EP3562551A1 - Vorrichtung für die behandlung maligner erkrankungen mit hilfe tumordestruktiver mechanischer impulse (tmi) - Google Patents

Vorrichtung für die behandlung maligner erkrankungen mit hilfe tumordestruktiver mechanischer impulse (tmi)

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Publication number
EP3562551A1
EP3562551A1 EP16831817.8A EP16831817A EP3562551A1 EP 3562551 A1 EP3562551 A1 EP 3562551A1 EP 16831817 A EP16831817 A EP 16831817A EP 3562551 A1 EP3562551 A1 EP 3562551A1
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EP
European Patent Office
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tumor
pulse
treatment
cells
tmi
Prior art date
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Pending
Application number
EP16831817.8A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Axel Erich Theuer
Irmengard Theuer
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THEUER, AXEL ERICH
THEUER, IRMENGARD
Original Assignee
Richard Wolf GmbH
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Filing date
Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61B2505/05—Surgical care

Definitions

  • the invention relates to a device for the treatment of malignant diseases using tumor-destructive mechanical impulses (TMI) and defines the operation and control of this device.
  • TMI tumor-destructive mechanical impulses
  • Apparatus for the treatment of diseased cells in living bodies by means of sonic and / or ultrasonic waves have been known for several decades.
  • DE 44 14 239 A1 describes a device in which a sound source for the selective destruction of cells pathological appearance, such as tumor cells, for the generation of sound and / or ultrasound waves with a typical cell type, these cells destructive resonant frequency spectrum is designed.
  • WO 2009/156156 A1 discloses an arrangement for destroying tumor cells, in which an ultrasound generator for generating a thermally active, high-frequency oscillation comprises a plurality of low-frequency ultrasound generators, each generating a different frequency, and a controller connected to a radiofrequency oscillator. Ultrasonic generator is connected so that the tumor cells with a high-frequency, the tumor cells thermally acting vibration and a low-frequency oscillation can be acted upon, in addition to a biopsy device is provided with multiple individual images for tissue samples.
  • WO 2010/020406 A1 discloses a device for destroying tumor cells or pathogens in the blood circulation, in which at least one ultrasonic frequency generator and a device for forming an extracorporeal blood circulation are provided, wherein the device comprises at least one heat exchanger, a blood pump and a treatment container to receive Includes blood, wherein the treatment tank is arranged downstream of the heat exchanger, forms a treatment space and is connected to at least one ultrasonic oscillating head.
  • the ultrasonic oscillating head is coupled to the ultrasonic frequency generator, so that a low-frequency ultrasonic vibration can be introduced in the treatment space.
  • a medical device for the treatment of tumor tissue which comprises a surgical instrument insertable into a body with a housing, in which a vibration element is arranged, which is operable to generate an ultrasonic vibration.
  • the vibration element is associated with a transmission region which at least partially comprises a wall of the housing, which is arranged in use facing the tumor tissue to be treated.
  • the transmission range is adapted, in use, to transfer the ultrasonic vibration into the tumor tissue to be treated.
  • the transmission area cooperates with at least one tempering device.
  • a device for the vibration-induced, selective treatment of malignant diseases by means of mechanical vibrations and / or sound waves in which by means of a targeted selection those cells can be taken, which are to be treated with the aid of the device .
  • a microsurgical device which has a vibration generator. It is an object of the invention to provide a TMI device for the treatment of malignant diseases by means of mechanical impulses or to define the operation and control of the device, compared to the known from the prior art devices or methods, a further improvement of the Treatment is achieved and extendable to other forms of therapy.
  • This object is solved by the features of claims 1 and 17, respectively. Further advantageous embodiments of the invention are each the subject of the dependent claims. These can be combined in a technologically meaningful way. The description additionally characterizes and specifies the invention.
  • TMI device for the treatment of malignant diseases using tumor-destructive mechanical impulses uses a cell biologically optimized, optimally destructive and tumor-selective patient-specific pulse shape and / or pulse sequences resulting from the mechanical, visco-elastic properties of the tumor cells and the intertumoral or tumor-surrounding extracellular matrix (ECM) results or is or is adapted to it.
  • ECM extracellular matrix
  • a method for operating and controlling the TMI device comprises determining an optimal pulse shape and / or pulse sequence and / or further operating parameters before use of the device in a cell experiment on cells removed from a patient or by means of a tissue assay or from a database for cell experiments and tissue tests, whereby measurements, in particular AFM (Atomic Force Microscopy) measurements, physical properties of the extracted cells are determined and integrated into FEM (Finite Element) simulation models.
  • the device can be designed to apply a cell biologically optimized, optimally destructive and tumor-selective pressure pulse train.
  • a cell biologically optimized, optimally destructive and tumor-selective delay time can be set or adjustable between the pulses. It can be provided that the device is designed to dilute tumor-activated fibroblasts by expanding a target volume impinged by the pulses into healthy tissue.
  • the device may comprise at least one pressure sounding head and at least one control unit for controlling the pressure sounding head for generating the tumor-destructive mechanical impulses or pulse trains.
  • It can furthermore have at least one positioning mechanism for positioning the pressure-sounding head relative to a target volume impinged by the pulses, preferably in accordance with the control unit.
  • the pressure sounding head can be positioned or positioned and modulated or modulated in terms of its pulse output in such a way that tumor-destructive shearing forces arise in the target volume.
  • At least two pressure sounding heads or oppositely polarized piezo elements are provided in phased array technology for the generation of the tumor-selective pulse shapes and pulse sequences, preferably with corresponding positioning mechanisms.
  • At least three or more pressure sounding heads are provided with corresponding positioning mechanisms, wherein preferably the pressure sound heads are positioned or positionable and modulated or modulated with regard to their pulse output in such a way Tumor area tumor-destructive shear forces arise.
  • the positioning mechanisms may be controlled or controllable in such a way that a preferably punctiform focus area is first directed to a tumor edge and scans it, the pulse edges being deflected due to the high frequency of the tumor.
  • tumor-protective TAF tumor-dense fibroblasts
  • at the tumor edge preferably high frequency fractions of about 1 MHz to 10 MHz.
  • the positioning mechanisms can also be controlled in such a way that a preferably punctiform focus area is directed at the target volume and scans it, pulse edges having patient-specific low-frequency components, preferably at about 0.1 MHz-3 MHz.
  • the device may be configured to heat a target volume to about 39 ° C to 41 ° C, preferably about 40 ° C, by suitable pulses or pulse trains to further enhance its effectiveness.
  • the device may comprise at least one ballistic and / or at least one electrohydraulic or piezoelectric shock wave generator or corresponding treatment applicators, in particular for generating positive shock wave pulses.
  • the at least one ballistic shock wave generator can be provided for generating second shock wave pulses with specific, tumor-destructive properties.
  • the device may comprise at least two shock wave generators and a control unit, wherein the shock wave generators are successively controlled or controlled by the control unit such that the respective pressure maxima of the shock wave pulses follow one another at a time interval which is smaller than the pulse duration of the shock wave pulses.
  • the device can be equipped with at least one diagnostic unit for continuously monitoring a treatment success, in particular for monitoring an ultrasound echo image (frequency spectrum) of a tumor area, a number of circulating tumor cells in the blood and / or immune parameters.
  • a diagnostic unit for continuously monitoring a treatment success, in particular for monitoring an ultrasound echo image (frequency spectrum) of a tumor area, a number of circulating tumor cells in the blood and / or immune parameters.
  • lethal pulse forms and pulse sequences are determined with the aid of individual patient numerical simulation models and experimentally validated.
  • TMI central treatment center
  • TF decentralized treatment facilities
  • the TMI device can be used simultaneously with the use of immunomodulators.
  • the TMI device comprises treatment applicators or pressure sound heads, which serve for the application of mechanical impulses or shock waves.
  • the treatment applicators preferably also have a possibly centrally arranged diagnostic unit. Between the treatment pulses thus ultrasonic noise waves can be evaluated and short pulses in the low intensity range for excitation and evaluation of the pulse echo (spectral analysis) are sent.
  • the TMI device may further comprise one or more pulse generators. Depending on the intended use, ultrasound generators or shock wave generators are used, in which the me- chanical impulses are generated ballistically, piezoelectrically, electromechanically or electro-hydraulically. In the case of multiple shock wave or pulse generators, it may be useful if different shock wave generators, such as a ballistic and an electro-hydraulically operating shock wave generator, are present.
  • Piezoelectric pulse generators are designed to be planar or focused according to the type of tumor and the position of the tumor area.
  • tumor-destructive pulse fields can take place with the aid of a series of capacitive discharges or with the aid of tumor-specific pulsed sinusoidal oscillations in the high intensity range (60.0 - 200.0 MPa).
  • the components of the treatment applicators include, in addition to focused electromagnetic or piezoelectric pulse generators, low frequency (20-30 kHz) planar pulse generators, a diagnostic unit, positioning mechanisms, and a transmission medium.
  • the focused pulse generators may preferably generate continuous or pulsed high-intensity sinusoidal oscillations, which apply pressure pulse impulses in the focus area through the division of the sine wave, or low-intensity pulsed sinusoidal oscillations, which induce resonance phenomena in the tumor area. It is advantageous to vary the power of the TMl pulse generators to apply sequentially positioned surge pressure pulses and continuous sinusoidal vibrations.
  • a coupling surface is preferably present, which can be applied, for example, to a body region of a patient to be treated.
  • the coupling surface may be, for example, a cavity of the treatment applicator filled with transfer fluid.
  • a baffle plate preferably made of metal, onto which a projectile is fired, wherein the the shot direction of the projectile side facing away from the baffle plate forms the coupling surface (however, there may be more intermediate elements).
  • the device in a preferred embodiment, comprises a control unit, which is signal-connected to the at least one pulse generator.
  • a control unit is referred to here in simplified terms, this is to be understood as a unit which is suitable for controlling and / or regulating.
  • the control unit can be designed so that the pulse generators generate pulses with a pulse frequency of 0.5 Hz to 600 Hz, a maximum pressure with an absolute value of 0.01 MPa to 300 MPa and a rise time of 2 ns to 4000 ns without the invention would be limited to these values.
  • TMI device With such a TMI device, it is possible to selectively destroy tumor cells, in particular therapy-resistant tumor cells, such as those resistant to vemurafenib, a protein kinase inhibitor, ie without or at most with slight damage to healthy tissue or cells by necrosis and / or initiation of apoptotic processes. It is particularly crucial for the tumor-destructive action that the pulse frequency and the pulse sequence according to the invention are adapted to the respective type of tumor and thus in tumorous tissue in particular the effect can be generated that one of the shock wave generated by the TMI device stretched cell or cell organelles a subsequent shock wave is / are applied before the cell or the Zellorganellen has returned to its original state / are.
  • tumor cells in particular therapy-resistant tumor cells, such as those resistant to vemurafenib, a protein kinase inhibitor, ie without or at most with slight damage to healthy tissue or cells by necrosis and / or initiation of apoptotic processes.
  • the mechanical impulses generated by the TMI device can be both positive and negative or inverted impulse waves, where a pulse train of shock waves can have both types of pressure waves.
  • modulated shockwaves or pressure waves For example, particularly high and destructive shear forces on tumor cells and tumor cell organelles can be produced.
  • selective, tumor-destroying pulse forms and pulse trains are determined from tumor-specific viscoelastic properties of malignant cells and the intertumoral or tumor-surrounding extracellular matrix (ECM), preferably outside the body after appropriate sampling.
  • Tumor cells have concise, tumor-specific mechanical properties. Particularly relevant are the viscoelastic properties of malignant protein structures.
  • the rigidity of cells is determined primarily by the cytoskeleton and the size and consistency of the cell organelles.
  • the cytoskeleton consists of a variety of different protein structures and determines the overall rigidity of the cell.
  • actin filaments, microtubules, microfilaments and interfilaments characterize the overall cellular stiffness and determine the mechanical properties and dynamic behavior of cellular structures.
  • Actin filaments determine the dynamic deformation behavior of the cells. They support the cell membranes. In most of the malignant cells, especially on the inside of the cortical bone, filaments of filaments are almost absent, less concentrated, and can not fulfill their physiological protective protective function of malignant cell membranes.
  • the rigid cortical actin filament of healthy, non-degenerated cells supports the membranes of healthy cells and has a membrane-protective effect for them.
  • the invention describes tumor-specific impulses and tumor-specific pulse sequences. Pulse trains are determined by the pulse frequency and the number of pulses. Relevant to the invention is the visco-elastic delay behavior of malignant cell structures. After the impact of the first pulses or pulse fields, significant elongations occur in malignant cells. These are more concise than in normal cells. The second, temporally subsequent pulse fields amplify the already established strain fields. As a result, the strains continue to build until they reach lethal levels and lead to lethal damage in malignant cells and cell organelles. Healthy, non-degenerated cells are - as already stated - much stiffer than malignant cells and require longer time intervals to lethal To reach strains. For short pulse sequences, they remain below critical, cell destructive values and survive the treatment without damage.
  • selectively acting mitochondria also have destructive pulse fields.
  • the mitochondria of malignant cells are significantly more pressure sensitive than mitochondria of healthy cells. They are embedded in an unbundled, relatively soft actin filament. They are torn apart by the applied impulses and pulse sequences and cause the release of cytochrome c. Cytochrome c binds to the APAF-1 protein which oligomerizes and activates the initiator caspase 9 and subsequently the effector caspase 3. It is the so-called death receptors that lead to an apoptotic failure of the tumor cells.
  • the inertia of the cells and cell organelles is too large to build lethal strain fields.
