DE102009041893A1 - Verfahren zur Synthese von Diegonest ausgehend von Estron-3-methylether - Google Patents

Verfahren zur Synthese von Diegonest ausgehend von Estron-3-methylether Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dienogest aus Estronmethylether, umfassend die Schritte der Umsetzung von Estronmethylether in einem Alkohol in Anwesenheit einer Säure mit einem Trialkoxymethan zu 3-Methoxy-17, 17-dialkoxy-estra-1,3,5-trien, Teilreduktion des Reaktionsprodukts durch Reaktion mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak zu 3-Methoxy-17, 17-dialkoxy-estra-2,5(10)-dien, Umsetzung des Reaktionsprodukts mit schwacher Säure zu 3-Methoxy-estra-2,5(10)-dien-17-on, Umsetzung des Reaktionsproduktes mit Cyanomethyl-Lithium zu 3-Methoxy-17α-cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-2,5(10)-dien, anschließender Umsetzung des Reaktionsproduktes mit schwacher Säure zu 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-5(10)-ene-3-on und Umsetzung mit Pyridinium-Bromkomplex in Pyridin zu Dienogest.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von 17α-cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene-3-on (Formel I, im Folgenden: ”Dienogest”), ausgehend von 3-Methoxy-estra-1,3,5-trien-17-on (EME, Formel II).
    Figure 00010001
    Formel I: Dienogest
    Figure 00010002
    Formel II: 3-Methoxy-estra-1,3,5-trien-17-on, Estronmethylether, EME
  • Dienogest wird als aktive pharmazeutische Verbindung vor allem in Kombination mit Ethinylestradiol in Empfängnisverhütungsmitteln verwendet.
  • Die DD132497 , DD275247 , WO2007/066158 und EP1935898 beschreiben Syntheseverfahren für Dienogest. Die im Stand der Technik bekannten Synthesewege sind verbesserungsbedürftig hinsichtlich der Zahl der Stufen und einzelner Verfahrensschritte, welche schwer aufzuskalieren sind, schlechte Ausbeuten bringen oder unvorteilhafte Reagenzien erfordern, wie Cyanid, Chromsäureoxidantien oder Cer.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereitstellung eines neuen Syntheseverfahrens, welches es erlaubt, Dienogest auf wirtschaftliche Weise in hoher Reinheit ausgehend von einem preiswerten und gut verfügbaren Ausgangsmaterial, Estron-3-methylether (EME, Formel II) herzustellen.
  • Diese Aufgabe wird durch das Verfahren des unabhängigen Anspruchs gelöst.
  • Erfindungsgemäß wird Dienogest aus EME (II) durch ein Verfahren erhalten, welches die folgenden Schritte umfasst:
    • a) 3-Methoxy-estra-1,3,5-trien-17-on (II) wird mit Alkohol, vorzugsweise Methanol, in Anwesenheit einer Säure mit einem Trialkoxymethan, vorzugsweise Trimethoxymethan, zu 3-Methoxy-17,17-dialkoxy-estra-1,3,5-trien, vorzugsweise zu 3,17,17-Trimethoxy-estra-1,3,5-trien (III) umgesetzt;
      Figure 00020001
      Formel III: 3,17,17-Trimethoxy-estra-1,3,5-trien
    • b) das Reaktionsprodukt des Schrittes a) wird durch Reaktion mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak zu 3-Methoxy-17,17-dialkoxy-estra-2,5(10)-dien, vorzugsweise zu 3,17,17-Trimethoxy-estra-2,5(10)-dien (IV) umgesetzt;
      Figure 00030001
      Formel IV: 3,17,17-Trimethoxy-estra-2,5(10)-dien
    • c) das Reaktionsprodukt des Schrittes b) wird mit schwacher Säure zu 3-Methoxy-estra-2,5(10)-dien-17-on (V) umgesetzt;
      Figure 00030002
      Formel V: 3-Methoxy-estra-2,5(10)-dien-17-on
    • d) das Reaktionsprodukt des Schrittes c) wird mit Cyanomethyl-Lithium zu 3-Methoxy-17α-cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-2,5(10)-dien (VI) umgesetzt;
      Figure 00030003
      Formel VI: 3-Methoxy-17α-cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-2,5(10)-dien
    • e) das Reaktionsprodukt des Schrittes d) wird mit schwacher Säure, vorzugsweise wässriger Oxalsäure, zu 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-estr-5(10)-en-3-on (VII) umgesetzt;
      Figure 00040001
      Formel VII: 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-estr-5(10)-en-3-on
    • f) das Reaktionsprodukt des Schrittes e) wird mit Pyridinium-Bromkomplex in Pyridin umgesetzt und Diogenest wird als Reaktionsprodukt isoliert.
