In der Folge werden die Dehnungen weiter bis zum Erreichen letaler Werte aufgebaut.
Gesunde, nicht entartete Zellen benötigen längere Zeitintervalle um letale Dehnungen zu erreichen. Bei kurzen Impulsfolgen bleiben sie unterhalb der kritischen, zelldestruierenden Werten und überleben die Impulsfolgen ohne Schaden.
Eigene Berechnungen und validierende Zellversuche, Gewebeversuche und Tierversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass spezifische tumordestruierende Impulse die Fähigkeit besitzen, Tumorzellen und Tumorgewebe selektiv nekrotisch zu zerstören und bei therapieresistenten Zellen (zum Beispiel Vermurafenib) eine selektive tumordestruktive Wirkungen haben.
Gesunde Zellen überleben die Impulsfolge ohne Schaden, wie aus 15 bzw. 16 hervorgeht.
In 15 ist ein Diagramm gezeigt, aus dem durch ESW letal geschädigte Zellen hervorgehen. Gezeigt sind FM-humane Melanozyten, humane Fibroblasten, W3734 vemurafenibresistente Melanomzellen.
In 16 ist ein Diagramm gezeigt, aus dem durch ESW letal geschädigte Zellen hervorgehen. Gezeigt sind DU145 Prostatakarzinomzellen, Me1617 vemurafenibresistente Melanomzellen, ZF Rabdomyosarkomzellen.
Eigene Simulationsanalysen und validierende Versuche haben zu der Erkenntnis geführt dass tumorspezifische Impulse auch bei Tumorerkrankungen mit erniedrigter Apoptoserate wie zum Beispiel dem Colonkarzinom, dem Pankreaskarzinom und dem hepatozellulären Karzinom tumordestruktive Eigenschaften haben.
Eigene Untersuchungen weisen darauf hin dass spezielle Impulse in der Lage sind, Tumorstammzellen, auch chemo- und strahlenresistente Tumorstammzellen selektiv zu zerstören.
Besonders interessant ist die biologischen Wirkung invertierter Druckstöße. Dabei ist, anders als bei Lithotripsiegeräten und bei handelsüblichen ESWT-Vorrichtungen der erste Druckstoß ein heftiger Unterdruck gefolgt von einem geringen positiven Feld. Dabei entstehen hohe zelluläre Scherkräfte. Diese können die Zellen zerreißen oder zelluläre Stressprozesse im Zielgebiet der Behandlung hervorrufen.
Eigene Berechnungen und Analysen haben zu der Erkenntnis geführt, daß Sichelzellen mit Hilfe spezifischer ultrakurze Impulse in apoptotische Prozesse geführt werden können. Bei Sichelzellerkrankungen sind zellerhaltende, apoptotische Prozesse besonders wichtig da eine nekrotische Destruktion zu möglichen Verklebungen der Zellbruchsstücke führt und die bereits erschwerte Blutzirkulation weiter verschlechtert wird. Darüber hinaus haben ultrakurze Impulsfelder durch die NO Freisetzung vasodilatatorische Fähigkeiten die bei Sichelzellerkrankungen eine eminent wichtige Rolle spielen.
Zusammenfassend wollen wir festgehalten, dass spezifische tumordestruktive mechanische Impulse, ihre zeitliche Variation, Modulation, Kombination, diagnostische Begleitung und Steuerung das Wesen der Erfindung definieren. Vorgeschaltet sind visko-elastische FEM Simulationsmodelle der zu behandelnden zellulärer Strukturen und Gewerbeareale. Die Eingabeparameter der FEM Simulationenanlysen sind physikalische Eigenschaften der zu behandelnden Zellen und Zellstrukturen und werden über AFM Messungen bestimmt.