  • the cells and cell organelles can not follow the pulse front and remain as a whole. But at the mitochondrial level, the pulse front first encounters mitochondrial outer membranes. At the time of impact, the opposite mitochondrial membrane is unloaded in ultrashort pulses. Thus, mitochondrial membranes are exposed to extreme pressure differences. They cause complex mitochondrial signaling cascades and the release of free radicals (NO and hydroxyl OH). These are assigned an important role as signal and modulators in the formation of heat shock proteins. In malignant cells apoptotic processes are triggered.
  • CAFs tumor-dense fibroblasts
  • CAFs tumor-dense fibroblasts
  • specific pulse fields for the selective destruction of tumor-dense fibroblasts (CAFs) in the tumor area are applied concomitantly or with a time delay with appropriate embodiment of the invention.
  • CAF specific pulse fields can be determined in upstream FEM analyzes. The selectivity is given by CAF's specific material properties and the spindle shape of tumor-dense fibroblasts. These material properties of CAFs can be determined using AFM measurements.
  • tumor-destructive pulse fields used in a corresponding embodiment of the invention have the ability to activate photosensitizers.
  • Our own simulation analyzes and validating experiments have led to the finding that tumor-specific impulses have tumor-destructive properties even in tumors with a reduced rate of apoptosis, such as, for example, colon carcinoma, pancreatic carcinoma and hepatocellular carcinoma.
  • special impulses are capable of selectively destroying tumor stem cells, including chemo- and radiation-resistant tumor stem cells.
  • TMI tumor-destructive mechanical impulses
  • a development of the present invention preferably comprises a combination of the TMI treatment with PD1 inhibitors (eg nivolumab).
  • PD1 inhibitors are administered concomitantly or after TMI treatment.
  • the treatment is continued until no circulating metastatic cells (CM) can be detected in the patient's blood.
  • CM metastatic cells
  • a new acoustic method can be used in which ZM excited by short extracorporeal impulses to tumor-specific vibrations and then detected acoustically.
  • the invention may, with a corresponding development, comprise the following distinct steps:
  • tumor cells are taken from a patient on site and sent to the CTC.
  • MRI data from the tumor areas are transferred from the TF to the CTC and integrated into predefined, stable FEM models.
  • the treatment parameters include patient-individual Both control impulses and patient-specific position coordinates of the treatment applicators. This ensures that lethal pulse forms and pulse sequences are applied in the tumor area.
  • patient-related diagnostic patient data are continuously transferred to the CTC and evaluated by spectral analysis.
  • the treatment applicators preferably have a centrally located diagnostic unit. Between the pulses ultrasonic noise waves are evaluated and short pulses in the low intensity range are sent for excitation and evaluation of the pulse echo (spectral analysis).
  • TMI tumor-destructive mechanical impulses
  • diagnostic patient data of tumor-related lymph nodes are sent to the CTC. These are integrated into predefined stable FEM models and solved numerically. This results in patient-specific treatment parameters, which are transmitted to the CPU (central processing unit) of the TF.
  • the treatment parameters include patient-specific control pulses of the CPU and patient-specific position coordinates for the treatment of affected lymph nodes.
  • PD1 Inhibitors eg Nivolumab
  • TMI treatment a combination of TMI treatment with PD1 Inhibitors (eg Nivolumab) take place.
  • PD1 inhibitors are administered concomitantly or after TMI treatment.
  • CM metastatic cells
  • the components of the treatment applicators include in addition to focused electromagnetic or piezoelectric pulse generators, low frequency (20-30 kHz) planar pulse generators, a diagnostic unit, positioning mechanisms and a transmission medium ( Figure 2).
  • the focused pulse generators can preferably generate continuous or pulsed high-intensity sinusoidal oscillations which generate pressure impulse impulses in the focus area by dividing the sine wave or low-intensity pulsed sinusoidal oscillations which induce resonance phenomena in the tumor area. It is advantageous to vary the power of the TMI pulse generators in order to apply sequentially positioned surge pressure pulses and continuous sinusoidal vibrations (Figure 16).
  • tumor-destructive or treatment-specific pulse fields are also relevant to the invention.
  • Upstream or accompanying are visco-elastic FEM simulation models of the cellular structures and commercial areas to be treated.
  • the input parameters of the FEM simulation analyzes are physical properties of the cells and cell structures to be treated. These preferably result from AFM measurements or electrical measurements of living cells and cell organelles or are taken from a separate CTC database. Own calculations and analyzes have further led to the realization that sickle cells can also be led into apoptotic processes with the TMl therapy. In sickle cell diseases, cell-supporting, apoptotic processes are particularly important, since a necrotic destruction leads to possible adhesions of the cell fragments and the already difficult blood circulation is further worsened. In addition, ultrashort pulse fields due to the NO release have vasodilatory capabilities that play an eminently important role in sickle cell disease.
  • patient-specific tumor-destructive mechanical impulses of the TMI device and preferably its temporal variation, modulation, combination, diagnostic accompaniment and control define the essence of the invention.
  • Patient-specific viscoelastic FEM simulation models of the cellular structures and commercial areas to be treated can be placed in front of them.
  • the input parameters of the FEM simulation analyzes are physical properties of the cells and cell structures to be treated and are preferably determined via AFM measurements.
  • AFM measurements of the patient cells are carried out for the determination of the patient-specific physical properties. These are integrated into predefined, stable FEM models. This results in patient-specific lethal pulse forms and pulse sequences.
  • MRI / CT data from the tumor areas are integrated into predefined, stable FEM models. This results in patient-specific treatment parameters which are transmitted to the CPU (central processing unit) of the TMI device.
  • the treatment parameters include patient-individual control pulses and patient-specific position coordinates for the positioning mechanisms of the treatment applicators for the sequential scanning of the entire tumor area. This ensures that lethal pulse forms and pulse sequences are applied in the tumor area.
  • diagnostic MRI / CT patient data of tumor-affected lymph nodes are integrated into predefined stable FEM models and solved numerically. This results in patient-specific treatment parameters: These include patient-specific control impulses and patient-specific position coordinates for the TMI treatment of the affected lymph nodes of breast cancer.
  • Prostate cancer is by far the most commonly diagnosed malignant tumor of the man. In Germany, approximately 26,500 new men develop prostate cancer each year. Prostate cancer ranks second in cancer-related, organ-related mortality statistics in men Job.
  • the TMI device operates by means of mechanical pulse fields and comprises the pulse generators, a control device and treatment applicators, which, however, may have a different shape in this application.
  • the treatment applicators can be arranged on the positioning mechanism on an anatomically curved holding device. Pulses of the treatment applicators are transferred to the tumor area.
  • the treatment applicators flexibly integrated in the holding device are aligned with the tumor area and acted upon by the control unit with tumor-destructive pulse trains. Tumor nodules are treated by multiple, focused on the node treatment applicators.
  • Tissue-surrounding tissue with tumor-activated, fibroblasts (TAFS) activated by the tumor is scanned by punctiform lethal pulse forms and treated concomitantly or with a time delay.
  • TMI device for the treatment of prostate cancer and bone metastases of prostate cancer is explicitly treated also affected lymph nodes. It is a nature of the invention that also affected lymph nodes of prostate cancer are treated.
  • High-resolution MRI / CT patient data is integrated into predefined stable FEM models. These are solved numerically and the position of the treatment applicators is determined so that the pressure propagation is directed to the lymph nodes and in the lymph nodes lethal pulse shapes and pulse trains are applied.
  • the TMI device may also contain several different pulse generators for the treatment of prostate cancer.
  • the TMI device for the treatment of bone metastases of prostate cancer is preferably characterized by low frequency treatment applicators (30 kHz - 800 kHz) operating in the high intensity range (20.0 MPA - 200 MPA). Because tumor areas of bone metastases are primarily positioned on the inside of the highly absorbent compact, pulse shapes with low frequency components in the frequency spectrum and the treatment parameters described above are needed to overcome the highly absorbent compacts of the affected bone structures.
  • the cells of bone metastases behave largely like the cells of the primary tumor and have the same or very similar therapy-determining mechanical properties.
  • the physical properties of patient-specific metastatic cells are determined by AFM (Atomic Force Microscopy) measurements, integrated into FEM simulation models of non-linear pressure propagation through the tumor area and treatment parameters determined by means of comparative comparisons of the simulation results that lead to lethal lesions malignant Lead cells in the tumor area.
  • tumor-destructive pressure peaks can be built up.
  • a patient-specific positioning of the treatment applicators is required.
  • the results of FEM simulation analyzes of pressure propagation through absorbent bone structures result in tumor-destructive pulse shapes and pulse sequences. In this case, tumor-destructive pulse fields can be generated with the aid of a series of capacitive discharges or with the aid of pulsed sinusoidal oscillations.
  • both ballistic treatment applicators, piezoelectric treatment applicators or a combined construction of ballistic treatment applicators and piezoelectric treatment applicator can be used.
  • the Applicant has recognized that selective tumor-specific pulse shapes can be used for different tumor identities.
  • the selectivity, tumor-destructive pulse shapes result from the mechanical, visco-elastic properties of the tumor cells and the intertumoral or tumor-surrounding extracellular matrix (ECM).
  • ECM extracellular matrix
  • the propagation of tumor-specific pulse fields through the cells and cell organelles leads to an expansion of the cell membranes and cell organelles. If the value of the membrane strain (especially in the tangential direction) exceeds a lethal value, a necrotic failure occurs. The cell membrane ruptures and the cell plasma with the cell organelles contained therein flows into the surrounding ECM. Malignant cell fragments, malignant protein structures and especially mitochondrial fragments are released. This leads to a tumor-specific maturation of dendritic cells.
  • the invention preferably includes a tumor-specific pulse sequence in addition to the tumor-specific pulse shape.
  • the pulse train is determined by the pulse frequency and the number of pulses.
  • Significant here is the visco-elastic delay behavior of malignant cell structures. After the impact of the first impulse pulse occurs in malignant cells to significant strain fields. These are more concise than in normal cells.
  • the second impulse pulse amplifies the already established strain fields. As a result, the strains continue to build until they reach lethal levels and lead to necrotic destruction. Healthy, non-degenerated cells require longer time intervals to achieve lethal strains. For short bursts of pulses, they remain below the critical cell destructing values and survive the bursts without damage.
  • a positive pressure surge is followed by an equally high negative pressure surge, or that two positive pressure surges can be emitted, between which a defined delay time (time between the pressure surges) is set.
  • the variance of the delay time is used to search for an optimal pulse form for tumor destruction. We are looking for the time when the expansion fields in the tumor overlap and thus add up until they become lethal for the tumor cells.
  • Each tumor cell has an individual elongation characteristic, which is represented in the individual delay time. Healthy cells survive tumor-specific pulse propagation without damage. They have an intact actin filament.
  • the rigid cortical actin filament of healthy, non-degenerated cells supports the membrane healthier and has a membrane-protective effect.
  • the rigidity of the cells is determined primarily by the cytoskeleton.
  • the cytoskeleton consists of a variety of different protein structures, especially actin filaments, microtubules, microfilaments and interfilaments. A special role is played by actin filaments and microtubules. Actin filaments are responsible for the overall rigidity of the cells. They support the cell membranes. In most malignant cells, especially on the cortical inside of the cell membranes, actin filaments are almost non-existent, less concentrated and can not fulfill their physiological protective supporting function of the cell membrane. Due to the lower stiffness, the tumor cell can be better stretched and torn.
  • At least two pressure sound heads or oppositely polarized piezo elements are used in the phased array technique for the generation of the pulse sequences and a defined delay time between the pulses.
  • the TMI device can treat metastases of the skeleton, of the body trunk, of the liver, of the head, of the neck as well as tumor recurrences, operated and irradiated (treated) recurrences.
  • the invention relates to patient-specific destructive pulse shapes and pulse sequences in the tumor area.
  • tumor cells from the primary tumor or circulating metastatic cells are preferably taken from the patient.
  • the physical properties of the extracted cells can be determined and integrated into FEM simulation models.
  • the results of the simulation analyzes are patient-specific pulse shapes and pulse sequences, which can be applied after validating experiments in the tumor area.
  • patient-specific MRT data are preferably integrated into a stable, predefined FEM model, and the non-linear pressure propagation in the tumor area is determined.
  • the results of the FEM analyzes result in the relevant parameters and positions of the TMl treatment applicators, which can be used for sequential scanning of the entire tumor area.
  • FIG. 1 shows schematically the structure of a TMI device
  • FIG. 2 shows a schematic representation of a TMI treatment applicator
  • FIG. 3 shows the structure of a TMI Cancer Treatment Center (CTC);
  • FIG. 4 shows the AFM determination of the patient-specific cell data
  • FIG. 5 shows a validating comparison of TMI-treated melanoma cells
  • FIG. 6 shows a validating comparison of TMI-treated prostate carcinoma cells, vemurafenib-resistant melanoma cells and rhabdomiosarcoma cells;
  • FIG. 7 shows a validating TMI treatment of tumor-bearing, immunocompetent animals (rabbits) and comparative comparison of the results (untreated animal with a strongly growing tumor);
  • FIG. 8 shows a validating TMI treatment of tumor-bearing, immunocompetent animals (rabbits) and comparative comparison of the results (tumor regression after three TMI treatments);
  • FIG. 9 shows a validating TMI treatment of tumor-bearing, immunocompetent animals (rabbits) and comparative comparison of the results (tumor regression after three TMI treatments in combination with nivolumab);
  • FIG. 10 shows a validating TMI treatment of tumor-bearing, immunocompetent animals (rabbits) and comparative comparison of the results (increase in immune markers after three TMI treatments);
  • FIG. 11 shows a validating TMI treatment of tumor-bearing, immunocompetent animals (mice) and comparative comparison of the results (tumor progression in the untreated animals and the TMI-treated animals);
  • Figure 12 shows a TMI device for the treatment of brain metastases
  • FIG. 13 shows a TMI device for the treatment of brain metastases with unilateral placement of treatment applicators
  • Figure 14 shows a TMI device for the treatment of breast cancer in an overall view
  • FIG. 15 is a sectional view of a TMI device for the treatment of breast cancer
  • FIG. 16 shows tumor pulse pulse edges established in a TMI device for the treatment of breast cancer and continuous sinusoids
  • Figure 17 shows lethal pulse edges generated in the tumor area with a TMI device
  • FIG. 18 shows lethal pulse edges generated in the tumor area using a TMI device
  • Figure 19 shows schematically the effect of TMI treatment and response of the immune system
  • Figure 20 shows TMI treatment of affected lymph nodes and immune system response in combination with PD1 immunomodulators.
