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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Copolymer, welches sich
zur Herstellung von ophthalmischen Linsen und insbesondere von Intraokularlinsen
und ophthalmischen Implantaten eignet. Die Erfindung betrifft weiterhin
eine ophthalmologische Zusammensetzung sowie ihre Verwendung, insbesondere
als Augenimplantat (Intraokularlinse).
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Stand der Technik
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Es
ist bekannt Intraokularlinsen (IOL), welche üblicherweise
einen optischen und einen nicht-optischen Teil umfassen, einteilig
oder mehrteilig auszubilden. Bei einteiligen Intraokularlinsen bestehen
die optischen und die nicht-optischen Teile aus einem einzigen Werkstoff.
Bei mehrteiligen IOLs können die optischen und die nicht-optischen
Teile aus verschiedenen Werkstoffen bestehen. Die nicht-optischen
Teile werden auch als haptische Teile bezeichnet und dienen der
Befestigung.
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Intraokularlinsen
werden in das Auge eingeführt. Um eine Verringerung der
Länge des zur Einführung der Intraokularlinse
ins Auge erforderlichen Schnittes zu erzielen, ist es wünschenswert,
einen geeigneten Werkstoff als Grundmaterial für die IOL,
meist ein geeignetes Copolymer zur Verfügung zu stellen,
welches eine Verkürzung des Einschnittes z. B. aufgrund
seiner Flexibilität und seiner Entfaltungseigenschaften
ermöglicht. Somit sollte ein Copolymer, aus dem eine IOL
bereitgestellt wird, diesbezügliche vorteilhafte Eigenschaften
aufweisen.
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In
der
DE 899 181 08
T2 wird eine einteilige Intraokularlinse mit einem optischen
und einem haptischen Teil vorgeschlagen, bei der der optische und
der haptische Teil aus demselben Copolymer hergestellt werden. Das
Copolymer enthält ein hydrophiles Monomer und ein Alkoxyalkyl-Methacrylat-Monomer,
wobei der optische Teil und der haptische Teil in der einteiligen
IOL aus demselben Copolymer gebildet sind. Das Copolymer dieser
einteiligen Intraokularlinse weist einen Wassergehalt von ca. 10
bis ca. 38 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts des hydratisierten
Copolymers auf.
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In
der
DE 699 181 08
T2 wird vorgeschlagen, dass zusätzlich zu bereits
genannten Monomeren nicht mehr als 10 Gewichtsprozent eines weiteren
Monomeren in dem Copolymer enthalten sein können, so dass 90
Gewichtsprozent des trockenen Copolymers auf das hydrophile Monomer
in Kombination mit dem Alkoxyalkyl-Methacrylat entfallen.
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Das
Copolymer der
DE 899
181 08 T2 soll eine verbesserte Faltbarkeit aufweisen.
Allerdings besteht im Stand der Technik der Bedarf, Copolymere zur
Verfügung zu stellen, die eine weiter verbesserte Faltbarkeit und
optimierte mechanische Eigenschaften in Kombination mit einer verbesserten
Verträglichkeit aufweisen.
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Es
ist weiterhin bekannt, dass die Netzhaut des Auges gegen phototoxische
Einflüsse von Strahlung im Ultraviolettbereich (200 nm
bis 400 nm) und violettem des sichtbaren Lichts Bereich (400 nm
bis 440 nm) mit Hilfe von molekularen Absorbern geschützt
werden kann. Derartige Absorber können im optischen Bereich zur
Verwendung in Intraokularlinsen (IOL) vorgesehen sein. Auf dem Markt
befindliche Intraokularlinsen absorbieren insbesondere im violetten
Lichtbereich nur teilweise. Größenordnungsmäßig
treten 25% bis 35% des phototoxischen Lichts mit einer Wellenlänge
von 430 nm durch das herkömmliche Linsenmaterial hindurch.
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Untersuchungen
zeigen, dass der violette Lichtanteil eine entscheidende Rolle bei
der Ausprägung einer Altersbedingten Makula-Degeneration
(AMD) spielt. Diese beginnt durch Ablagerungen von so genannten Drusen,
Stoffwechselendprodukten (Lipofuszinen), und kann in fortgeschrittenem
Stadium in einen flächigen Zelltod (geographische Atrophie)
des retinalen Pigmentepithels übergehen.
