DE102015102094A1

DE102015102094A1 - Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Gingivitis oder Paradontitis und pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE102015102094A1
Application number: DE102015102094.7A
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-01-28
Filing date: 2015-02-13
Publication date: 2016-07-28

Abstract

Parodontitis ist eine durch Bakterien hervorgerufene chronisch entzündliche Erkrankung, die eine weitgehend irreversible Zerstörung des Zahnhalteapparates zur Folge hat. Zur Bekämpfung der Entzündung wird die Behandlung durch den Einsatz von Antibiotika ergänzt. Aufgrund der Nachteile der systemischen Anwendung von Antibiotika werden vermehrt Zusammensetzungen vorgeschlagen, die topisch in Zahnfleischtaschen verabreicht werden sollen. Aufgrund der starken Verbreitung von Gingivitis und Parodontitis bzw. Mukositis und Periimplantitis besteht der Bedarf, neue Wirkstoffe zur Behandlung dieser Erkrankungen bereitzustellen, die topisch verabreicht werden können. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Gingivitis oder Parodontitis sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Immunsuppressivum. Das erfindungsgemäße Immunsuppressivum ist ebenfalls zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Mukositis oder Periimplantitis vorgesehen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Gingivitis oder Parodontitis sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Immunsuppressivum.
Zahnfleischerkrankungen stellen ein weit verbreitetes gesundheitliches Problem dar. Mittlerweile leiden mehr als die Hälfte der Erwachsenen in Deutschland an Parodontitis, wobei diese an Häufigkeit und Schwere mit steigendem Alter zunimmt. Aufgrund der mittlerweile verbesserten Mundgesundheit und damit verbundenen guten Kariesprophylaxe behalten ältere Menschen ihre eigenen Zähne immer länger und die Zähne sind mit zunehmendem Alter einem hohen Parodontitis-Risiko ausgesetzt.
Parodontitis ist eine durch Bakterien hervorgerufene chronisch entzündliche Erkrankung, die eine weitgehend irreversible Zerstörung des Zahnhalteapparates zur Folge hat. Parodontitis wird wie auch Zahnfleischentzündungen (Gingivitis) ebenfalls durch einen bakteriellen Zahnbelag ausgelöst. Bei einer Gingivitis entstehen vertiefte Zahnfleischtaschen durch ein entzündliches Anschwellen des Zahnfleisches. Eine lang andauernde Gingivitis kann auf den Kieferknochen, die Wurzelhaut und das Zement übergreifen und schließlich zu einem Knochenabbau führen. Bei der Gingivitis und auch der Parodontitis werden aus dem Biofilm auf den Zähnen bakterielle Stoffwechselprodukte freigesetzt, die Abwehrreaktionen des Körpers auslösen. Das Immunsystem des Körpers versucht, die Bakterien zu beseitigen und es werden unter anderem Enzyme gebildet, die die Bakterien zerstören sollen, jedoch auch zu einer Zerstörung des eigenen Gewebes führen. Wenn die Befestigung des Zahns am Knochen verloren geht, bildet sich ein Zwischenraum zwischen Zahn und Zahnfleisch, der als Zahnfleischtasche bezeichnet wird. Neben der Ausbildung von Zahnfleischtaschen kommt es zudem zu Zahnfleischbluten, einem Zurückgehen des Zahnfleisches und schließlich einer Lockerung und einem Verlust von Zähnen. Grundsätzlich wird zwischen apikaler Parodontitis, die von der Wurzelspitze ausgeht und marginaler Parodontitis, welche vom Zahnfleischsaum ausgeht unterschieden. Zu den Bakterien, die mit einer Parodontitis im Zusammenhang stehen gehören insbesondere folgende anaerobe, gram-negative Bakterienarten: Actinobacillus actinomycetemcomitans (neu: Aggregatibacter actinomycetemcomitans), Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Bacteroides forsythus (neu: Tannerella forsythia) und Treponema denticola.
Unter Mukositis versteht man eine Entzündung der Schleimhaut (Mukosa), die häufig als Folge einer Chemotherapie oder Strahlentherapie (radiogene Mukositis) oder einer Behandlung mit Stammzellen auftritt. Eine Mukositis kann auch bei immunsupprimierten Patienten oder bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten. Aufgrund einer geschwächten Körperabwehr kommt es vermehrt zur Infektion mit Pilzen, Viren oder Bakterien, die eine Entzündung der Schleimhaut begünstigen können. Bei Patienten mit Zahnimplantaten kann eine Entzündung der den Implantathals umgebenen Schleimhaut (periimplantäre Mukositis) auch zu einer Periimplantitis führen. Hierunter versteht man eine Entzündung des Implantatbetts von Zahnimplantaten.