  • a TMI device comprises a central control unit or central processing unit (CPU) 1, a TMI pulse generator 2, positioning mechanisms 3, diagnostic units 4 and treatment applicators 5 with transmission medium.
  • CPU central control unit
  • TMI pulse generator central processing unit
  • diagnostic units 4 diagnostic units 4
  • treatment applicators 5 with transmission medium.
  • the treatment applicators 5 are equipped with corresponding positioning mechanisms 3 and a diagnostic unit 4. The alignment and positioning of the treatment applicators 5 is carried out with the positioning mechanisms 3.
  • the treatment applicators 5 are connected to the skin of a tissue area to be treated via a transfer medium (not shown) in the form of a coupling membrane or gel layer.
  • the control of the pulse generators 2 is designed so that tumor-destructive pulse shapes and pulse sequences are applied.
  • the flexible integrated treatment applicators 5, which are regularly in a treatment dome or a treatment ring (see Fig. 12), are aligned with the tumor area and acted upon by the control unit 1 with tumor-destructive pulse trains. Tumor nodules are treated via a plurality of treatment applicators 5 focused on the nodule. Tissue-surrounding tissue with tumor-activated, tumor-protective fibroblasts (TAFS) is scanned by punctiform lethal pulse forms and treated concomitantly or with a time delay.
  • TAFS tumor-protective fibroblast
  • TMI treatment applicators 5 with punctiform focus is advantageous.
  • the positioning mechanisms 3 are controlled with the aid of the diagnostic unit 4 such that the punctiform focus of the TMI device scans the entire tumor area.
  • a pulsed control of TMl treatment applicators 5 is advantageous.
  • a TMI treatment applicator is shown schematically by way of example. It comprises a positioning mechanism 1, a focused pulsed treatment applicator 2, a transmission medium 3 and a low frequency (20-30 kHz) treatment applicator.
  • FIG. 5 shows a diagram from which lethally damaged cells result from the TMI treatment. Shown are FM-human melanocytes, human fibroblasts and W3734 vemurafenibresistente melanoma cells.
  • FIG. 6 shows a diagram from which lethally damaged cells result from the TMI treatment. Shown are DU145 prostate carcinoma cells, Me1617 vemurafenibresistente melanoma cells and ZF rabdomyosarcoma cells.
  • FIG. 12 shows a TMI device (or TMI treatment device) BV for the selective, extracorporeal treatment of therapy-resistant cerebral metastases and primary cerebral tumor diseases by means of mechanical pulse fields.
  • the TMI device BV comprises a treatment ring BR to be fastened to the head of a patient, on which a number of treatment applicators BA are arranged.
  • Reference PM denotes a positioning mechanism associated with each treatment applicator BA.
  • the TMI device BV also includes at least one therapy-accompanying diagnostic unit (not shown) and a positioning mechanism or multiple positioning mechanisms.
  • the treatment applicators BA which are arranged in an adjustable manner, are attached thereto and are connected via a respective coupling device.
  • membrane (not shown), which is typically provided with a transfer gel that transmit mechanical pulse fields to the cranial bones.
  • the various treatment applicators BA are attached to a treatment ring BR and in the example shown to be directed to a tumor area.
  • the targeted control of the individual treatment applicators BA targeted mechanical pulse fields can be generated at the site of the tumor, which ensure destruction of the tumor.
  • FIG. 13 shows a variant of the TM1 treatment device from FIG. 12. Also shown are the skull bone SK of a patient and a tumor area TA located therein.
  • the treatment device BV according to FIG. 13 differs from that of FIG. 12 in that the treatment ring BR surrounds only a part of the cranial bone SK. This can, as shown in Fig. 13, be designed in the form of a semicircle, with other variants should not be excluded.
  • FIG. 13 shows a unilateral arrangement of the TMI treatment applicators BA. In this case, the treatment ring BR is executed completely circumferential, as shown in Fig. 13, but only one side of the treatment device BV is equipped with treatment applicators BA.
  • TMI treatment of cerebral metastases and primary cerebral cancers several, typically more than three, treatment applicators are positioned extracorporeally by means of positioning mechanisms and positioned on the skull through a coupling gel.
  • the cranial bone absorbs between 50 and 80% of the energy of the pulse fields.
  • the remaining impulse energy is so low that healthy brain areas are not damaged.
  • the superimposed and modulated pulse fields and pulse sequences are sufficient to cause lethal damage.
  • Particularly relevant here are the focused treatment of the tumor areas and the subsequent treatment of possible micrometastases by the uniform distribution of the pulse fields in the whole sound brain mass.
  • the pulse shape, the pulse train and the modulation of the pulse fields are selected accordingly.
  • TMI device for the extracorporeal, selective treatment of breast cancer is described below.
  • Such a treatment device may be constructed schematically similar to that shown in FIGS. 14 and 15.
  • the TMI device in Fig. 14 in turn, includes pulse generators, a controller, a plurality of treatment applicators, and imaging therapy-directing components.
  • the treatment applicators of the TMI device for the treatment of breast cancer induce tumor-destructive pulse shapes and pulse trains in the tumor area.
  • the focus is on a sharp increase in pressure.
  • the tissue is compressed.
  • Pressure surges can be induced via capacitive discharges in piezoelectric or electromagnetic applicators or applied to the tumor area via focused pulsed sinusoids (p-HIFU).
  • Such an arrangement is particularly advantageous for the selective, non-thermal treatment of breast cancer since own calculations and validating tumor experiments have led to the finding that tumor-destructive impulses have a maximum tumor-destructive effect when the tumor area is heated to 39-41 ° C. before the actual treatment becomes.
  • the device in Fig. 15 may include a plurality of different pulse generators. It may be useful piezoelectric, ballistic or electromagnetic pulse generators or a combination of the above Use pulse generators. From an organ-specific point of view, the arrangements of at least two electromagnetic or piezoelectric treatment applicators are preferred in the extracorporeal treatment of tumor areas of mammary carcinoma. These can be operated synchronously or asynchronously.
  • TMI device for the treatment of breast cancer are the focused treatment of the tumor areas and the subsequent treatment of possible micrometastases by the uniform distribution of the pulse fields in the entire area. Affected lymph nodes are not excised, but treated by TMI.
  • the TMI device for the treatment of mammary carcinoma is designed as a vacuum treatment bell and comprises a threaded ram 1, the bell wall 2, an ultrasonic lower part 3, piezo discs 4, a transmission medium 5, the ultrasonic threaded disc 8, a diaphragm 9 and applicators with positioning mechanisms 10.
  • Reference numeral 6 denotes the tumor area, 7 the breast tissue.
  • the construction of a negative-pressure treatment bell for the destruction of micrometastases in the breast tissue 7 shown in Figures 14 and 15 comprises integrated push-pull applicators 10 in the wall 2. The breast is sucked into the hollow-walled treatment bell. With the aid of an imaging diagnostic unit (not shown), the pressure impact applicators 10 are aligned with the tumor area 6.
  • Concomitant or delayed negative pressure vibrations are applied via the ultrasound converter in the entire breast tissue 7.
  • the selectively acting vibrations preferably 14-40 kHz
  • the frequency of the tumor-destructive vibrations is determined in upstream FEM analyzes. Healthy breast tissue 7 cells survive the treatment without damage.
  • 16 shows by means of a TMI device for the treatment of mammary carcinoma, in particular according to FIG. 14 or 15, generated pulse edges established in the tumor area (curve at reference numeral 11) and continuous sinusoidal oscillations (curve at reference numeral 12).
  • tumor-destructive pulse shapes and pulse sequences with sequentially applied pulses in the low-intensity range (-10 MPA-60 MPA) and high-intensity range (-20 MPa-120 MPA) are shown by way of example, as they can be generated with a device according to the invention or be generated.
  • the control of the device is designed so that before the actual treatment (tio-tn) a series of low-energy pulse forms (trt.2) is applied for the destruction of cellular binding proteins.
  • the pretreatment is required for the necrotic destruction of malignant tumor cells embedded in the extracellular matrix.
  • Fig. 18 Shown in Fig. 18 are combined bursts of burst pulse shapes (Vi) and ballistic pulse shapes (B-i) with sequentially applied inverted pulses (-0.20 MPA - 10.0 MPA) and ballistic pulses (0.0 MPA - 40.0 MPA).
  • the illustrated pulse train is relevant for the treatment of drug-resistant rabdomyosarcoma diseases.
  • malignant cell fragments are formed by the TMI treatment, which lead to a maturation of dendritic cells and the induction of tumor-toxic properties in T cells of the immune system.
  • metastatic cells, dendritic cells as well as T cells of the immune system are located in affected lymph nodes.
  • the targeted TMI treatment of affected lymph nodes can lead to a large number of tumor toxic T cells.
  • the simultaneous or time-delayed administration of PD1 immunomodulators blocks the tumor-protective binding sites of the numerous, newly formed tumor-toxic T cells and produces a systemic tumor-destroying effect.

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Abstract

Es werden eine Vorrichtung und ein Verfahren für die patientenindividuelle Behandlung maligner Erkrankungen mit Hilfe selektiv wirkender tumordestruktiver mechanischer Impulse (TMI) beschrieben. Dabei werden tumordestruktive Impulsformen mit Hilfe patientenindividueller physikalischer Zelleigenschaften bestimmt, und die Vorrichtung wird so gesteuert, dass im Tumorareal letale Impulsfelder aufgebracht werden.

Description

VORRICHTUNG FÜR DIE BEHANDLUNG MALIGNER ERKRANKUNGEN MIT HILFE TUMORDESTRUKTIVER MECHANISCHER IMPULSE (TMI)
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die Behandlung maligner Erkrankungen mit Hilfe tumordestruktiver mechanischer Impulse (TMI) und definiert den Betrieb und die Steuerung dieser Vorrichtung. Vorrichtung zur Behandlung von krankhaften Zellen in lebenden Körpern mittels Schall- und/oder Ultraschallwellen sind schon seit mehreren Jahrzehnten bekannt. So wird in der DE 44 14 239 A1 eine Vorrichtung beschrieben, bei der eine Schallquelle zur selektiven Zerstörung von Zellen krankhaften Erscheinungsbild, beispielsweise Tumorzellen, für die Erzeugung von Schall- und/oder Ultraschallwellen mit einem für die jeweilige Zellenart typischen, diese Zellen zerstörenden Resonanzfrequenzspektrum ausgelegt ist.
Aus der WO 2009/156156 A1 ist eine Anordnung zur Zerstörung von Tumorzellen bekannt, bei der ein Ultraschallgenerator zur Erzeugung einer thermisch wirksamen, hochfrequenten Schwingung mehrere Niederfrequenz-Ultraschallgeneratoren umfasst, die jeweils eine unterschiedliche Frequenz erzeugen, und einer Steuerung, die mit einem Hochfrequenz-Ultraschallgenerator verbunden ist, so dass die Tumorzellen mit einer hochfrequenten, auf die Tumorzellen thermisch wirkenden Schwingung und mit einer niederfrequenten Schwingung beaufschlagbar sind, wobei zusätzlich eine Biopsievorrichtung mit mehreren Einzelaufnahmen für Gewebeproben vorgesehen ist.
Aus der WO 2010/020406 A1 ist eine Vorrichtung zur Zerstörung von Tumorzellen oder Erregern im Blutkreislauf bekannt, bei der wenigstens ein Ultraschall- frequenzgenerator und eine Einrichtung zur Bildung eines extrakorporalen Blutkreislaufs vorgesehen sind, wobei die Einrichtung wenigstens einen Wärmetauscher, eine Blutförderpumpe und einen Behandlungsbehälter zur Aufnahme von Blut umfasst, wobei der Behandlungsbehälter dem Wärmetauscher nachgeordnet ist, einen Behandlungsraum bildet und mit wenigstens einem Ultraschallschwingkopf verbunden ist. Der Ultraschallschwingkopf ist mit dem Ultraschallfrequenzgenerator gekoppelt, so dass in dem Behandlungsraum eine niederfre- quente Ultraschallschwingung einleitbar ist.
Aus der WO 2010/049 176 A1 ist eine medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Tumorgewebe bekannt, die ein in einen Körper einführbares chirurgisches Instrument mit einem Gehäuse umfasst, in dem ein Schwingungselement angeordnet ist, das zur Erzeugung einer Ultraschallschwingung betätigbar ist. Dem Schwingungselement ist ein Übertragungsbereich zugeordnet, der zumindest teilweise eine Wandung des Gehäuses umfasst, die im Gebrauch dem zu behandelnden Tumorgewebe zugewandt angeordnet ist. Der Übertragungsbereich ist angepasst, im Gebrauch die Ultraschallschwingung in das zu behan- delnde Tumorgewebe zu übertragen. Der Übertragungsbereich wirkt mit wenigstens mit einer Temperiereinrichtung zusammen.