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Alkohol des Schrittes a) ein alkylischer primärer oder sekundärer Alkohol, bevorzugt ein unverzweigter primärer Alkohol, besonders bevorzugt sind Methanol oder Ethanol.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Teilreduktion des steroidalen A-Ringes des Schrittes b) bei einer Temperatur zwischen minus 80°C und Raumtemperatur durchgeführt, bevorzugt zwischen minus 70°C und minus 35°C, insbesondere zwischen minus 50°C und minus 35°C, ganz besonders bevorzugt bei ungefähr minus 55°C. Die bevorzugten Alkalimetalle sind Natrium und Lithium, insbesondere Lithium.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Teilreduktion des steroidalen A-Ringes des Schrittes b) in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen oder alizyklischen Ether, und einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, insbesondere bevorzugt Isopropanol, durchgeführt. Der Alkohol wird der Lösung des Alkalimetalls in Ammoniak zugegeben, und anschließend eine Lösung des Steroids zugetropft. Die Reaktion wird durch die Zugabe von überschüssigem Alkohol beendet. Dabei kann derselbe oder ein anderer Alkohol zur Beendigung der Reaktion verwendet werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst Schritt b) die Vorlage von flüssigem Ammoniak in einem Behälter unter Kühlung, wonach Lithiummetall zugegeben wird, so dass die Lösung eine blaue Farbe annimmt. Anschließend wird das in Schritt a) erhaltene 3,17,17-Trimethoxy-estra-1,3,5-trien (III) in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einer Mischung von Tetrahydrofuran (THF) und Isopropanol (i-PrOH) zugegeben. Alternativ kann die Steroidkomponente in dem organischen Lösungsmittel zusammen mit Ammoniak unter Kühlung vorgelegt werden, und Alkalimetall – vorzugsweise Lithium – wird portionsweise zugegeben.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das durch die Birch-Reduktion des Schrittes b) erhaltene Zwischenprodukt mit Alkohol abgefangen, um 3,17,17-trialkoxy-estra-2,5(10)-dien-17-on zu erhalten.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die schwache Säure des Schrittes c) eine verdünnte mineralische Säure oder eine schwache organische Säure. Verdünnte Essigsäure ist bevorzugt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird n-Butyllithium zur Darstellung des Cyanomethyl-Lithiums des Schrittes d) herangezogen. Allgemein kann das Cyanomethyl-Lithium in situ durch Deprotonierung von Acetonitril durch starke Basen hergestellt werden, beispielsweise mit Alkyl-Lithium, wobei Alkyl C1-C6 (verzweigt oder unverzweigt) sein kann, Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS), Lithiumamide wie Lithiumdiisopropylamid (LDA), oder Lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidid (LiTMP). LDA wird bevorzugt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Cyanomethylierungsreaktion des Schrittes d) bei einer Temperatur zwischen 0°C und minus 80°C durchgeführt, bevorzugt zwischen minus 20°C und minus 60°C, besonders bevorzugt bei ca. minus 40°C. Eine Ausführungsform ist bevorzugt, bei der eine Lösung des Steroids in einem aliphatischen oder alicyclischen Ether, bevorzugt THF, einer Lösung des Cyanomethyl-Lithiums zugegeben wird. Alternativ kann die Lösung des Cyanomethyl-Lithiums einer Lösung der Steroidkomponente zugegeben werden. Gemäß einer Ausführungsform werden ein bis vier, bevorzugt drei, Äquivalente Cyanomethyl-Lithium pro Äquivalent Steroid verwendet. Die Reaktion kann durch Zugabe von Wasser oder Alkohol beendet werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Schritt f) in einem basischen Lösungsmittel, bevorzugt Pyridin, bei niedriger Temperatur, bevorzugt zwischen 0°C und 5°C durchgeführt werden, wobei ein Oxidationsreagenz der Lösung des Steroides zugegeben wird. Die Reaktionszeit beträgt typischerweise zwischen 15 Minuten und 6 Stunden. Die Reaktion verläuft über die Dehydrohalogenierung des in situ gebildeten Bromaddukts, gefolgt von Aufarbeitung im sauren Milieu, bevorzugt mit Schwefelsäure.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst das Herstellungsverfahren für Dienogest Schritte der Isolierung, Aufarbeitung und/oder Reinigung der Zwischenprodukte. Diese können nach jeder der Einzelreaktionen der Ketalbildung, Reduktion des A-Ringes zum 2,5(10) dien, der Rekonstitution der 17-Carbonlyfunktion durch Behandlung mit milder Säure, Cyanomethylierung, der Herstellung der 3-Carbonylfunktion und/oder der Behandlung mit Brompyridinkomplex erfolgen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das rohe Dienogest als Endprodukt einem oder mehreren weiteren Reinigungsschritten unterworfen werden. Umkristallisierung und Chromatographie sind dabei bevorzugt.