Die erfindungsmäßige Vorrichtung BV umfasst Behandlungsapplikatoren BA, welche zur Applikation mechanischer Impulse oder Stoßwellen dienen. Die Vorrichtung weist einen oder mehrere Impulsgeneratoren auf. Dabei kommen je nach Einsatzzweck Ultraschallgeneratoren bzw. Stoßwellengeneratoren zur Anwendung, bei denen die mechanischen Impulse ballistisch, piezoelektrisch, elektromechanisch oder elektrohydraulisch erzeugt werden. Im Falle von mehreren Stoßwellengeneratoren kann es zweckmäßig sein, wenn unterschiedliche Stoßwellengeneratoren, beispielsweise ein ballistisch und ein elektrohydraulisch arbeitender Stoßwellengenerator vorhanden sind. Zum Einleiten der erzeugten Impulsfelder ist eine Koppelfläche vorhanden, die beispielsweise an eine zu behandelnde Körperregion eines Patienten angelegt werden kann. Die Koppelfläche kann z.B. eine mit Übertragungsflüssigkeit gefüllten Hohlraum des Behandlungsapplikators sein. Dabei kann der Behandlungsapplikator im einfachsten Fall von einem Stoßwellengenerator gebildet sein. Bei einem ballistischen Stoßwellengenerator ist eine vorzugsweise aus Metall bestehende Prallplatte vorhanden, auf die ein Projektil geschossen wird, wobei die der Schussrichtung des Projektils abgewandte Seite der Prallplatte die Koppelfläche bildet (kann, es können jedoch weitere Zwischenelemente vorhanden sein). Als weiteres Bauteil bzw. als weiterer Bestandteil umfasst die Vorrichtung eine Steuereinheit, die mit dem wenigstens einen Impulsgenerator signalmäßig verbunden ist. Wenn hier vereinfachend von einer Steuereinheit gesprochen wird, so ist darunter eine Einheit zu verstehen, die zum Steuern und/oder Regeln geeignet ist. Die Steuereinheit ist dabei so ausgelegt, dass die Impulsgeneratoren Impulse mit einer Impulsfrequenz von 0,5 Hz bis 600 Hz, einem Maximaldruck mit einem Absolutwert von 0.01 MPa bis 300 MPa und einer Anstiegszeit von 2 ns bis 4000 ns erzeugen. Mit einer derartigen Vorrichtung lassen sich Tumorzellen, insbesondere auch therapieresistente Tumorzellen, etwa solche die gegenüber Vemurafenib, einem Proteinkinasehemmer resistent sind, selektiv, d.h. ohne oder allenfalls mit geringer Schädigung gesunden Gewebes oder gesunder Zellen durch Nekrose und/oder durch Initiierung apoptotischer Prozesse zerstören. Dabei ist es für die tumordestruktive Wirkung besonders entscheidend, dass die Impulsfrequenz und die Impulsfolge der jeweiligen Tumorart angepasst werden und somit insbesondere bei Tumorgewebe der Effekt erzeugt werden kann, dass eine von der Stoßwelle gedehnte Zelle oder Zellorganellen von einer nachfolgenden Stoßwelle beaufschlagt wird, bevor die Zelle bzw. die Zellorganellen wieder in ihren Ausgangszustand zurückgekehrt sind. Gesunde Körperzellen sind im Vergleich zu Tumorzellen mechanisch stabiler und werden nur in einer unschädlichen Art und Weise deformiert. Die von der Vorrichtung erzeugten mechanischen Impulse können sowohl positive als auch negative bzw. invertierte Stoßwellen sein, wobei eine Impulsfolge von Stoßwellen beide Arten von Druckwellen aufweisen kann. Mit invertierten Stoßwellen können besonders hohe und destruktiv wirkende Scherkräfte an Tumorzellen und Tumorzellorganellen erzeugt werden.
Weitere Merkmale und Ausführungsbeispiele ergeben sich aus den nachfolgenden Erläuterungen und Beschreibungen.
Komponenten der Vorrichtung zur Erzeugung von Impulsformen und Impulsfolgen zur selektiven Zerstörung krankhafter Zellen im menschlichen und tierischen Körper wurde in Bezug auf 1 bis 14 für unterschiedliche Tumorerkrankungen dargestellt. Die Ausrichtung und Positionierung der Applikatoren BA sollte Fachexperten bekannt sein. Die Steuerung der Impulsgeneratoren ist so ausgelegt, dass tumordestruktive Impulsformen und Impulsfolgen aufgebracht werden. Den Tumor umgebendes Gewebe mit durch den Tumor aktivierten Fibroblasten (TAFs) werden durch defokussierte Behandlungsapplikatoren BA oder ballistische Applikatoren BA erfasst und behandelt.
In 17 sind tumordestruktive Impulsformen und Impulsfolgen exemplarisch dargestellt. Die Steuerung der Vorrichtung ist dabei so ausgelegt, das vor der eigentlichen Behandlung (t₁₀ – t₁₁) eine Folge von niederenergetischen Impulsformen (t₁ – t₂) für die Zerstörung zellulärer Bindungsproteine aufgebracht werden. Die Vorbehandlung ist für die nekrotische Zerstörung maligner Tumorzellen die in der extrazellulären Matrix eingebettet sind erforderlich.
In 18 sind kombinierte Impulsfolgen aus Druckstoss Impulsformen (V₁) und ballistischen Impulsformen (B₁) dargestellt. Die dargestellte Impulsfolge ist für die Behandlung therapieresistenter Rabdomyosarkomerkrankungen relevant.