Ähnlich wie auch bei der Parodontitis sind die Entzündungen auf Plaqueanlagerungen an den Implantaten zurückzuführen. Aufgrund der schlechteren Durchblutung der periimplantären Mukosa im Vergleich zum Periodontalgewebe des Zahnes ist die Infektionsabwehr in diesem Bereich schlechter. Verantwortlich für die Entzündungen, die zur Periimplantitis führen sind hauptsächlich die Bakterien Tannerella forsythia, Campylobacter species und Peptostreptococcus micros aber auch Staphylococcus aureus. Auch bei der Periimplantitis kommt es vermehr zur Ausbildung von Knochentaschen aufgrund von Knochenabbau. Dies führt dann unweigerlich zu einer Lockerung bis hin zum Verlust der Implantate.
Es gibt eine Vielzahl von Risikofaktoren, die die parodontale Gesundheit negativ beeinflussen können: schlechte oder falsche Mundhygiene, Karies-Erkrankungen, Zähneknirschen, Tabakkonsum, Diabetes-Erkrankungen, mit einer Schwangerschaft einhergehende Hormonumstellungen, allgemeine Abwehrschwäche (insbesondere bei immun-supprimierten Patienten), Vitaminmangel und weitere Faktoren.
Als Therapie gegen Parodontitis muss zunächst der Entzündungszustand des Zahnfleisches und des Zahnhalteapparates beseitigt werden, so dass ein wesentlicher Bestandteil der Therapie das gründliche Entfernen von Ablagerungen sowohl oberhalb als auch unterhalb des Zahnfleischrandes ist. Unter bestimmten Voraussetzungen wird zur Bekämpfung der Entzündung die Behandlung durch den Einsatz von Antibiotika (wie Tetracycline, Penicilline und Metronidazol) ergänzt. Diese können entweder systemisch (beispielsweise in Tablettenform) verabreicht werden oder lokal direkt in die Zahnfleischtaschen appliziert werden. Oftmals wird Chlorhexidin (CHX) als Antiseptikum in Form eines Gels oder einer Mundspüllösung eingesetzt.
Die systemische Anwendung von Antibiotika ist mit einigen Nachteilen verbunden, wie beispielsweise einer Beeinträchtigung der Darmflora und allergischen Reaktionen. Zudem besteht die Gefahr der Ausbildung von Bakterienstämmen mit Resistenzen gegen Antibiotika.
Die DE 102 57 478 A1 offenbart eine Zusammensetzung, umfassend einen Gehalt an Antioxidantien und Vitalstoffen sowie geeignete Hilfs- und Trägerstoffe zur phrophylaktischen und/oder akuten Behandlung von Parodontitis sowie damit einhergehende Begleit- und/oder Folgeerkrankungen. In der Deutschen Patentanmeldung DE 10 2005 19 653 A1 wird die Verwendung von Pflanzenextrakten zur Verhinderung oder Behandlung von Mundgeruch, Gingivits oder Parodontitis vorgeschlagen.
Aufgrund der Nachteile der systemischen Anwendung von Antibiotika werden vermehrt Zusammensetzungen vorgeschlagen, die topisch in Zahnfleischtaschen verabreicht werden sollen. In der DE 38 04 285 A1 wird beispielsweise ein Haftwachs zur Anwendung bei Gingivitis und Parodontitis vorgeschlagen, das Wirkstoffe mit entzündungshemmender/antibakterieller Wirkung beinhaltet und über mehrere Stunden an der betroffenen Stelle anhaftet. In der Patentschrift DE 699 24 741 T2 wird die Verwendung einer antimikrobiellen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung von Parodontitis vorgeschlagen, die eine physiologisch verträgliche Klarlackgrundlage und darin gelöst einen antimikrobiellen Wirkstoff umfasst. Diese Zusammensetzung wird auf eine Zahnfleischtasche aufgebracht. Die Offenlegungsschrift DE 10 2012 021 299 A1 beschreibt ein Propolis-haltiges Mittel mit einer prolongierten Freisetzungsdynamik zur Behandlung der Parodontitis per Applikation in die Zahnfleischtasche.
Aufgrund der starken Verbreitung von Gingivitis und Parodontitis bzw. Mukositis und Periimplantitis besteht der Bedarf, neue Wirkstoffe zur Behandlung dieser Erkrankungen bereitzustellen. Daher war eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Wirkstoffgruppe zur effektiven Behandlung von Gingivitis und Parodontitis vorzuschlagen.
Die Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Gingivitis oder Parodontitis gelöst.
Die Anwendung ist sowohl zur Behandlung von apikaler als auch von marginaler Parodontitis geeignet.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Mukositis oder Periimplantitis vorgesehen.