Aus der WO 2001/37735 A1 ist eine Vorrichtung für die schwingungsinduzierte, selektive Behandlung maligner Erkrankungen mit Hilfe mechanischer Schwin- gungen und/oder Schallwellen bekannt, bei der mittels einer gezielten Auswahl diejenigen Zellen getroffen werden können, die mit Hilfe der Vorrichtung behandelt werden sollen. Dazu ist ein mikrochirurgisches Gerät vorgesehen, das einen Schwingungsgenerator aufweist. Es ist Aufgabe der Erfindung, eine TMI Vorrichtung für die Behandlung von malignen Erkrankungen mit Hilfe mechanischer Impulse anzugeben bzw. den Betrieb und die Steuerung der Vorrichtung zu definieren, die gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen bzw. Verfahren eine weitere Verbesserung-der Behandlung erzielt sowie auf andere Therapieformen aus- weitbar ist. Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1 bzw. 17 gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind jeweils Gegenstand der Unteransprüche. Diese können in technologisch sinnvoller Weise miteinander kombiniert werden. Die Beschreibung charakterisiert und spezifiziert die Erfin- dung zusätzlich.
Eine erfindungsgemäße Vorrichtung (TMI Vorrichtung) für die Behandlung maligner Erkrankungen mit Hilfe tumordestruktiver mechanischer Impulse, verwendet eine zellbiologisch optimierte, optimal destruierende und tumorselektive patientenindividuelle Impulsform und/oder Impulsfolgen, die aus den mechanischen, visko-elastischeren Eigenschaften der Tumorzellen und der intertumora- len bzw. den Tumor umschließende extrazellulären Matrix (ECM) resultiert oder resultieren bzw. daran angepasst ist/sind. Ein erfindungsgemäßes Verfahren zum Betrieb und zur Steuerung der TMI Vorrichtung beinhaltet, dass eine optimale Impulsform und/oder Impulsfolge und/oder weitere Betriebsparameter vor einem Einsatz der Vorrichtung im Zellversuch an einem Patienten entnommenen Zellen oder anhand eines Gewebeversuchs ermittelt wird oder aus einer Datenbank für Zellversuche und Gewe- beversuche entnommen wird, wobei über Messungen, insbesondere AFM (Atomic Force Microscopy) Messungen, physikalische Eigenschaften der entnommen Zellen bestimmt und in FEM (Finite Elemente)-Simulationsmodelle integriert werden. Die Vorrichtung kann zum Applizieren einer zellbiologisch optimierten, optimal destruierenden und tumorselektiven Druckstoß-Impulsfolge ausgebildet sein.
Weiterhin kann zwischen den Impulsen eine zellbiologisch optimierte, optimal destruierende und tumorselektive Verzögerungszeit eingestellt oder einstellbar sein. Es kann vorgesehen sein, dass die Vorrichtung durch Ausweitung eines mit den Impulsen beaufschlagten Zielvolumens in gesundes Gewebe zur Zerstörung tumoraktivierter Fibroblasten ausgebildet ist. Die Vorrichtung kann wenigstens einen Druckschallkopf und wenigstens eine Steuereinheit zum Ansteuern des Druckschallkopfes zum Erzeugen der tumordestruktiven mechanischen Impulse oder Impulsfolgen umfassen.
Sie kann weiterhin wenigstens einen Positioniermechanismus zum Positionie- ren des Druckschallkopfes relativ zu einem mit den Impulsen beaufschlagten Zielvolumen aufweisen, vorzugsweise nach Maßgabe durch die Steuereinheit.
Es kann vorgesehen sein, dass der Druckschallkopf derart positioniert oder positionierbar und hinsichtlich seiner Impulsabgabe derart moduliert oder modu- lierbar ist, dass in dem Zielvolumen tumordestruktive Scherkräfte entstehen.
Es kann auch vorgesehen sein, dass für die Erzeugung der tumorselektiven Impulsformen und Impulsfolgen mindestens zwei Druckschallköpfe oder gegensätzlich polarisierte Piezoelemente in Phased-Array-Technik vorgesehen sind, vorzugsweise mit entsprechenden Positionierungsmechanismen.
Außerdem kann vorgesehen sein, dass insbesondere für die Behandlung des Mamma Karzinoms oder von Hirnmetastasen mindestens drei oder mehr Druckschallköpfe mit entsprechenden Positionierungsmechanismen vorgese- hen sind, wobei vorzugsweise die Druckschallköpfe derart positioniert oder positionierbar und hinsichtlich ihrer Impulsabgabe derart moduliert oder modulierbar sind, dass in einem Tumorareal tumordestruktive Scherkräfte entstehen.
Die Positionierungsmechanismen können so gesteuert oder steuerbar sein, dass ein vorzugsweise punktförmiger Fokusbereich zuerst auf einen Tumorrand gerichtet ist und diesen abscannt, wobei die Impulsflanken wegen der hochfre- quenten tumorprotektiven TAF (tumoraderente Fibroblasten) am Tumorrand vorzugsweise hochfrequente Anteile von etwa 1 MHZ bis 10 MHz enthalten.
Die Positionierungsmechanismen können außerdem derart gesteuert sein, dass ein vorzugsweise punktförmiger Fokusbereich auf das Zielvolumen gerichtet ist und dieses abscannt, wobei Impulsflanken patientenindividuelle niederfrequente Anteile aufweisen, vorzugsweise bei etwa 0,1 MHz - 3 MHz.
Die Vorrichtung kann dazu ausgebildet sein, ein Zielvolumen durch geeignete Impulse oder Impulsfolgen auf etwa 39 °C bis 41 °C, vorzugsweise etwa 40 "Grad, zu erwärmen, um ihre Wirksamkeit weiter zu verbessern.
Die Vorrichtung kann wenigstens einen ballistischen und/oder wenigstens einen elektrohydraulischen bzw. piezoelektrischen Stoßwellengenerator oder entspre- chende Behandlungsapplikatoren umfassen, insbesondere zur Erzeugung positiver Stoßwellenimpulse.
Der wenigstens eine ballistische Stoßwellengenerator kann zur Erzeugung von zweiten Stoßwellenimpulsen mit bestimmten, tumordestruktiven Eigenschaften vorgesehen sein.
Die Vorrichtung kann wenigstens zwei Stoßwellengeneratoren und eine Steuereinheit umfassen, wobei die Stoßwellengeneratoren von der Steuereinheit derart sukzessive angesteuert oder ansteuerbar sind, dass die jeweiligen Druck- maxima der Stoßwellenimpulse in einem zeitlichen Abstand aufeinander folgen, der kleiner ist als die Impulsdauer der Stoßwellenimpulse.
Außerdem kann die Vorrichtung mit wenigstens einer diagnostischen Einheit zur kontinuierlichen Überwachung eines Behandlungserfolgs ausgestattet sein, insbesondere zum Überwachen eines Ultraschall-Echobilds (Frequenzspektrum) eines Tumorareals, einer Anzahl zirkulierender Tumorzellen im Blut und/oder von Immunparametern. Eine Weiterbildung des Verfahrens sieht vor, dass die Betriebsparameter patientenindividuell mit Hilfe von physikalischen Eigenschaften einem Patienten entnommener Zellen und anhand von MRT/CT-Daten des Patienten bestimmt werden.
Eine andere Weiterbildung des Verfahrens sieht vor, dass letale Impulsformen und Impulsfolgen mit Hilfe patientenindividueller numerischer Simulationsmodelle bestimmt und experimentell validiert werden.
Eine wieder andere Weiterbildung des Verfahrens sieht vor, dass der Betrieb der TMl Behandlung über ein zentrales Behandlungszentrum (CTC) und dezentrale Behandlungseinrichtungen (TF) erfolgt. Die TMI Vorrichtung kann auch auf tumorbefallene Lymphknoten ausgerichtet werden, die somit einzeln behandelt werden können und nicht exzipiert werden müssen.
Die TMI Vorrichtung kann gleichzeitig mit dem Einsatz von Immunmodulatoren eingesetzt werden.
Die TMI Vorrichtung umfasst in einer bevorzugten Ausgestaltung Behandlungs- applikatoren oder Druckschallköpfe, welche zur Applikation mechanischer Impulse oder Stoßwellen dienen. Die Behandlungsapplikatoren haben vorzugs- weise außerdem eine ggf. zentral angeordnete diagnostische Einheit. Zwischen den Behandlungspulsen können somit Ultraschallechowellen ausgewertet und kurze Impulse im low intensity Bereich zur Anregung und Auswertung des Pulsechos (Spektralanalyse) gesendet werden. Die TMI Vorrichtung kann weiterhin einen Impulsgenerator oder mehrere Impulsgeneratoren aufweisen. Dabei kommen je nach Einsatzzweck Ultraschallgeneratoren bzw. Stoßwellengeneratoren zur Anwendung, bei denen die me- chanischen Impulse ballistisch, piezoelektrisch, elektromechanisch oder elekt- rohydraulisch erzeugt werden. Im Falle von mehreren Stoßwellen- oder Impulsgeneratoren kann es zweckmäßig sein, wenn unterschiedliche Stoßwellengeneratoren, beispielsweise ein ballistisch und ein elektrohydraulisch arbeitender Stoßwellengenerator, vorhanden sind.
Piezoelektrische Impulsgeneratoren werden entsprechend der Tumorart und der Position des Tumorareals planar oder fokussiert gestaltet. Dabei können tumordestruktive Impulsfelder mit Hilfe einer Folge kapazitiver Entladungen o- der mit Hilfe tumorspezifisch gepulster Sinusschwingungen im high intensity Bereich (60.0 - 200.0 MPa) erfolgen.
Es ist vorteilhaft, wenn die Komponenten der Behandlungsapplikatoren neben fokussierten elektromagnetischen bzw. piezoelektrischen Impulsgeneratoren, niederfrequente (20-30 kHz) ebene Impulsgeneratoren, eine diagnostische Einheit, Positionierungsmechanismen und ein Übertragungsmedium beinhalten.
Die fokussierten Impulsgeneratoren können vorzugsweise kontinuierliche oder gepulste high intensity Sinusschwinungen erzeugen, die im Fokusareal durch die Aufsteilung der Sinuswelle Druckstoßimpulse aufbringen, oder low intensity gepulste Sinusschwingungen, die im Tumorareal Resonanzphänomene induzieren. Dabei ist es vorteilhaft, die Leistung der TMl Impulsgeneratoren zu variieren, um sequenziell aufgestellte Druckstoßimpulse und kontinuierliche Sinusschwingungen aufzubringen.
Zum Einleiten der erzeugten Impulsfelder ist vorzugsweise eine Koppelfläche vorhanden, die beispielsweise an eine zu behandelnde Körperregion eines Patienten angelegt werden kann. Die Koppelfläche kann z.B. ein mit Übertragungsflüssigkeit gefüllter Hohlraum des Behandlungsapplikators sein. Bei ei- nem ballistischen Stoßwellengenerator ist eine vorzugsweise aus Metall bestehende Prallplatte vorhanden, auf die ein Projektil geschossen wird, wobei die der Schussrichtung des Projektils abgewandte Seite der Prallplatte die Koppelfläche bildet (es können jedoch weitere Zwischenelemente vorhanden sein).
Als weiteres Bauteil bzw. als weiteren Bestandteil umfasst die Vorrichtung in einer bevorzugten Ausgestaltung eine Steuereinheit, die mit dem wenigstens einen Impulsgenerator signalmäßig verbunden ist. Wenn hier vereinfachend von einer Steuereinheit gesprochen wird, so ist darunter eine Einheit zu verstehen, die zum Steuern und/oder Regeln geeignet ist. Die Steuereinheit kann dabei so ausgelegt sein, dass die Impulsgeneratoren Impulse mit einer Impulsfre- quenz von 0,5 Hz bis 600 Hz, einem Maximaldruck mit einem Absolutwert von 0.01 MPa bis 300 MPa und einer Anstiegszeit von 2 ns bis 4000 ns erzeugen, ohne dass die Erfindung auf diese Werte beschränkt wäre.
Mit einer derartigen TMI Vorrichtung lassen sich Tumorzellen, insbesondere auch therapieresistente Tumorzellen, etwa solche die gegenüber Vemurafenib, einem Proteinkinasehemmer resistent sind, selektiv, d.h. ohne oder allenfalls mit geringer Schädigung gesunden Gewebes oder gesunder Zellen durch Nekrose und/oder durch Initiierung apoptotischer Prozesse zerstören. Dabei ist es für die tumordestruktive Wirkung besonders entscheidend, dass die Impulsfre- quenz und die Impulsfolge erfindungsgemäß der jeweiligen Tumorart angepasst werden und somit insbesondere bei Tumorgewebe der Effekt erzeugt werden kann, dass eine von der mittels der TMI Vorrichtung erzeugten Stoßwelle gedehnte Zelle oder Zellorganellen von einer nachfolgenden Stoßwelle beaufschlagt wird/werden, bevor die Zelle bzw. die Zellorganellen wieder in ihren Ausgangszustand zurückgekehrt ist/sind. Gesunde Körperzellen sind im Vergleich zu Tumorzellen mechanisch stabiler und werden dabei nur in einer unschädlichen Art und Weise deformiert, während Tumorzellen dauerhaft geschädigt bzw. zerstört werden. Die von der TMI Vorrichtung erzeugten mechanischen Impulse können sowohl positive als auch negative bzw. invertierte Stoß- wellen sein, wobei eine Impulsfolge von Stoßwellen beide Arten von Druckwellen aufweisen kann. Mit mehreren, modulierten Stoßwellen bzw. Druckwellen können besonders hohe und destruktiv wirkende Scherkräfte an Tumorzellen und Tumorzellorganellen erzeugt werden.