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Andererseits
ist für die Photorezeption, insbesondere für das
Sehen bei verminderten Lichtverhältnissen (scotopic Vision),
d. h. beim Dämmerungs- und Nachtsehen, die Durchlässigkeit
des Linsenmaterials im blauen Lichtspektrum (etwa 450 nm bis 500
nm) von entschiedener Bedeutung. In diesem blauen Wellenlängenbereich
soll so wenig Licht wie möglich absorbiert werden, um eine
Beeinträchtigung des Dämmerungs- und Nachtsehens
auszuschließen. Auf dem Markt befindliche IOL weisen in
diesem Wellenlängenbereich (z. B. bei 475 nm) jedoch eine
Transmission von nur etwa 70% bis 75% auf.
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Darstellung der Erfindung
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, ein Material zur
Verfügung zu stellen, das die Nachteile des Standes der
Technik überwindet und insbesondere ein vorteilhaftes Eigenschaftsprofil
für Intraokularlinsen aufweist.
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Die
technische Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gemäß einem
ersten Aspekt durch ein erfindungsgemäßes Copolymer
gelöst, wobei das Copolymer:
- a) bezogen
auf das Gesamtgewicht des Copolymers 20 bis 95 Gewichtsprozent Struktureinheiten,
stammend aus wenigstens einem hydrophilen Monomer, und
- b) bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers 5 bis 80 Gewichtsprozent
Struktureinheiten, stammend aus wenigstens einem Monomer gemäß der
allgemeinen Formel I umfasst,
wobei
R1, R2 und
R3 jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl- bedeuten,
Y: O oder NR4 mit
R4 ausgewählt aus Wasserstoff oder
Alkyl- bedeutet,
X: O, S, SO oder SO2 bedeutet,
S:
eine Struktureinheit ausgewählt aus CHR5 oder
(CHR5CHR5O)iCH2 bedeutet, wobei
alle R5 jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl- bedeuten,
n und i unabhängig
voneinander eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und
m eine ganze
Zahl zwischen 2 und 6 bedeuten,
und wobei das Copolymer bezogen
auf das Gesamtgewicht des Copolymeren einen Wassergehalt von 1 bis
59 Gewichtsprozent aufweist. Alle Stereoisomere und racemischen
Gemische der Monomeren a) und b) sind dabei grundsätzlich
als mitumfasst anzusehen. Überraschenderweise zeigt das
Copolymer der vorliegenden Erfindung ein verbessertes Eigenschaftsprofil
verglichen mit den Copolymeren des Standes der Technik. Insbesondere
weist das Copolymer verbesserte Eigenschaften auf, wenn es in eine
ophthalmische Linse eingearbeitet wird. Eine solche ophthalmische
Linse und insbesondere eine Intraokularlinse lässt sich bei
der Implantation besser falten, sodass der chirurgische Eingriff
vor Einführung der Intraokularlinse ins Auge einen kleineren
Einschnitt verlangt. Außerdem ist die Verträglichkeit
eines solchen Copolymers im Auge verbessert. Das Copolymer weist
des weiteren eine verbesserte Verarbeit barkeit zur Herstellung einer
ophthalmischen Linse auf. Im Vergleich zu den Copolymeren des Standes
der Technik lässt sich das Copolymer der vorliegenden Erfindung
in verbesserter Weise mechanisch bearbeiten, um eine Intraokularlinse
zu erhalten.
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In
einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen,
dass das Monomer b) folgende Struktur:
aufweist.
Hierdurch weist das Monomer b) neben den vorstehend erläuterten
Vorteilen zusätzlich verbesserte Eigenschaften auf, wenn
es in eine ophthalmische Linse eingearbeitet wird.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform sind die Reste R1, R2, R3 R4 und Rs5 jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt aus unverzweigten
und/oder verzweigten Alkylgruppen mit vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5,
8, 7, 8, 9 und/oder 10 Kohlenstoffatomen. Weiter bevorzugt sind
die Reste R1, R2,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander eine Methylgruppe,
Ethylgruppe, n-Propylgruppe, iso-Propylgruppe, n-Butylgruppe, iso-Butylgruppe und/oder
tert-Butylgruppe.
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In
einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Struktureinheit
S eine Methylengruppe und in einer weiter bevorzugten Ausführungsform
ist die Struktureinheit S eine -CH(CH3)CH2OCH2-Gruppe.
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In
einer weiter bevorzugten Ausführungsform sind n und i unabhängig
voneinander 1, 2, 3, 4, 5, 8, 7, 8, 9 und/oder 10. In einer weiter
bevorzugten Ausführungsform ist m 2, 3, 4, 5 oder 6.
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In
einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R1 eine Methylgruppe, wenn die Struktureinheit
Y ein O Atom ist. Es ist weiter bevorzugt, dass der Rest R1 Wasserstoff darstellt, wenn die Gruppe
Y NH ist.