Eigene Berechnungen und validierende Zellversuche, Gewebeversuche und Tierversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass spezifische tumordestruierende Impulse die Fähigkeit besitzen, Tumorzellen und Tumorgewebe selektiv nekrotisch zu zerstören und bei therapieresistenten Zellen (zum Beispiel Vermurafenib-Resistenz) eine selektive tumordestruktive Wirkungen haben. Gesunde Zellen überleben die Impulsfolge ohne Schaden. Tumorspezifischen Impulse werden in vorgeschalteten FEM Simulations-analysen rechnerische bestimmt und experimentell validiert. Dazu wird eine Vorrichtung benötigt die es ermöglicht die Höhe des Druckes, die Polarität, die Frequenz und die Verzögerungszeit zu variieren. D.h. vorgestellt wird eine Vorrichtung die es ermöglicht die optimale tumorbiologische destruierende Impulsform zu ermitteln.
Beispielhaft zeigen unsere FEM-Simulationsanalysen eine mögliche Druckdosisverteilung im Fokus durch Kombination von unterschiedlich polarisierten Elementen, mit Varianz der Verzögerungszeit, siehe 19 bis 21.
Zur Varianz der Druckstöße ist die Verwendung von mindestens zwei gekoppelten Druckschallköpfen oder eine piezoelektrisch Face-Array Technik notwendig. Eigene FEM-Simulationsanalysen zeigen das zur Behandlung des Mamma Karzinoms oder von zerebralen Metastasen mindestens drei Druckschallköpfe notwendig sind, siehe 19 bis 21.
Gezeigt ist eine Darstellung der optimalen Impulsform zur Destruktion von Prostatakarzinomzellen. Von besonderer Bedeutung ist dabei die relativ große Zugkomponente vor der Druckspitze. Es folgt eine Darstellung einer sichelförmigen Druckdosisverteilung mit ausgedehnter Zugkomponente. Und eine FEM-Simulation zweier elektromagnetischer Schallköpfe unterschiedlicher Polarisierung, wobei die negative Druckflanke des zweiten Kopfes in die negative Druckflanke des ersten Kopfes gelegt wurde, um eine maximale Zugkraft zu erzeugen.
Merkmale der Erfindung sind selektive tumorspezifische Impulsformen für unterschiedliche Tumoridentitäten. Die Selektivität, tumordestruierender Impulsformen resultieren aus den mechanischen, visko-elastischeren Eigen-schaften der Tumorzellen und der intertumoralen bzw. den Tumor umschließende extrazelluläre Matrix (ECM). Bei der Propagation Tumorspezifischer Impulsfelder durch die Zellen und Zellorganellen kommt es zu einer Dehnung der Zellmembranen und Zellorganellen. Überschreitet der Wert der Membran-Dehnung (besonders in tangentialer Richtung) einen letalen Wert so kommt es zu einem nekrotischen Versagen. Die Zell-Membran zerreißt und das Zellplasma mit den darin enthaltenen Zellorganellen fließt in die umgebende ECM. Maligne Zellfragmente, maligne Proteinstrukturen und besonders mitochondriale Bruchstücke werden ausgeschüttet. Dabei kommt es zu einer tumorspezifischen Maturisierung dentritischer Zellen. Diese präsentieren nativen T Zellen tumortoxische Eigenschaften und können zu einem tumortoxischen Response des Immunsystems führen. Gesunde Zellen überleben die tumorspezifische Impulspropagation ohne Schaden. Sie besitzen ein intaktes Aktinfilament. Das steife kortikale Aktinfilament gesunder, nicht entarteter Zellen stützt die Membran gesunder und hat eine membranprotektive Wirkung.
Die Erfindung beinhaltet neben der tumorspezifischen Impulsform eine tumorspezifische Impulsfolge. Die Impulsfolge wird von der Impulsfrequenz und der Zahl der Impulse bestimmt. Bedeutend dabei ist das viskoelastische Verzögerungsverhalten maligner Zellstrukturen. Nach dem Auftreffen des ersten Impulsstoßes kommt es in malignen Zellen zu signifikanten Dehnungsfeldern. Diese sind prägnanter als in normalen Zellen. Der zweite Impulsstoßes amplifiziert die bereits aufgebauten Dehnungsfelder. In der Folge werden die Dehnungen weiter bis zum Erreichen letaler Werte aufgebaut und führen zur nekrotischen Zerstörung. Gesunde, nicht entartete Zellen benötigen längere Zeitintervalle um letale Dehnungen zu erreichen. Bei kurzen Impulsfolgen bleiben sie unterhalb der kritischen, zelldestruierenden Werte und überleben die Impulsfolgen ohne Schaden.