Im Rahmen der Erfindung werden selektive, tumordestruierende Impulsformen und Impulsfolgen aus tumorspezifischen visko-elastischeren Eigenschaften maligner Zellen und der intertumoralen bzw. den Tumor umschließenden extrazellulären Matrix (ECM) bestimmt, vorzugsweise außerhalb des Körpers nach entsprechender Probenentnahme. Tumorzellen haben prägnante, tumorspezifische mechanische Eigenschaften. Besonders relevant sind die visko- elastischen Eigenschaften maligner Protein strukturen. Die Steifigkeit von Zellen wird primär von dem Zytoskelett und der Größe und Konsistenz der Zellorganellen bestimmt. Das Zytoskelett besteht aus einer Vielzahl unterschiedlicher Protein strukturen und bestimmt die Gesamtsteifigkeit der Zelle. Besonders Aktin- filamente, Mikrotubuli, Mikrofilamente und Interfilamente prägen die zelluläre Gesamtsteifigkeit und bestimmen die mechanischen Eigenschaften und das dynamische Verhalten zellulärer Strukturen. Eine besondere Rolle kommt den Aktinfilamenten und den Mikrotubuli zu. Aktinfilamente bestimmen das dynamische Deformationsverhalten der Zellen. Sie stützen die Zellmembranen. Bei den meisten malignen Zellen, besonders an der kortikalen Innenseite, sind Ak- tinfilamente fast gar nicht vorhanden, weniger gebündelt und können ihre physiologische, protektive Stützfunktion maligner Zellmembranen nicht erfüllen.
Eigene Berechnungen und validierende Zellversuche, Gewebeversuche und Tierversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass spezifische, selektiv wir- kende tumordestruierende Impulse die Fähigkeit besitzen, Tumorzellen und
Tumorgewebe selektiv nekrotisch zu zerstören und auch bei therapieresistenten Zellen (zum Beispiel Vermurafenib) eine tumordestruktive Wirkungen haben. Gesunde Zellen überleben die Impulsfolge ohne Schaden. Die physikalischen Eigenschaften (Steifigkeit, Viskosität, Dichte, Größe und kinematische Verfestigung) von Tumorzellen eines Patienten unterscheiden sich von den physikalischen Eigenschaften eines zweiten Patienten. Man spricht in diesem Zusammenhang von patientenindividuellen physikalischen Eigenschaften der Tumorzellen.
Bei der Propagation der mittels der TMI Vorrichtung erzeugten Impulsfelder durch das Tumorareal kommt es zu Deformationen der Zellen und der Zellorganellen. Überschreitet der Wert der Membran-Dehnungen (besonders in tangentialer Richtung) einen letalen Wert, so kommt es zu einem nekrotischen Versagen. Die Zellmembran zerreißt und maligne Proteinstrukturen fließen in die umgebende ECM. Maligne Zellfragmente, maligne Proteinstrukturen und beson- ders mitochondriale Bruchstücke werden ausgeschüttet. Dabei kann es zu einer tumorspezifischen Maturisierung dentritischer Zellen kommen. Diese präsentieren nativen T-Zellen tumortoxische Eigenschaften und können zu einem vorteilhaften tumortoxischen Response des Immunsystems führen. Gesunde Zellen überleben die tumorspezifischen Impulsfelder ohne Schaden, da sie ein intaktes Aktinfilament besitzen. Das steife kortikale Aktinfilament gesunder, nicht entarteter Zellen stützt die Membranen gesunder Zellen und hat für diese eine membranprotektive Wirkung. Die Erfindung beschreibt tumorspezifische Impulse und tumorspezifische Impulsfolgen. Impulsfolgen werden von der Impulsfrequenz und der Zahl der Impulse bestimmt. Erfindungsrelevant ist das visko-elastische Verzögerungsverhalten maligner Zellstrukturen. Nach dem Auftreffen der ersten Impulse oder Impulsfelder kommt es in malignen Zellen zu signifikanten Dehnungen. Diese sind prägnanter als in normalen Zellen. Die zweiten, zeitlich nachfolgenden Impulsfelder amplifizieren die bereits aufgebauten Dehnungsfelder. In der Folge werden die Dehnungen weiter bis zum Erreichen letaler Werte aufgebaut und führen zur letalen Schäden in malignen Zellen und Zellorganellen. Gesunde, nicht entartete Zellen sind - wie bereits ausgeführt wurde - wesentlich steifer als maligne Zellen und benötigen längere Zeitintervalle um letale Dehnungen zu erreichen. Bei kurzen Impulsfolgen bleiben sie unterhalb kritischer, zelldestruierender Werte und überleben die Behandlung ohne Schaden.
Besonders vorteilhaft sind bei entsprechender Weiterbildung der Erfindung au- ßerdem selektiv wirkende, Mitochondrien destruierende Impulsfelder.
Die Mitochondrien maligner Zellen sind im Vergleich zu Mitochondrien gesunder Zellen signifikant drucksensitiver. Sie sind in einem ungebündelten, relativ weichen Aktinfilament eingebettet. Sie werden durch die aufgebrachten Impulse und Impulsfolgen zerrissen und bewirken die Freisetzung von Cytochrom c. Cy- tochrom c bindet an das APAF-1 Protein welches oligomerisiert und die Initiator Caspase 9 und nachfolgend die Effektor Caspase 3 aktiviert. Es sind die so genannten Todesrezeptoren, die zu einem apoptotischen Versagen der Tumorzellen führen.
Bei ultrakurzen Impulsen (Anstiegszeiten <10 ns) im Fokusbereich, die bei entsprechender Ausgestaltung der Erfindung eingesetzt werden können, ist die Massenträgheit der Zellen und Zellorganellen zu groß, um letale Dehnungsfeldern aufzubauen. Die Zellen und Zellorganellen können der Impulsfront nicht folgen und bleiben als Ganzes erhalten. Doch auf mitochondrialer Ebene trifft die Impulsfront zuerst auf mitochondriale Außenembranen. Zum Zeitpunkt des Auftreffens ist bei ultrakurzen Impulsen die entgegengesetzte mitochondriale Membran unbelastet. Damit sind mitochondriale Membranen extremen Druckdifferenzen ausgesetzt. Sie bewirken komplexe mitochondriale Signalkaskaden und die Auslösung freier Radikale (NO und Hydroxyl OH). Diesen wird eine bedeutende Rolle als Signal- und Modulatoren bei der Bildung von Hitzeschockproteinen zugeordnet. In malignen Zellen werden apoptotische Prozesse ausgelöst. Ein weiterer erfindungsrelevanter Aspekt der Vorrichtung ist die konkomitente oder zeitversetzte Behandlung tumoraderenter Fibroblasten (CAF's). CAF's sind lebenswichtige Voraussetzungen für die Mitosen und Metastasierung maligner Zellen. Ihnen wird eine prägnante Rolle bei der Inaktivierung des Immunsystems im Tumorareal zugeordnet. Daher ist es zwingend erforderlich, aktivierten Fibroblasten im Tumorareal vollständig zu zerstören. Zu diesem Zweck werden bei entsprechender Ausgestaltung der Erfindung spezifische Impulsfelder für die selektive Zerstörung tumoraderenter Fibroblasten (CAF's) im Tumorareal konkomitent oder zeitversetzt aufgebracht. CAF spezifische Impulsfelder können in vorgeschalteten FEM Analysen bestimmt werden. Die Selektivität ist durch CAF's spezifische Materialeigenschaften und die Spindelform tumoraderenter Fibroblasten gegeben. Diese Materialeigenschaften von CAF's können mit Hilfe von AFM Messungen bestimmt werden.
Ebenfalls erfindungsrelevant ist die Aktivierung handelsüblicher Photosensitizer. Es wurde überraschender weise festgestellt, dass die bei entsprechender Ausgestaltung der Erfindung verwendeten tumordestruktiven Impulsfelder die Fä- higkeit besitzen, Photosensitizer zu aktivieren. Es entstehen selektiv wirkende, tumortoxische Verbindungen. Diese können in Verbindung mit den applizierten Impulsfeldern heftige tumorspezifische Response Reaktionen des Immunsystems bewirken. Eigene Simulationsanalysen und validierende Versuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass tumorspezifische Impulse auch bei Tumorerkrankungen mit erniedrigter Apoptoserate, wie zum Beispiel dem Colonkarzinom, dem Pankreaskarziom und dem hepatozellulären Karzinom, tumordestruktive Eigenschaften haben. Eigene Untersuchungen weisen darauf hin, dass spezielle Impulse in der Lage sind, Tumorstammzellen, auch chemo- und strahlenresistente Tumorstammzellen, selektiv zu zerstören.
Es wurde überraschend festgestellt, dass TMI (tumordestruktive mechanische Impulse) zu einer Aktivierung des Immunsystems führen. Zahlreiche maligne Zellbruchstücke und ausgeschüttete maligne Proteinstrukturen induzieren über Dentritische Zellen (D. -Zellen) den T-Zellen des Immunsystems tumortoxische Eigenschaften. In dem Blut TMI behandelter tumortragender immunkompeten- ter Tiere konnte eine dramatische Zunahme von CD8 T-Zellen mit tumortoxischen Eigenschaften festgestellt werden.
Da Tumorzellen in der Lage sind, TMI induzierte T-Zellen mit tumortoxischen Eigenschaften erfolgreich abzuwehren, umfasst eine Weiterbildung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine Kombination der TMI Behandlung mit PD1 Inhibitoren (z. B. Nivolumab). Dabei werden PD1 Inhibitoren konkomitent oder nach der TMI Behandlung verabreicht. Die Behandlung wird so lange durchgeführt, bis keine zirkulierenden Metastasenzellen (ZM) im Blut des Patienten mehr festgestellt werden können. Dabei kann ein neues akustisches Verfahren eingesetzt werden, bei dem ZM durch kurze extrakorporale Impulse zu tumorspezifischen Schwingungen angeregt und dann akustisch detektiert werden.
Es ist vorteilhaft, die Erfindung in Form einer CTC (Cancer Treatment Center)- Zentrale und einzelnen, weltweit positionierten TF (Treatment Facilities) zu realisieren, worauf weiter unten noch genauer eingegangen wird (vgl. Fig. 3). In diesem Zusammenhang kann die Erfindung bei entsprechender Weiterbildung folgende distinkte Schritte beinhalten:
• In den TF werden einem Patient vor Ort Tumorzellen entnommen und an das CTC geschickt.
• In dem CTC werden AFM Messungen der Patientenzellen durchgeführt und die gemessenen physikalischen Eigenschaften in vordefinierte, stabile FEM Modelle integriert. Es resultieren patientenindividuelle letale Impulsformen und Impulsfolgen.
• In einem zweiten Schritt werden MRT Daten der Tumorareale von den TF an das CTC übertragen und in vordefinierte, stabile FEM Modelle integriert. Es resultieren patientenindividuelle Behandlungsparameter, die an eine CPU (central processing unit) der betreffenden TF übertragen werden. Die Behandlungsparameter beinhalten patientenindividu- eile Steuerimpulse und patientenindividuelle Positionskoordinaten der Behandlungs-Applikatoren. Damit wird sichergestellt, dass im Tumorareal letale Impulsformen und Impulsfolgen aufgebracht werden.
In einem weiteren Schritt werden kontinuierlich therapiebegleitende diagnostische Patientendaten an das CTC übertragen und spektralanaly- risch ausgewertet. Die Behandlungsapplikatoren haben vorzugsweise eine zentral angeordnete diagnostische Einheit. Zwischen den Pulsen werden Ultraschallechowellen ausgewertet und kurze Impulse im low intensity Bereich zur Anregung und Auswertung des Pulsechos (Spektralanalyse) gesendet.
Es wurde überraschend festgestellt, dass TMI (tumordestruktive mechanische Impulse) zu einer Aktivierung des Immunsystems führen. Zahlreiche maligne Zellbruchstücke und ausgeschüttete maligne Proteinstrukturen induzieren über Dentritische Zellen den T-Zellen des Immunsystems tumortoxische Eigenschaften. In dem Blut TMI behandelter tumortragender immunkompetenter Tiere konnte eine dramatische Zunahme von CD8 T-Zellen mit tumortoxischen Eigenschaften festgestellt werden.
Da in befallenen Lymphknoten sowohl Metastasenzellen, dentritische Zellen als auch T-Zellen des Immunsystems vorhanden sind, werden erfindungsgemäß diagnostische Patientendaten tumorbefallener Lymphknoten an das CTC geschickt. Diese werden in vordefinierte stabile FEM Modelle integriert und numerisch gelöst. Es resultieren patientenindividuelle Behandlungsparameter, die an die CPU (Central Processing Unit) der TF übertragen werden. Die Behandlungsparameter beinhalten patientenindividuelle Steuerimpulse der CPU und patientenindividuelle Positionskoordinaten für die Behandlung befallener Lymphknoten.
Da Tumorzellen in der Lage sind, TMI induzierte T-Zellen mit tumortoxischen Eigenschaften erfolgreich abzuwehren, kann im Kontext der vorliegenden Erfindung eine Kombination der TMI Behandlung mit PD1 Inhibitoren (z. B. Nivolumab) erfolgen. Dabei werden PD1 Inhibitoren konkomitent oder nach der TMI Behandlung verabreicht.