  • Das Lösungsmittelgemisch der Chromatographie kann dabei als mobile Phase verschiedene Komponenten mit variierenden Anteilen enthalten. Bevorzugt ist ein Gemisch mit einem apolaren, beispielsweise aromatischen, aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff. Hetero-substituierte Kohlenwasserstoffe wie halogenierte Kohlenwasserstoffe können ebenfalls verwendet werden. Toluol oder Cyclohexan, und insbesondere Dichlormethan sind bevorzugt. Bevorzugte polare Komponenten der mobilen Phase sind Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ester und Ketone, insbesondere Ethylacetat, Aceton. Weiter können Acetale wie Aceton-Dimethylacetal oder Formaldehyd-Dimethylacetal verwendet werden. Insbesondere bevorzugt ist Isopropanol. Das Verhältnis von polarem und apolarem Lösungsmittel in der mobilen Phase kann zwischen 50:50 und 1:99 variieren, bevorzugt zwischen 65:98 und 85:96; besonders bevorzugt liegt es bei 5:95.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können andere Edukte als Estron-3-methylether zur Ausführung der Erfindung verwendet werden. Der Sauerstoff an Position 3 des Estrons kann äquivalent durch verzweigte oder nicht verzweigte Alkyl- oder Benzlyreste funktionalisiert sein, oder verestert wie z. B. als Acetat.
  • Die Cyanomethylierung des Schrittes d) kann gemäß einer bevorzugten Ausführungsform bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur für 15 Minuten bis 24 Stunden stattfinden.
  • Die Reaktion kann durch Zugabe einer Base beendet werden, beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Amine, welche weiterhin alkyl- oder arylsubstituiert sein können. Es können primäre, sekundäre und tertiäre Amine eingesetzt werden, wobei tertiäre Amine, insbesondere Triethylamin, bevorzugt sind.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt schematisch das erfindungsgemäße Verfahren.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: 3,17,17-trimethoxy-estra-1,3,5-trien (Estron-3-methylether-methylketon, EMMK, Formel III)
  • Einer Suspension des Estron-3-methylethers II (50.0 g, 176 mmol) in Methanol wurden Trimethoxymethan (90 g, 848 mmol) und Methansulfonsäure (0.55 ml, 0.81 g, 8 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 60 min erhitzt. Der Abschluss der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) überprüft (Toluol, Chloroform, Ethylacetat 6/3/1). Die Reaktion wurde durch Zugabe von Triethylamin (1.55 ml, 1.13 g, 11 mmol) und weiteres Rühren für 30 min beendet. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, 30 min weiter gerührt und gefiltert. Der erhaltene Feststoff wurde mit 100 ml Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 55.4 g (167 mmol, 95%)
    HPLC: > 98%
  • Beispiel 2: 3,17,17-Trimethoxy-estra-2,5(10)-dien (IV)
  • THF (200 ml) wurde auf –55°C gekühlt und flüssiger NH3 (300 ml) wurde zugegeben. Lithium (3.0 g, 428 mmol) wurde unter Rühren zugegeben. Bei –55°C wurde eine Lösung von III (Beispiel 1, 20 g, 61 mmol) in Isopropanol (i-PrOH) (25 g) und THF (400 ml) unter Tropfen zugegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur unter minus 50°C gehalten. Nach erfolgter Zugabe wurde 60 min weiter gerührt. Die Farbe der Reaktion wurde während der Zugabe und des folgenden Rührens kontrolliert; sie muss blau bleiben. Andernfalls wurde zusätzliches Lithium zugegeben (1.0 g, 143 mmol) und die Lösung weitere 60 min gerührt.
  • Die Reaktion wird durch Zugabe von i-PrOH (100 ml) beendet, auf minus 40°C erhitzt und weitere 30 min gerührt. Durch anschließendes Erhitzen auf minus 30°C wird der Ammoniak entfernt. Die Reaktionslösung wird in 21 Eiswasser gegossen. Die entstehende Suspension wurde für weitere 30 min gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (1l) gewaschen und das erhaltene Reaktionsprodukt ohne weitere Trocknung weiter eingesetzt.