Ein Merkmal der Erfindung ist das mit dieser Anordnung auf einen positiven Druckstoß ein gleich hoher negativer Druckstoß folgen kann oder zwei positive Druckstöße abgegeben werden können zwischen denen eine definierte Verzögerungszeit (Zeit zwischen den Druckstößen) eingestellt wird. Durch die Varianz der Verzögerungszeit wird eine optimale Impulsform für die Tumordestruktion gesucht. Gesucht wird die Zeit bei der sich die Dehnungsfelder im Tumor überlagern und somit addieren bis sie letal für die Tumorzellen werden. Jede Tumorzelle hat eine individuelle Dehnungscharakteristik die in der individuellen Verzögerungszeit abgebildet ist. Gesunde Zellen überleben die tumorspezifische Impulspropagation ohne Schaden. Sie besitzen ein intaktes Aktinfilament. Das steife kortikale Aktinfilament gesunder, nicht entarteter Zellen stützt die Membran gesunder und hat eine membranprotektive Wirkung. Die Steifigkeit der Zellen wird primär von dem Zytoskelett bestimmt.
Das Zytoskelett besteht aus eines Vielzahl unterschiedlicher Proteinstrukturen, besonders Aktinfilamenten, Mikrotubuli, Mikrofilamenten und Interfilamenten. Eine besondere Rolle kommt dabei den Aktinfilamenten und den Mikrotubuli zu. Aktinfilamenten sind für die Gesamtsteifigkeit der Zellen bestimmend. Sie Stützen die Zellmembranen. Bei den meisten malignen Zellen, besonders an der kortikalen Innenseite der Zellmembranen, sind Aktinfilamenten fast gar nicht vorhanden, weniger gebündelt und können ihre physiologische protektive Stützfunktion der Zellmembran nicht erfüllen. Aufgrund der geringeren Steifigkeit lässt sich die Tumorzelle besser dehnen und zerreißt.
Ein weiteres Wesen der Erfindung ist das die optimale Impulsform und Verzögerungszeit vor der Behandlung im Zellversuch oder anhand eines Gewebeversuchs ermittelt werden. Voraussetzung für den beschriebenen selektiven Ansatz ist die Vorrichtung um die Zellversuche oder Gewebeversuche durchzuführen. Mit der Vorrichtung können maximal positive Impulse bis 100 Mpa und negative Impulse bis 70 Mpa abgegeben werden. Die Pulsdauer ist zwischen 100–200 ns, die Anstiegszeit 4–10 ns, die Verzögerungszeit zwischen 3–300 ns frei wählbar.
D.h. vor der Therapie wird eine möglichst individuelle biologische Verifizierung vor anhand des Tumorgewebes vorgenommen. Steht kein Tumorgewebe zur Verfügung wird ein Zellmodell welches dem Tumorgewebe möglichst ähnlich ist verwendet. Für diese biologische Verifizierung wird eine Datenbank angelegt in welcher die Ergebnisse festgehalten werden.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung für die Erzeugung von tumordestruktiven Impulsformen und Impulsfolgen ist die konkomitente oder vorgeschaltete Zerstörung der durch den Tumor aktivierten Fibroblasten. Aktivierte Fibroblasten sind lebenswichtige Voraussetzungen für das Über-leben und die Metastasierung maligner Tumorzellen. Ohne die Zerstörung der aktivierten Fibroblasten wird ein Tumorareal nicht vollständig und dauerhaft zerstört werden können. Durch die erfindungsmäßige Vorrichtung werden konkomitent oder vorgeschaltet zusätzliche Impulsformen und Impulsfolgen für die selektive Zerstörung aktivierter Fibroblasten aufgebracht.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist die Aktivierung handelsüblicher Photosensitizer. Es wurde festgestellt, dass erfindungsmäßige Impulsformen und Impulsfolgen die Fähigkeit besitzen, Photosensitizer zu aktivieren. Es entstehen selektiv wirkende, tumortoxische Verbindungen. Diese bewirken heftige tumorspezifische Response Reaktionen des Immunsystems.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist das für die Erzeugung der Impulsfolgen und definierter Verzögerungszeit zwischen den Impulsen mindestens zwei Druckschallköpfe oder gegensätzlich polarisierte Piezoelemente in Phaced-Array Technik.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist, das das für die Behandlung des Mamma Karzinoms mindestens drei Schallköpfe und zur Ankopplung eine Unterdruckkammer verwendet werden muss. Eigene Berechnungen und FEM-Simulationen zeigen dass eine Behandlung des Mamma Karzinoms mit mindestens drei oder mehr Druckschallköpfen zu einer Druck Approbation führen bei der sich der Druck im Focuszentrum bei gleichzeitiger Schonung des gesunden Gewebes addieren lässt.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist, das für die Behandlung von Hirnmetastasen ähnlich wie bei Mammakarzinom mindestens drei Schallköpfe verwendet werden müssen, um gesundes Hirngewebe zu schonen.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist, das das mit der Vorrichtung Metastasen des Skelettes, des Körperstamms, der Leber, Kopf Hals Tumorrezidive, operierte und bestrahlte (ausbehandelte) Rezidive behandelt werden können.