• Die Behandlung wird so lange durchgeführt, bis keine zirkulierenden Metastasenzellen (ZM) im Blut des Patienten mehr festgestellt werden können. Dabei kann ein akustisches Verfahren eingesetzt werden, bei dem die ZM durch kurze extrakorporale Impulse zu tumorspezifischen Schwingungen angeregt und akustisch detektiert werden.
• Es ist vorteilhaft, wenn die Komponenten der Behandlungsapplikatoren neben fokussierten elektromagnetischen bzw. piezoelektrischen Im- pulsgeneratoren, niederfrequente (20-30 kHz) ebene Impulsgeneratoren, eine diagnostische Einheit, Positionierungsmechanismen und ein Übertragungsmedium beinhalten (Fig. 2).
• Die fokussierten Impulsgeneratoren können vorzugsweise kontinuierliche oder gepulste high intensity Sinusschwingungen erzeugen, die im Fokusareal durch die Aufsteilung der Sinuswelle Druckstoßimpulse aufbringen oder low intensity gepulste Sinusschwingungen die im Tumorareal Resonanzphänomene induzieren. Dabei ist es vorteilhaft, die Leistung der TMI Impulsgeneratoren zu variieren, um sequenziell aufgestellte Druckstoßimpulse und kontinuierliche Sinusschwingungen aufzubringen (Fig. 16).
Ebenfalls erfindungsrelevant sind spezifische tumordestruktive bzw. behandlungsspezifische Impulsfelder, ihre zeitliche Variation, Modulation, Kombination, diagnostische Begleitung und Steuerung mit Hilfe einer vorzugsweise software- unterstützten Regelungs- und Steuerungseinheit.
Vorgeschaltet bzw. begleitend sind visko-elastische FEM Simulationsmodelle der zu behandelnden zellulärer Strukturen und Gewerbeareale. Die Eingabeparameter der FEM Simulationenanalysen sind physikalische Eigenschaften der zu behandelnden Zellen und Zellstrukturen. Diese resultieren vorzugsweise aus AFM Messungen bzw. elektrischen Messungen lebender Zellen und Zellorganellen oder werden einer eigenen CTC Datenbank entnommen. Eigene Berechnungen und Analysen haben weiterhin zu der Erkenntnis geführt, dass auch Sichelzellen mit der TMl Therapie in apoptotische Prozesse geführt werden können. Bei Sichelzellerkrankungen sind zellerhaltende, apoptotische Prozesse besonders wichtig, da eine nekrotische Destruktion zu möglichen Verklebungen der Zellbruchsstücke führt und die bereits erschwerte Blutzirkulation weiter verschlechtert wird. Darüber hinaus haben ultrakurze Impulsfelder durch die NO Freisetzung vasodilatatorische Fähigkeiten, die bei Sichelzellerkrankungen eine eminent wichtige Rolle spielen.
Zusammenfassend sei festgehalten, dass spezifische patientenindividuelle tumordestruktive mechanische Impulse der TMl Vorrichtung sowie vorzugsweise ihre zeitliche Variation, Modulation, Kombination, diagnostische Begleitung und Steuerung das Wesen der Erfindung definieren. Vorgeschaltet sein können pa- tientenspezifische visko-elastische FEM Simulationsmodelle der zu behandelnden zellulären Strukturen und Gewerbeareale. Die Eingabeparameter der FEM Simulationsanlysen sind physikalische Eigenschaften der zu behandelnden Zellen und Zellstrukturen und werden vorzugsweise über AFM Messungen bestimmt.
Brustkrebs ist weltweit die häufigste invasive Tumorerkrankung bei Frauen. Weltweit gibt es etwa 1 .050.000 neue Erkrankungsfälle pro Jahr. In Deutschland etwa 71 .000 Neuerkrankungen pro Jahr. Die TMI Behandlung des
Mammakarzinoms kann folgende distinkte Schritte beinhalten:
Zunächst erfolgen AFM Messungen der Patientenzellen für die Bestimmung der patientenindividuellen physikalischen Eigenschaften. Diese werden in vordefinierte, stabile FEM Modelle integriert. Es resultieren patientenindividuelle letale Impulsformen und Impulsfolgen. In einem zweiten Schritt werden MRT/CT Da- ten der Tumorareale in vordefinierte, stabile FEM Modelle integriert. Es resultieren patientenindividuelle Behandlungsparameter die an die CPU (central pro- cessing unit) der TMl Vorrichtung übertragen werden. Die Behandlungsparame- ter beinhalten patientenindividuelle Steuerimpulse und patientenindividuelle Positionskoordinaten für die Positioniermechnismen der Behandlungsapplikatoren für das sequenzielle Abscannen des gesamten Tumorareals. Damit wird sichergestellt, dass im Tumorareal letale Impulsformen und Impulsfolgen aufgebracht werden. Da in befallenen Lymphknoten des Mammakarzinoms sowohl Metasta- senzellen des Mammakarzinoms, dentritische Zellen als auch T-Zellen des Immunsystems vorhanden sind, werden erfindungsgemäß diagnostische MRT/CT Patientendaten tumorbefallener Lymphknoten in vordefinierte stabile FEM Modelle integriert und numerisch gelöst. Es resultieren patientenindividuelle Be- handlungsparameter: Diese beinhalten patientenindividuelle Steuerimpulse und patientenindividuelle Positionskoordinaten für die TMI Behandlung der befallener Lymphknoten des Mammakarzinoms.
Eigene Berechnungen und validierende Zellversuche, Gewebeversuche und Tierversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass Zellen des Mammakarzinoms durch spezifische, selektiv wirkende tumordestruierende mechanische Impulse letal geschädigt werden können. Gesunde Zellen überleben die Behandlung ohne Schaden. Die Zellen von Metastasen des Mammakarzinoms verhalten sich weitgehend wie die Zellen des Primärtumors und haben die glei- chen bzw. sehr ähnliche therapiebestimmende mechanische Eigenschaften.
Eigene FEM Analysen der Druckpropagation durch das Brustgewebe und begleitende Tumorversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass im befallenen Areal tumordestruierende Druckspitzen aufgebaut werden können. Dazu ist ei- ne patientenindividuelle Positionierung der Behandlungsapplikatoren erforderlich. Aus den Ergebnissen der FEM Simulationsanalysen der Druckpropagation resultieren tumordestruierende Impulsformen und Impulsfolgen.
Das Prostatakarzinom ist mit weitem Abstand der am häufigsten diagnostizierte bösartige Tumor des Mannes. In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 26.500 Männer neu an Prostatakrebs. In der Statistik über krebsbedingte, organbezogene Todesursachen bei Männern rangiert das Prostatakarzinom an zweiter Stelle. Die TMI Vorrichtung arbeitet wiederum mittels mechanischer Impulsfelder und umfasst die Impulsgeneratoren, eine Steuervorrichtung sowie Behand- lungsapplikatoren, die jedoch in diesem Anwendungsfall eine andere Form aufweisen können. Die Behandlungsapplikatoren können über den Positionie- rungsmechanismus an einer anatomisch gewölbten Haltevorrichtung angeordnet sein. Impulse der Behandlungsapplikatoren werden an das Tumorareal übertragen. Die in der Haltevorrichtung flexibel integrierten Behandlungsapplikatoren werden auf das Tumorareal ausgerichtet und über die Steuereinheit mit tumordestruktiven Impulsfolgen beaufschlagt. Tumorknoten werden über mehrere, auf den Knoten fokussierte Behandlungsapplikatoren behandelt. Den Tumor umgebendes Gewebe mit durch den Tumor aktivierten, tumorpro- tektiven Fibroblasten (TAFS) wird durch punktförmig aufgebrachte letale Impulsformen abgescannt und konkomitent oder zeitversetzt behandelt. Bei der TMI Vorrichtung für die Behandlung des Prostatakarzinoms und von Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms werde explizit auch befallene Lymphknoten behandelt. Es ist ein Wesen der Erfindung, dass auch befallene Lymphknoten des Prostatakarzinoms behandelt werden. Dafür werden hochauflösende MRT/CT Patientendaten in vordefinierte stabile FEM Modelle integriert. Diese werden numerisch gelöst und die Position der Behandlungsapplikatoren so bestimmt, dass die Druckpropagation auf die Lymphkoten ausgerichtet ist und in den Lymphknoten letale Impulsformen und Impulsfolgen aufgebracht werden. Die TMI Vorrichtung kann auch zur Behandlung des Prostatakarzinoms mehrere unterschiedliche Impulsgeneratoren enthalten. Dabei kann es zweckmäßig sein, piezoelektrische, ballistische oder elektromagnetische Impulsgeneratoren oder eine Kombination der genannten Impulsgeneratoren einzusetzen. Aus organspezifischen Gesichtspunkten ist bei der extrakorporalen Behandlung des Prostatakarzinoms das Vorsehen von zwei elektromagnetischen Behandlungsapplikatoren BA bevorzugt. Diese können synchron oder asynchron betrieben werden. Die TMI Vorrichtung für die Behandlung von Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms ist vorzugsweise kennzeichnet durch niederfrequente Behand- lungsapplikatoren (30 kHz - 800 kHz), die im high intensity Bereich (20.0 MPA - 200 MPA) arbeiten. Da Tumorareale von Knochenmetastasen hautsächlich an der Innenseite der stark absorbierenden Kompakte positioniert sind, werden Impulsformen mit niederfrequenten Anteilen im Frequenzspektrum und die oben beschriebenen Behandlungsparameter benötigt, um die stark absorbierende Kompakta der befallenen Knochenstrukturen zu überwinden.
Des weiteren haben Gewebeversuche und Tierversuche zu der Erkenntnis geführt, dass auch Knochenmetastasenzellen durch spezifische, selektiv wirkende tumordestruierende mechanische Impulse letal geschädigt werden können. Gesunde Zellen überleben die Behandlung ohne Schaden.
Die Zellen von Knochenmetastasen verhalten sich weitgehend wie die Zellen des Primärtumors und haben die gleichen bzw. sehr ähnliche therapiebestimmende mechanische Eigenschaften. Erfindungsgemäß werden vor der TMI Behandlung von Knochenmetasasen die physikalischen Eigenschaften patientenindividueller Metastasenzellen über AFM (Atomic Force Microscopy) Messungen bestimmt, in FEM Simulationsmodelle der nichtlinearen Druckpropagation durch das Tumorareal integriert und mit Hilfe vergleichender Gegenüberstellungen der Simulationsergebnisse Be- handlungsparameter bestimmt, die zu letalen Schädigungen maligner Zellen im Tumorareal führen.
Es werden patienteneigene Prostatakarzinomzellen aus dem Tumorareal entnommen oder zirkulierende Metastasenzellen aus dem Blut des Patienten se- pariert, und mit Hilfe von AFM Messungen werden therapiebestimmende physikalische Eigenschaften bestimmt. Eigene FEM Analysen der Druckpropagation durch Knochenstrukturen und begleitende Tumorversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass im befallenen Knochenmark tumordestruierende Druckspitzen aufgebaut werden können. Dazu ist eine patientenindividuelle Positionierung der Behandlungsapplikatoren erforderlich. Aus den Ergebnissen der FEM Simulationsanalysen der Druckpropagation durch absorbierende Knochenstrukturen resultieren tumordestruierende Impulsformen und Impulsfolgen. Dabei können tumordestruktive Impulsfelder mit Hilfe einer Folge kapazitiver Entladungen oder mit Hilfe gepulster Sinusschwingungen erzeugt werden.
Außerdem können wiederum sowohl ballistische Behandlungsapplikatoren, piezoelektrische Behandlungsapplikatoren oder auch ein kombinierter Aufbau ausballistischen Behandlungsapplikatoren und piezoelektrischen Behandlungs- applikator verwendet werden.
Die Anmelderin hat erkannt, dass selektive tumorspezifische Impulsformen für unterschiedliche Tumoridentitäten Verwendung finden können. Die Selektivität, tumordestruierender Impulsformen resultieren aus den mechanischen, visko- elastischeren Eigenschaften der Tumorzellen und der intertumoralen bzw. den Tumor umschließende extrazelluläre Matrix (ECM). Bei der Propagation tumorspezifischer Impulsfelder durch die Zellen und Zellorganellen kommt es zu einer Dehnung der Zellmembranen und Zellorganellen. Überschreitet der Wert der Membran-Dehnung (besonders in tangentialer Richtung) einen letalen Wert, so kommt es zu einem nekrotischen Versagen. Die Zell-Membran zerreißt und das Zellplasma mit den darin enthaltenen Zellorganellen fließt in die umgebende ECM. Maligne Zellfragmente, maligne Proteinstrukturen und besonders mitochondriale Bruchstücke werden ausgeschüttet. Dabei kommt es zu einer tumorspezifischen Maturisierung dentritischer Zellen. Diese präsentieren nativen T Zellen tumortoxische Eigenschaften und können zu einem tumortoxischen Response des Immunsystems führen. Gesunde Zellen überleben die tumorspezifische Impulspropagation ohne Schaden. Sie besitzen ein intaktes Aktinfila- ment. Das steife kortikale Aktinfilament gesunder, nicht entarteter Zellen stützt die Membran gesunder und hat eine membranprotektive Wirkung.