Die Anwendung ist sowohl zur Behandlung von radiogener Mukositis als auch von periimplantärer Mukositis geeignet.
Immunsuppressiva sind Medikamente, die die Funktionen des menschlichen Immunsystems hemmen und damit die Abwehrmechanismen des menschlichen Körpers reduzieren. Die meisten dieser Medikamente wirken wenig selektiv werden häufig systemisch eingesetzt, um Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen entgegenzuwirken, Autoimmunerkrankungen zu behandeln oder auch nicht autoimmune Entzündungsreaktionen zu behandeln. Eine Anwendung bei der Behandlung von Parodontalerkrankungen wurde bisher noch nicht vorgeschlagen.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird das Immunsuppressivum topisch verabreicht. Die topische Applikation führt zu einer akuten Schmerzlinderung und eine Hemmung der Entzündungsreaktion und in diesem Zusammenhang zu einer Hemmung des massiven Knochen- und Gewebeverlustes.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Immunsuppressivum topisch in oder auf eine Zahnfleischtasche verabreicht wird. Wenn das Immunsuppressivum als Wirkstoff in einer Paste oder einer Creme oder einer gelförmigen Zubereitung eingesetzt wird, kann es direkt auf die betroffenen Stellen, d.h. die entzündete Zahnfleischtasche aufgebracht werden und seine Wirkung auch über einen längeren Zeitraum entfalten, da das Medikament auf der entzündeten Stelle im Mund verbleibt. Als Mundspüllösung können nach Bedarf größere Areale im Mund behandelt werden. Dies erlaubt eine effektive Behandlung von chronischer und aggressiver Parodontitis.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltungsform der Erfindung wird das Immunsuppressivum topisch in einen Wurzelkanal eingebracht. Dies ermöglicht die Behandlung bei chronischer und akuter apikaler Parodontitis.
In einer weiteren Ausgestaltungsform der Erfindung wird das Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von Mukositis oder Periimplantitis topisch in eine Zahnfleischtasche oder auf die Mukosa verabreicht.
Bei dem Immunsuppressivum handelt es sich vorzugsweise um einen Antimetaboliten, einen TNF-Blocker, ein Salicylat oder Aminosalicylat, einen COX-2-Hemmer oder Budenosid.
Bei dem Salicylat handelt es sich vorzugsweise um eines der folgenden: Acetylsalicylsäure, Cholinsalicylat, Diethylaminsalicylat, Hydroxyethylsalicylat, Lysinacetylsalicylat, Methylsalicylat, Salicylamid, Salol, Salsalat. Bei dem Aminosalicylat handelt es sich vorzugsweise um Mesalazin, Olsalazin oder Sulfasalazin. Die Verwendung von pflanzlichen Salicylaten ist ebenfalls bevorzugt. Bei den pflanzlichen Salicylaten handelt es sich um Spierblume und Weidenrinde.
Antimetabolite interagieren mit Komponenten, die mit der Synthese von Nukleinsäuren in Verbindung stehen. Durch eine Hemmung der entsprechenden Reaktionen in den Zellen, können schließlich DNA und RNA nicht mehr richtig synthetisiert werden. Bei Antimetaboliten ist die Verwendung von einem Purin- oder Pyrimidin-Analogon, oder einer Substanz, die die Synthese einer Nukleinbase blockiert bevorzugt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Antimetaboliten um eine der folgenden Substanzen: Methotrexat, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Mycophenolat-Mofetil, Leflunomid.
Der Tumornekrosefaktor (TNF) ist an der Steuerung der Zellaktivität und des Immunsystems beteiligt. TNF-Blocker, die TNF blockieren, werden als Arzneimittel eingesetzt, um entzündliche Erkrankungen zu behandeln. Bei dem TNF-Blocker handelt es sich vorzugsweise um einen anti-TNF-α-Antikörper, Curcumin, ein Catechin oder einen künstlichen TNF-Blocker.
In einer bevorzugten Ausgestaltung handelt es sich bei dem TNF-Blocker um einen der monoklonalen Antikörper Infliximab, Adalimumab, Golimumab oder Certolizumab pegol oder um das Protein Etanercept.
In einer weiteren Ausgestaltungsform der Erfindung werden monoklonale Antikörper eingesetzt, die bei Autoimmunerkrankungen Anwendung finden. Bevorzugt ist die Verwendung einer der folgenden monoklonalen Antikörper: Alemtuzumab, Basiliximab, Belimumab, Brodalumab1,2 (AMG 827), Clazakizumab, Daclizumab, Epratuzumab, Guselkumab, Mavrilimumab (CAM-3001), Muromonab-CD3, Natalizumab, Rituximab, Secukinumab, Sifalimumab (MEDI-545), Tocilizumab, Ustekinumab, Vedolizumab.