Zusammenfassen betrifft die Erfindung patientenindividuelle destruierende Impulsformen und Impulsfolgen im Tumorareal. Für die Bestimmung letaler Impulsformen und Impulsfolgen werden dem Patienten Tumorzellen aus dem Primärtumor oder im Blutkreislauf zirkulierende Metastasenzellen entnommen. In anschließenden AFM Messungen werden die physikalischen Eigenschaften der entnommen Zellen bestimmt und in FEM Simulationsmodelle integriert. Die Ergebnisse der Simulationsanalysen sind patientenindividuelle Impulsformen und Impulsfolgen die im Tumorareal aufgebracht werden müssen. Dazu sind in einem zweiten Schritt patientenindividuelle FEM Analysen der nichtlinearen Druckpropagation im Tumorareal erforderlich. Aus den Ergebnissen der FEM Analysen resultieren die erfindungsrelevanten Parameter und Positionen der Behandlungsapplikatoren und ihre erforderliche Modulation.
Die vorstehend und die in den Ansprüchen angegebenen sowie die den Abbildungen entnehmbaren Merkmale sind sowohl einzeln als auch in verschiedener Kombination vorteilhaft realisierbar. Die Erfindung ist nicht auf die beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt, sondern im Rahmen fachmännischen Könnens in mancherlei Weise abwandelbar.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

DE 4414239 A1 [0002]
WO 2009/156156 A1 [0003]
WO 2010/020406 A1 [0004]
WO 2010/049176 A1 [0005]
WO 2001/37735 A1 [0006]

Claims

Vorrichtung zur Behandlung von Zellen mit Hilfe mechanischer Impulse, mit einer Tumor zellbiologisch optimierten, optimal destruierenden und tumorselektiven patientenindividuellen Impulsform und/oder Impulsfolgen, die aus den mechanischen, visko-elastischeren Eigenschaften der Tumorzellen und der intertumoralen bzw. den Tumor umschließende extrazellulären Matrix (ECM) resultiert.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine zellbiologisch optimierte, optimal destruierende und tumorselektive Druckstoß-Impulsfolge appliziert wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der eine zellbiologisch optimierte, optimal destruierende und tumorselektive Verzögerungszeit zwischen den Impulsen verwendet wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, bei der tumoraktivierte Fibroblasten durch Erweiterung des Zielvolumens in gesundes Gewebe mit zerstört werden.
Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass für die Erzeugung der tumorselektiven Impulsformen und Impulsfolgen mindestens 2 Druckschallköpfe oder gegensätzlich polarisierte Piezoelemente Phased-Array-Elemente genutzt werden.
Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass für die Behandlung des Mamma Karzinoms oder von Hirnmetastasen mindestens drei oder mehr Schallköpfe verwendet werden muss.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Erzeugung positiver Stoßwellenimpulse wenigstens einen ballistischen und/oder wenigstens einen elektrohydraulischen bzw. piezoelektrischen Stoßwellengenerator umfasst.
Vorrichtung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine ballistische Stoßwellengenerator zur Erzeugung von zweiten Stoßwellenimpulsen (t₁₀ – t₁₁) dient.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens zwei Stoßwellengeneratoren umfasst, wobei diese von der Steuereinheit derart sukzessive angesteuert sind, dass die jeweiligen Druckmaxima der Stoßwellenimpulse (t₁ – t₂), (t₁₀ – t₁₁), in einem zeitlichen Abstand aufeinanderfolgen, der kleiner ist als die Impulsdauer (t₁ – t₂) (t₁₀ – t₁₁) der Stoßwellenimpulse.
Verfahren zur Steuerung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der die optimale Impulsform und/oder Impulsfolge vor der Behandlung im Zellversuch oder anhand eines Gewebeversuchs ermittelt wird oder aus einer Datenbank für Zellversuche und Gewebeversuche entnommen wird, wobei über Messungen die physikalischen Eigenschaften der entnommen Zellen bestimmt und in FEM-Simulationsmodelle integriert werden.