Die Erfindung beinhaltet bei entsprechender Ausgestaltung vorzugsweise ne- ben der tumorspezifischen Impulsform eine tumorspezifische Impulsfolge. Die Impulsfolge wird von der Impulsfrequenz und der Zahl der Impulse bestimmt. Bedeutend dabei ist das visko-elastische Verzögerungsverhalten maligner Zellstrukturen. Nach dem Auftreffen des ersten Impulsstoßes kommt es in malignen Zellen zu signifikanten Dehnungsfeldern. Diese sind prägnanter als in normalen Zellen. Der zweite Impulsstoß amplifiziert die bereits aufgebauten Dehnungsfelder. In der Folge werden die Dehnungen weiter bis zum Erreichen letaler Werte aufgebaut und führen zur nekrotischen Zerstörung. Gesunde, nicht entartete Zellen benötigen längere Zeitintervalle, um letale Dehnungen zu erreichen. Bei kurzen Impulsfolgen bleiben sie unterhalb der kritischen, zelldestruierenden Werte und überleben die Impulsfolgen ohne Schaden.
Im Kontext der Erfindung kann vorgesehen sein, dass auf einen positiven Druckstoß ein gleich hoher negativer Druckstoß folgt, oder dass zwei positive Druckstöße abgegeben werden können, zwischen denen eine definierte Verzö- gerungszeit (Zeit zwischen den Druckstößen) eingestellt wird. Durch die Varianz der Verzögerungszeit wird eine optimale Impulsform für die Tumordestruktion gesucht. Gesucht wird die Zeit, bei der sich die Dehnungsfelder im Tumor überlagern und somit addieren, bis sie letal für die Tumorzellen werden. Jede Tumorzelle hat eine individuelle Dehnungscharakteristik, die in der individuellen Verzögerungszeit abgebildet ist. Gesunde Zellen überleben die tumorspezifische Impulspropagation ohne Schaden. Sie besitzen ein intaktes Aktinfilament. Das steife kortikale Aktinfilament gesunder, nicht entarteter Zellen stützt die Membran gesunder und hat eine membranprotektive Wirkung. Die Steifigkeit der Zellen wird primär von dem Zytoskelett bestimmt.
Das Zytoskelett besteht aus eines Vielzahl unterschiedlicher Proteinstrukturen, besonders Aktinfilamenten, Mikrotubuli, Mikrofilamenten und Interfilamenten. Eine besondere Rolle kommt dabei den Aktinfilamenten und den Mikrotubuli zu. Aktinfilamenten sind für die Gesamtsteifigkeit der Zellen bestimmend. Sie stützen die Zellmembranen. Bei den meisten malignen Zellen, besonders an der kortikalen Innenseite der Zellmembranen, sind Aktinfilamenten fast gar nicht vorhanden, weniger gebündelt und können ihre physiologische protektive Stützfunktion der Zellmembran nicht erfüllen. Aufgrund der geringeren Steifigkeit lässt sich die Tumorzelle besser dehnen und zerreißt.
Bei entsprechender Weiterbildung der Erfindung kann vorgesehen sein, dass für die Erzeugung der Impulsfolgen und definierter Verzögerungszeit zwischen den Impulsen mindestens zwei Druckschallköpfe oder gegensätzlich polarisierte Piezoelemente in Phased-Array-Technik eingesetzt werden.
Im Kontext der Erfindung kann weiterhin vorgesehen sein, dass mit der TMl Vorrichtung Metastasen des Skelettes, des Körperstamms, der Leber, des Kopfes, des Halses sowie Tumorrezidive, operierte und bestrahlte (ausbehandelte) Rezidive behandelt werden können.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung patientenindividuelle destruierende Impulsformen und Impulsfolgen im Tumorareal. Für die Bestimmung letaler Impulsformen und Impulsfolgen werden dem Patienten vorzugsweise Tumorzellen aus dem Primärtumor oder im Blutkreislauf zirkulierende Metastasenzellen entnommen. In anschließenden AFM Messungen können die physikalischen Eigenschaften der entnommen Zellen bestimmt und in FEM Simulationsmodelle integriert werden. Die Ergebnisse der Simulationsanalysen sind patientenindividuelle Impulsformen und Impulsfolgen, die nach validierenden Experimenten im Tumorareal aufgebracht werden können. Dazu werden vorzugsweise in einem zweiten Schritt patientenindividuelle MRT Daten in ein stabiles, vordefiniertes FEM Modell integriert, und die nichtlineare Druckpropagation im Tumorareal wird bestimmt. Aus den Ergebnissen der FEM Analysen resultieren die erfindungsrelevanten Parameter und Positionen der TMl Behandlungsapplikatoren, die für das sequenzielle Abscannen des gesamten Tumorareals eingesetzt werden können.
Weitere Merkmale und Ausführungsbeispiele ergeben sich aus der nachfolgen- den Erläuterung von Ausführungsbeispielen anhand der Zeichnung.
Figur 1 zeigt schematisch den Aufbau einer TMI Vorrichtung;
Figur 2 zeigt eine schematische Darstellung eines TMI Behandlungsapplikators;
Figur 3 zeigt den Aufbau eines TMI Cancer Treatment Centers (CTC);
Figur 4 zeigt die AFM Bestimmung der patientenindividuellen Zelldaten; Figur 5 zeigt eine validierende Gegenüberstellung TMI behandelter Melanom- zellen;
Figur 6 zeigt eine validierende Gegenüberstellung TMI behandelter Prostatakarzinomzellen, vemurafenibresistenter Melanomzellen und Rhabdomiosar- komzellen;
Figur 7 zeigt eine validierende TMI Behandlung tumortragender, immunkompetenter Tiere (Hasen) und vergleichende Gegenüberstellung der Ergebnisse (unbehandeltes Tier mit vehement wachsendem Tumor);
Figur 8 zeigt eine validierende TMI Behandlung tumortragender, immunkompetenter Tiere (Hasen) und vergleichende Gegenüberstellung der Ergebnisse (Tumorregression nach drei TMI Behandlungen); Figur 9 zeigt eine validierende TMI Behandlung tumortragender, immunkompetenter Tiere (Hasen) und vergleichende Gegenüberstellung der Ergebnisse (Tumorregression nach drei TMI Behandlungen in Kombination mit Nivolumab); Figur 10 zeigt eine validierende TMI Behandlung tumortragender, immunkompetenter Tiere (Hasen) und vergleichende Gegenüberstellung der Ergebnisse (Anstieg der Immunmarker nach drei TMI Behandlungen);
Figur 1 1 zeigt eine validierende TMI Behandlung tumortragender, immunkompetenter Tiere (Mäuse) und vergleichende Gegenüberstellung der Ergebnisse (Tumorprogression bei den unbehandelten Tieren und den TMI behandelten Tieren);
Figur 12 zeigt eine TMI Vorrichtung für die Behandlung von Gehirnmetastasen;
Figur 13 zeigt eine TMI Vorrichtung für die Behandlung von Gehirnmetastasen mit unilateraler Anordnung der Behandlungsapplikatoren;
Figur 14 zeigt eine TMI Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms in einer Gesamtansicht;
Figur 15 zeigt eine TMI Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms in einer Schnittzeichnung;
Figur 16 zeigt bei einer TMI Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms aufgestellte Impulsflanken im Tumorareal und kontinuierliche Sinusschwingungen;
Figur 17 zeigt mit einer TMI Vorrichtung erzeugte letale Impulsflanken im Tumorareal;
Figur 18 zeigt mit einer TMI Vorrichtung erzeugte letale Impulsflanken im Tumo- rareal; Figur 19 zeigt schematisch die Wirkung von TMI Behandlung und Response des Immunsystems; und
Figur 20 zeigt TMI Behandlung befallener Lymphknoten und Response des Immunsystems in Kombination mit PD1 Immunmodulatoren.
In Fig. 1 ist die mögliche Ausgestaltung einer TMI Vorrichtung schematische dargestellt. Die Vorrichtung umfasst eine zentrale Steuereinheit oder Central Processing Unit (CPU) 1 , einen TMI Impulsgenerator 2, Positionierungsmecha- nismen 3, diagnostische Einheiten 4 und Behandlungsapplikatoren 5 mit Übertragungsmedium.
Die Behandlungsapplikatoren 5 sind mit entsprechenden Positionierungsmechanismen 3 und einer diagnostischen Einheit 4 ausgestattet. Die Ausrichtung und Positionierung der Behandlungsapplikatoren 5 erfolgt mit den Positioniermechanismen 3. Die Behandlungsapplikatoren 5 sind über ein Übertragungsmedium (nicht gezeigt) in Form einer Koppelmembran oder Gelschicht mit der Haut eines zu behandelnden Gewebeareals verbunden. Die Steuerung der Impulsgeneratoren 2 ist so ausgelegt, dass tumordestruktive Impulsformen und Impulsfolgen aufgebracht werden. Die regelmäßig in einer Behandlungskalotte bzw. einem Behandlungsring (vgl. Fig. 12) flexible integrierten Behandlungsapplikatoren 5 werden auf das Tumorareal ausgerichtet, und über die Steuereinheit 1 mit tumordestruktiven Impulsfolgen beaufschlagt. Tumorknoten werden über mehrere, auf den Knoten fokussierte Behandlungsapplikatoren 5 behan- delt. Den Tumor umgebendes Gewebe mit durch den Tumor aktivierten, tumor- protektiven Fibroblasten (TAFS) wird durch punktförmig aufgebrachte letale Impulsformen abgescannt und konkomitent oder zeitversetzt behandelt.
Vorteilhaft ist der Einsatz von TMI Behandlungsapplikatoren 5 mit punktförmi- gern Fokus. Dabei werden die Positionierungsmechanismen 3 mit Hilfe der diagnostischen Einheit 4 so gesteuert, dass der punktförmige Fokus der TMI Vorrichtung das gesamte Tumorareal abscannt. Um ein Überhitzung im Fokusbe- reich zu vermeiden, ist eine gepulste Steuerung der TMl Behandlungsapplikato- ren 5 vorteilhaft.
In Fig. 2 ist exemplarisch ein TMI Behandlungsapplikator schematisch darge- stellt. Er umfasst einen Positionierungsmechanismus 1 , einen fokussierter gepulsten Behandlungsapplikator 2, ein Übertragungsmedium 3 und einen niederfrequenten (20 - 30 kHz) Behandlungsapplikator.
In Fig. 5 ist ein Diagramm gezeigt, aus dem durch die TMI Behandlung letal geschädigte Zellen hervorgehen. Gezeigt sind FM-humane Melanozyten, humane Fibroblasten und W3734 vemurafenibresistente Melanomzellen.
In Fig. 6 ist ein Diagramm gezeigt, aus dem durch die TMI Behandlung letal geschädigte Zellen hervorgehen. Gezeigt sind DU145 Prostatakarzinomzellen, Me1617 vemurafenibresistente Melanomzellen und ZF Rabdomyosarkomzel- len.
Gesunde Zellen überleben die TMI Behandlung ohne Schaden, wie aus Fig.5 - Fig. 9 hervorgeht.
Fig. 12 zeigt eine TMI Vorrichtung (oder TMI Behandlungsvorrichtung) BV für die selektive, extrakorporale Behandlung therapieresistenter Zerebralmetastasen und primärere zerebraler Tumorerkrankungen mit Hilfe mechanischer Impulsfelder. Die TMI Vorrichtung BV umfasst einen am Kopf eines Patienten zu befestigenden Behandlungsring BR, an dem eine Anzahl von Behandlungsap- plikatoren BA angeordnet sind. Bezugszeichen PM bezeichnet einen zu jedem Behandlungsapplikator BA gehörigen Positioniermechanismus.
Die TMI Vorrichtung BV umfasst auch wenigstens eine therapiebegleitende di- agnostische Einheit (nicht dargestellt) und einen Positionierungsmechanismus oder mehrere Positionierungsmechanismen. Daran sind verstellbar angeordnet die Behandlungsapplikatoren BA angebracht, die über eine jeweilige Koppel- membran (nicht gezeigt), die typischerweise mit einem Übertragungsgel versehen ist, die mechanischen Impulsfelder an den Schädelknochen übertragen. Die verschiedenen Behandlungsapplikatoren BA sind dabei an einem Behandlungsring BR angebracht und im gezeigten Beispiel auf ein Tumorareal gerich- tet zu werden. Durch die gezielte Steuerung der einzelnen Behandlungsapplikatoren BA können an dem Ort des Tumors gezielte mechanische Impulsfelder erzeugt werden, die für eine Zerstörung des Tumors sorgen.
In Fig. 13 ist eine Variante der TMl Behandlungsvorrichtung aus Fig. 12 gezeigt. Außerdem dargestellt sind der Schädelknochen SK eines Patienten und ein darin befindliches Tumorareal TA. Die Behandlungsvorrichtung BV gemäß Fig. 13 unterscheidet sich von der aus Fig. 12 dadurch, dass der Behandlungsring BR lediglich einen Teil des Schädelknochens SK umgibt. Dieser kann, wie in Fig. 13 gezeigt ist, in Form eines Halbkreises ausgeführt sein, wobei andere Varianten nicht ausgeschlossen sein sollen. In Fig. 13 ist eine unilaterale Anordnung der TMI Behandlungsapplikatoren BA gezeigt. Dabei ist der Behandlungsring BR vollständig umlaufend ausgeführt, wie in Fig. 13 gezeigt ist, wobei jedoch nur eine Seite der Behandlungsvorrichtung BV mit Behandlungsapplikatoren BA bestückt ist.