In einer weiteren alternativen Ausgestaltung werden COX-2-Hemmer eingesetzt, vorzugsweise Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib, Lumiracoxib oder Valdecoxib.
Ebenfalls Bestandteil der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Immunsuppressivum. Vorzugsweise handelt es sich bei der pharmazeutischen Zusammensetzung um ein Gel, eine Paste oder um eine Mundspüllösung.
Hierzu ist es notwendig, die erfindungsgemäßen Substanzen in einen geeigneten Träger einzuarbeiten.
Als Trägersubstanzen für die pharmazeutische Zusammensetzung als Gel oder als Paste eignen sich unter Anderem Kieselsäure/Silikat, bzw. silikathaltige Substanzen, Polyethylenglycol-DL-lactid/glycolid-Copolymere (PLGA), Gelatine (auch vernetzt mit Glutaraldehyd), Gycerol und Guar-Gummi. Die Kombinationen verschiedener Substanzen sind ebenfalls gebräuchlich. Der Wirkstoff kann entweder als Emulsion gemischt, in Form einer Suspension oder aber direkt an einen Träger (z. B. PLGA, Silikat) gebunden und erst dann mit einer viskösen Substanz gemischt werden, um appliziert werden zu können.
Als Träger können auch wässrigalkoholische Lösungen dienen, die als Mundspüllösung 0 bis 15 Gew.-% Ethanol, 1 bis 1,5 Gew.-% Aromaöle und 0,01 bis 0,5 Gew.-% Süssstoffe oder als Mundwasser-Konzentrate 15 bis 60 Gew.-% Ethanol, 0,05 bis 5 Gew.-% Aromaöle, 0,1 bis 3 Gew.-% Süssstoffe sowie ggf. weitere Hilfsstoffe enthalten können und vor Gebrauch mit Wasser verdünnt werden.
Bei dem Immunsuppressivum in der pharmazeutischen Zusammensetzung handelt es sich vorzugsweise um einen Antimetaboliten, einen TNF-Blocker, ein Salicylat oder Aminosalicylat, einen COX-2-Hemmer oder Budesonid.
Bei dem Salicylat handelt es sich vorzugsweise um eines der folgenden: Acetylsalicylsäure, Cholinsalicylat, Diethylaminsalicylat, Hydroxyethylsalicylat, Lysinacetylsalicylat, Methylsalicylat, Salicylamid, Salol, Salsalat. Bei dem Aminosalicylat handelt es sich vorzugsweise um Mesalazin, Olsalazin oder Sulfasalazin. Die Verwendung von pflanzlichen Salicylaten ist ebenfalls bevorzugt. Bei den pflanzlichen Salicylaten handelt es sich um Spierblume und Weidenrinde.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Antimetaboliten um eine der folgenden Substanzen: Methotrexat, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Mycophenolat-Mofetil, Leflunomid.
Bei dem TNF-Blocker handelt es sich vorzugsweise um einen anti-TNF-α-Antikörper, Curcumin, ein Catechin oder einen künstlichen TNF-Blocker.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

DE 10257478 A1 [0009]
DE 10200519653 A1 [0009]
DE 3804285 A1 [0010]
DE 69924741 T2 [0010]
DE 102012021299 A1 [0010]

Claims

Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Gingivitis oder Parodontitis.
Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Mukositis oder Periimplantitis.
Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Immunsuppressivum topisch verabreicht wird.
Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Gingivitis oder Parodontitis nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Immunsuppressivum topisch in oder auf eine Zahnfleischtasche oder in einen Wurzelkanal verabreicht wird.
Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Mukositis oder Periimplantitis nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Immunsuppressivum topisch in eine Zahnfleischtasche oder auf die Mukosa verabreicht wird.
Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Immunsuppressivum um einen Antimetaboliten, einen TNF-Blocker, einen monoklonalen Antikörper, ein Salicylat oder Aminosalicylat, einen COX-2-Hemmer oder Budenosid handelt.
Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Antimetaboliten um eine der folgenden Substanzen handelt: Methotrexat, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Mycophenolat-Mofetil, Leflunomid.
Immunsuppressivum zur Anwendung in einem Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem TNF-Blocker um einen anti-TNF-α-Antikörper, Curcumin ein Catechin oder einen künstlichen TNF-Blocker handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Immunsuppressivum, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Gel, eine Paste oder um eine Mundspüllösung handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Immunsuppressivum um einen Antimetaboliten, einen TNF-Blocker, ein Salicylat oder Aminosalicylat, einen COX-2-Hemmer oder Budesonid handelt.