    Ausbeute: Trockenmasse 19.0 g (57 mmol, 93%)
    HPLC: > 95%
  • Beispiel 3: 3-Methoxy-estra-2,5(10)-dien-17-on (Formel V)
  • Das Rohprodukt der Reaktion von Beispiel 2 (ca. 19.0 g, in Trockenmasse 57 mmol) wurde in THF (300 ml) gelöst und wässrige Essigsäure (1 mol/l, 150 ml) wurde zugegeben. Die entstehende Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wurde durch DC überprüft (Toluol, Chloroform, Ethylacetat 6/3/1). Eiswasser (500 ml) wurde nach Beendigung der Reaktion zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 16.0 g (56 mmol, 98%)
    HPLC: > 92%
  • Beispiel 4: 3-Methoxy-17α-cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-2,5(10)-dien (Formel VI, CMD)
  • Butyllithium (24.5, 245 mmol) wurde bei minus 40°C in THF (250 ml) vorgelegt. Acetonitril (26.5 ml, 480 mmol) wurde unter Rühren zugegeben. Eine Lösung des Dienons (V) (Beispiel 3, 16.0 g, 56 mmol) in THF (300 ml) wurde der Reaktionsmischung unter Tropfen zugegeben. Nach 90 min Rühren bei minus 40°C wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser beendet (125 ml). Die organische Phase wurde im Vakuum entfernt. Eiswasser (500 ml) wurde der verbleibenden wässrigen Phase zugegeben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen (500 ml) und ohne weitere Trocknung weiter eingesetzt.
    Ausbeute: Trockenmasse 18.7 g (55 mmol, 98%)
    HPLC: > 90%
  • Beispiel 5, 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-5(10)-en-3-on (Formel VII) (aus CMD)
  • Das rohe Produkt des Beispiels 4 (Trockenmasse ca. 18.2 g, 55 mmol) wurde in THF (300 ml) gelöst, und eine wässrige Lösung von Oxalsäure (13.5 g, 0.1 mol in 150 ml Wasser) wurde zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dabei wurde sie zu einer klaren Lösung. Die Vollständigkeit der Reaktion wurde durch DC überprüft, Eiswasser zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Wasser (500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 14.8 g (47 mmol, 98%)
    HPLC: > 85%
  • Beispiel 6, Dienogest, roh
  • Eine Lösung von Pyridintribromid (15.9 g) in Pyridin (70 ml) wurde zu einer gekühlten (0–5°C) Lösung des Reaktionsproduktes VII aus Beispiel 5 (5-DCMK) (14.8 g, 47 mmol) in Pyridin (90 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 0–5°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktion auf 70°C erhitzt und die Temperatur für 90 min gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in eine Lösung von Schwefelsäure (45 ml) in Wasser (200 g) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 13.1 g (42 mmol, 90%)
    HPLC: > 90%
  • Beispiel 7, Dienogest, rein
  • Dienogest, roh (Beispiel 6) wurde durch Säulenchromatographie (HPLC) gereinigt. Als stationäre Phase wurde hochreines, spherisches Normalphasen-Silicagel (10 μm mit 6 nm Porengröße) verwendet. Als apolare mobile Phase wurde Dicholormethan, Toluol und/oder Cyclohexan verwendet, bevorzugt 95:5. Die polare mobile Phasenkomponente ist Isopropanol.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - DD 132497 [0003]
    • - DD 275247 [0003]
    • - WO 2007/066158 [0003]
    • - EP 1935898 [0003]

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung von Dienogest (I) aus 3-Methoxy-estra-1,3,5-trien-17-on (II), umfassend die Schritte: a) Umsetzung von 3-Methoxy-estra-1,3,5-trien-17-on (II) in einem Alkohol in Anwesenheit einer Säure mit einem Trialkoxymethan zu 3-Methoxy-17,17-dialkoxy-estra-1,3,5-trien; b) Umsetzung des Reaktionsprodukts des Schrittes a) durch Reaktion mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak zu 3-Methoxy-17,17-dialkoxy-estra-2,5(10)-dien; c) Umsetzung des Reaktionsprodukts des Schrittes b) mit schwacher Säure zu 3-Methoxy-estra-2,5(10)-dien-17-on (V); d) Umsetzung des Reaktionsproduktes des Schrittes c) mit Cyanomethyl-Lithium zu 3-Methoxy-17α-cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-2,5(10)-dien (VI); e) Umsetzung des Reaktionsproduktes des Schrittes d) mit schwacher Säure zu 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-estr-5(10)-en-3-on (VII); f) Umsetzung des Reaktionsproduktes des Schrittes e) mit Pyridinium-Bromkomplex in Pyridin und g) Isolierung von Dienogest.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Reaktionsprodukt eines oder mehrerer der Schritte a) bis e) isoliert und gereinigt wird, bevor es in den folgenden Schritt eingesetzt wird.
  3. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 und 2, wobei das Verfahrensprodukt Dienogest einem folgenden Reinigungsschritt, umfassend Rekristallisierung und/oder Chromatographie, unterworfen wird.
  4. Verfahren gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Alkohol des Schrittes a) Methanol und das Reaktionsprodukt 3,17,17-Trimethoxy-estra-1,3,5-trien (III) ist.
  5. Verfahren gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Alkalimetall des Schrittes b) Lithium ist.
  6. Verfahren gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die schwache Säure des Schrittes e) wässrige Oxalsäure ist.
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