Wie in den Fig. 12 und 13 gezeigt ist, werden für die extrakorporale, selektive TMI Behandlung von Zerebralmetastasen und von primären zerebralen Tumorerkrankungen mehrere, typischerweise mehr als drei Behandlungsapplikatoren mit Hilfe von Positioniermechanismen extrakorporal angeordnet und über ein Kopplungsgel auf der Schädeldecke positioniert. Der Schädelknochen absorbiert zwischen 50 und 80 % der Energie der Impulsfelder. Die restliche Impulsenergie ist so gering, dass gesunde Gehirnareale nicht beschädigt werden. Für primäre zerebrale Tumorzellen und zerebrale Metastasenzellen sind die überlagerten und modulierten Impulsfelder und Impulsfolgen ausreichend, um letale Schädigungen zu bewirken. Besonders relevant sind hier die fokussierte Behandlung der Tumorareale und die anschließende Behandlung eventueller Mikrometastasen durch die gleichmäßige Verteilung der Impulsfelder in der ge- samten gesunden Gehirnmasse. Die Impulsform, die Impulsfolge und die Modulation der Impulsfelder werden dabei entsprechend ausgewählt.
Nachfolgend wird eine spezielle, erfindungsgemäße TMI Vorrichtung für die extrakorporale, selektive Behandlung des Mammakarzinoms beschrieben. Eine derartige Behandlungsvorrichtung kann schematisch ähnlich wie die in Fig. 14 und Fig. 15 gezeigte aufgebaut sein.
Die TMI Vorrichtung in Fig. 14 beinhaltet wiederum Impulsgeneratoren, eine Steuervorrichtung, mehrere Behandlungsapplikatoren und bildgebende thera- piebeleitende Komponenten.
Die Behandlungsapplikatoren der TMI Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms induzieren im Tumorareal tumordestruktive Impulsformen und Impulsfolgen. Bei fokussierten Applikatoren kommt es im Fokus zu einem heftigen Druckanstieg. Das Gewebe wird komprimiert. Es kommt zu einem nichtlinearen Anstieg der Schallgeschwindigkeit, einer Aufsteilung der Druckflanken und zu einem klassischen Druckstoß mit stark tumordestruktiven Eigenschaften. Druckstöße können über kapazitive Entladungen in Piezoelektrischen oder Elektromagnetischen Applikatoren induziert werden oder über fokussierte, gepulste Sinusschwingungen (p-HIFU) im Tumorareal aufgebracht werden. Eine solche Anordnung ist für die selektive, nichtthermische Behandlung des Mammakarzinoms besonders vorteilhaft da eigene Berechnungen und validierende Tumorversuche zu der Erkenntnis geführt haben, dass tumordestruktive Impulse dann eine maximale tumordestruktive Wirkung haben, wenn das Tumorareal vor der eigentlichen Behandlung auf 39-41 °C erwärmt wird. Vor der eigentlichen Behandlung werden Pulse aufgebracht, die das Tumorareal auf 39- 41 °C, vorzugsweise etwa 40 °C, erwärmen. Die Vorrichtung in Fig. 15 kann mehrere unterschiedliche Impulsgeneratoren enthalten. Dabei kann es zweckmäßig sein piezoelektrische, ballistische oder elektromagnetische Impulsgeneratoren oder eine Kombination der genannten Impulsgeneratoren einzusetzen. Aus organspezifischen Gesichtspunkten werden bei der extrakorporalen Behandlung von Tumorarealen des Mammakarzinoms die Anordnungen von mindestens zwei elektromagnetischen oder piezoelektrischen Behandlungsapplikatoren bevorzugt. Diese können synchron oder asynchron betrieben werden.
Erfindungsrelevant bei der TMl Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms sind die fokussierte Behandlung der Tumorareale und die anschließende Behandlung eventueller Mikrometastasen durch die gleichmäßige Verteilung der Impulsfelder in dem gesamten Areal. Befallene Lymphknoten werden nicht exzisiert, sondern mittels TMI behandelt.
DieTMl Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms gemäß Fig. 14 ist als Unterdruck-Behandlungsglocke ausgeführt und umfasst einen Gewin- destößel 1 , die Glockenwand 2, ein Ultraschall-Unterteil 3, Piezoscheiben 4, ein Übertragungsmedium 5, die Ultraschall-Gewindescheibe 8, eine Membran 9 und Applikatoren mit Positionierungsmechanismen 10. Bezugszeichen 6 bezeichnet das Tumorareal, 7 das Brustgewebe. Der in Fig. 14 und 15 dargestellte Aufbau einer Unterdruck-Behandlungsglocke für die Zerstörung von Mikrometastasen im Brustgewebe 7 (vgl. Fig. 15) umfasst in der Wand 2 integrierte Druckstoßapplikatoren 10. Die Brust wird in die hohlwandig ausgeführte Behandlungsglocke eingesogen. Mit Hilfe einer bildgebenden diagnostischen Einheit (nicht gezeigt) werden die Druckstoßapplikato- ren 10 auf das Tumorareal 6 ausgerichtet. Konkomitent oder zeitversetzt werden Unterdruckschwingungen über den Ultraschallkonverter im gesamten Brustgewebe 7 aufgebracht. Die selektiv wirkenden Schwingungen (vorzugsweise 14 - 40 kHz) sind nicht fokussiert und erfassen das gesamte Brustgewebe 7. Die Frequenz der tumordestruktiven Schwingungen wird in vorgeschalte- ten FEM Analysen ermittelt. Gesunde Zellen des Brustgewebes 7 überleben die Behandlung ohne Schaden. Fig. 16 zeigt mittels einer TMI Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms, insbesondere gemäß Fig. 14 oder 15, erzeugte aufgestellte Impulsflanken im Tumorareal (Kurve bei Bezugszeichen 11 ) und kontinuierliche Sinusschwingungen (Kurve bei Bezugszeichen 12).
In Fig. 17 sind tumordestruktive Impulsformen und Impulsfolgen mit sequenziell aufgebrachten Impulsen im low intensity Bereich (-10 MPA - 60 MPA) und high intensity Bereich (-20 MPA - 120 MPA) exemplarisch dargestellt, wie sie mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung erzeugbar sind bzw. erzeugt werden. Die Steuerung der Vorrichtung ist dabei so ausgelegt, dass vor der eigentlichen Behandlung (tio-tn) eine Folge von niederenergetischen Impulsformen (trt.2) für die Zerstörung zellulärer Bindungsproteine aufgebracht wird. Die Vorbehandlung ist für die nekrotische Zerstörung maligner Tumorzellen, die in der extrazellulären Matrix eingebettet sind, erforderlich.
In Fig. 18 sind kombinierte Impulsfolgen aus Druckstoß-Impulsformen (Vi) und ballistischen Impulsformen (B-i) mit sequenziell aufgebrachten invertierten Impulsen (-0.20 MPA - 10.0 MPA) und ballistischen Impulsen (0.0 MPA - 40.0 MPA) dargestellt. Die dargestellte Impulsfolge ist für die Behandlung the- rapieresistenter Rabdomyosarkomerkrankungen relevant.
Gemäß Fig. 19 entstehen durch die TMI Behandlung maligne Zellbruchstücke, die zu einer Maturisierung Dentritischer Zellen und der Induktion tumortoxischer Eigenschaften in T-Zellen des Immunsystems führen.
Gemäß Fig. 20 befinden sich in befallenen Lymphknoten sowohl Metastasenzellen, Dentritische Zellen als auch T-Zellen des Immunsystems. Die gezielte TMI Behandlung befallener Lymphknoten kann zu einer großen Anzahl tumortoxischen T-Zellen führen. Durch die gleichzeitige oder zeitversetzte Gabe von PD1 Immunmodulatoren werden tumorprotektive Bindungsstellen der zahlreichen, neu entstandenen tumortoxischen T-Zellen blockiert und entfalten eine systemische tumordestruktive Wirkung.

Claims

Patentansprüche
1 . Vorrichtung für die Behandlung maligner Erkrankungen mit Hilfe tumorde- struktiver mechanischer Impulse, mit einer zellbiologisch optimierten, optimal destruierenden und tumorselektiven patientenindividuellen Impulsform und/oder Impulsfolgen, die aus den mechanischen, visko-elastischeren Eigenschaften der Tumorzellen und der intertumoralen bzw. den Tumor umschließende extrazellulären Matrix (ECM) resultiert oder resultieren.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , die zum Applizieren einer zellbiologisch optimierten, optimal destruierenden und tumorselektiven Druckstoß-Impulsfolge ausgebildet ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der zwischen den Impulsen eine zellbiologisch optimierte, optimal destruierende und tumorselektive Verzögerungszeit eingestellt oder einstellbar ist.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die durch Ausweitung eines mit den Impulsen beaufschlagten Zielvolumens in gesundes Gewebe zur
Zerstörung tumoraktivierter Fibroblasten ausgebildet ist.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, mit wenigstens einem
Druckschallkopf und mit wenigstens einer Steuereinheit zum Ansteuern des Druckschallkopfes zum Erzeugen der tumordestruktiven mechanischen Impulse oder Impulsfolgen.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, mit wenigstens einem Positioniermechanismus zum Positionieren des Druckschallkopfes relativ zu einem mit den Im- pulsen beaufschlagten Zielvolumen, vorzugsweise nach Maßgabe durch die Steuereinheit.
7. Vorrichtung nach Anspruch 5 und Anspruch 6, bei der der Druckschallkopf derart positioniert oder positionierbar und hinsichtlich seiner Impulsabgabe derart moduliert oder modulierbar ist, dass in dem Zielvolumen tumordestruktive Scherkräfte entstehen.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass für die Erzeugung der tumorselektiven Impulsformen und Impulsfolgen mindestens zwei Druckschallköpfe oder gegensätzlich polarisierte Piezoe- lemente in Phased-Array-Technik vorgesehen sind, vorzugsweise mit ent- sprechenden Positionierungsmechanismen.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass insbesondere für die Behandlung des Mamma Karzinoms oder von Hirnmetastasen mindestens drei oder mehr Druckschallköpfe mit entspre- chenden Positionierungsmechanismen vorgesehen sind, so dass vorzugsweise die Druckschallköpfe derart positioniert oder positionierbar und hinsichtlich ihrer Impulsabgabe derart moduliert oder modulierbar sind, dass in einem Tumorareal tumordestruktive Scherkräfte entstehen.
10. Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, bei der die Positionierungsmechanismen so gesteuert oder steuerbar sind, dass ein vorzugsweise punktförmiger Fokusbereich zuerst auf einen Tumorrand gerichtet ist und diesen abscannt, wobei die Impulsflanken vorzugsweise hochfrequente Anteile von etwa 1 MHZ bis 10 MHz enthalten.
1 1 . Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, bei der die Positionierungsmechanismen derart gesteuert sind, dass ein vorzugsweise punktförmiger Fokusbereich auf das Zielvolumen gerichtet ist und dieses abscannt, wobei Impulsflanken patientenindividuelle niederfrequente Anteile aufwei- sen, vorzugsweise bei etwa 0,1 MHz - 3 MHz.
12. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der ein Zielvolumen durch geeignete Impulse oder Impulsfolgen auf etwa 39 °C bis 41 °C, vorzugsweise etwa 40 "Grad, erwärmt wird.
13. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens einen ballistischen und/oder wenigstens einen elektrohydraulischen bzw. piezoelektrischen Stoßwellengenerator oder entsprechende Behandlungsapplikatoren umfasst, insbesondere zur Erzeugung positiver Stoßwellenimpulse.
14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine ballistische Stoßwellengenerator zur Erzeugung von zweiten Stoßwellenimpulsen (t10-t1 1 ) vorgesehen ist.
15. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens zwei Stoßwellengeneratoren und eine Steuereinheit umfasst, wobei die Stoßwellengeneratoren von der Steuereinheit derart sukzessive angesteuert oder ansteuerbar sind, dass die jeweiligen Druckmaxima der Stoßwellenimpulse (t1 -t2), (t10-t1 1 ) in einem zeitlichen Abstand aufeinanderfolgen, der kleiner ist als die Impulsdauer (t1 - t2), (t10-t1 1 ) der Stoßwellenimpulse.
16. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit wenigstens einer diagnostischen Einheit zur kontinuierlichen Überwachung eines Behandlungserfolgs, insbesondere zum Überwachen eines Ultraschall- Echobilds eines Tumorareals, einer Anzahl zirkulierender Tumorzellen im Blut und/oder von Immunparametern.
17. Verfahren zum Betrieb und zur Steuerung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, bei dem eine optimale Impulsform und/oder Impulsfolge und/oder weitere Betriebsparameter vor einem Einsatz der Vorrichtung im Zellversuch an einem Patienten entnommenen Zellen oder anhand eines Gewebeversuchs ermittelt wird oder aus einer Datenbank für Zellversuche und Gewebeversuche entnommen wird, wobei über Messungen, insbesondere AFM Messungen, physikalische Eigenschaften der entnommen Zellen bestimmt und in FEM-Simulationsmodelle integriert werden.
18. Verfahren nach Anspruch 17, bei dem die Betriebsparameter patientenindividuell mit Hilfe von physikalischen Eigenschaften einem Patienten entnommener Zellen und anhand von MRT/CT-Daten des Patienten bestimmt werden.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, bei dem letale Impulsformen und Impulsfolgen mit Hilfe patientenindividueller numerischer Simulationsmodelle bestimmt und experimentell validiert werden.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, bei dem der Betrieb der TMI Behandlung über ein zentrales Behandlungszentrum (CTC) und dezentrale Behandlungseinrichtungen (TF) erfolgt.
21 . Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, bei dem die TMI Vorrich- tung auf tumorbefallene Lymphknoten ausgerichtet wird, um diese einzeln zu behandeln.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21 , bei dem die TMI Vorrichtung gleichzeitig mit dem Einsatz von Immunmodulatoren eingesetzt wird.
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