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Es
ist weiter bevorzugt, dass bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers
30 bis 79 Gewichtsprozent Struktureinheiten aus dem wenigsten einen
hydrophilen Monomer a) und weiter bevorzugt 50 bis 79 Gewichtsprozent
Struktureinheiten aus dem wenigstens einen hydrophilen Monomer a)
in dem Copolymer stammen.
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In
einer weiter bevorzugten Ausführungsform stammen bezogen
auf das Gesamtgewicht des Copolymers in dem Copolymer 10 bis 79
Gewichtsprozent, insbesondere 21 bis 60 Gewichtsprozent, vorzugsweise 21
bis 50 Gewichtsprozent und weiter bevorzugt 21 bis 35 Gewichtsprozent
aus dem wenigstens einen Monomer b) gemäß der
allgemeinen Formel I. Insbesondere können auch bezogen
auf das Gesamtgewicht des Copolymers in dem Copolymer 10 bis 35
Gewichtsprozent aus dem wenigstens einen Monomer b) gemäß der allgemeinen
Formel I stammen.
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Vorzugsweise
weist das Copolymer einen Wassergehalt von 2 bis 50 Gewichtsprozent,
weiter bevorzugt von 5 bis 40 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt
zwischen 10 und 30 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht
des Copolymers auf.
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Die
in dieser Patentanmeldung angegebenen Anteile an Struktureinheiten
stammend aus Monomeren beziehen sich auf das Gesamtgewicht des Copolymers
und diese einzelnen Anteile und der Wassergehalt sind bevorzugt
so zu wählen, dass in Summe 100 Gewichtsprozent erhalten
werden. Für den Fall, dass weitere Inhaltsstoffe in dem
Copolymer enthalten sind, sind diese Gewichtsanteile und der Wassergehalt
so zu wählen, dass sich ein Gesamtgewicht des Copolymers
inklusive der weiteren Inhaltsstoffe zu 100 Gewichtsprozent ergibt.
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Es
ist weiter bevorzugt, dass das hydrophile Monomer a) ein Monomer
der allgemeinen Formel II
ist, wobei
S: eine Struktureinheit
ausgewählt aus CHR
7 oder (CHR
7CHR
70)
kCH
2 bedeutet, wobei alle R
7 jeweils
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl- bedeuten,
und
p und k unabhängig voneinander eine ganze Zahl
zwischen 1 und 10 bedeuten. Auch hierbei sind alle Stereoisomere
und racemischen Gemische als mitumfasst anzusehen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform sind die Reste R6 und R7 jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt aus unverzweigten
und/oder verzweigten Alkylgruppen mit vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5,
8, 7, 8, 9 und/oder 10 Kohlenstoffatomen. Weiter bevorzugt sind
die Reste R6 und R7 jeweils
unabhängig voneinander eine Methylgruppe, Ethylgruppe,
n-Propylgruppe, iso-Propylgruppe, n-Butylgruppe, iso-Butylgruppe
und/oder tert-Butylgruppe. Für R6 ist
unabhängig davon besonders bevorzugt, dass R6 Methyl-
oder H ist.
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Für
einige Fälle kann es bevorzugt sein, dass das Copolymer
keine Struktureinheiten enthält, die aus wenigstens einem
Alkoxyalkyl-Methacrylatmonomer und/oder einem Alkoxyalkyl-Acrylatmonomer
stammen.
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In
einer weiter bevorzugten Ausführungsform sind k und p unabhängig
voneinander 1, 2, 3, 4, 5, 8, 7, 8, 9 und/oder 10.
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In
einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform ist das hydrophile
Monomer der allgemeinen Formel II Hydroxyethylmethacrylat (HEMA)
und/oder Hydroxypropylmethacrylat (HPMA). Alternativ oder zusätzlich
kann Glycerolmonomethacrylat als hydrophiles Monomer vorgesehen
sein.
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Es
ist weiter bevorzugt, dass das Monomer der allgemeinen Formel I
folgende Struktur
aufweist. Dieses Monomer
(Tetrahydrofuran-2-yl)methylmethacrylat ist dabei auch unter dem
Trivialnamen Tetrahydrofurfurylmethacrylat (THFMA) bekannt. Alternativ
oder zusätzlich kann hierbei auch das Stellungsisomer (Tetrahydrofuran-3-yl)-methylmethacrylat
vorgesehen sein.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform liegen die Monomere der
allgemeinen Formel I und/oder II in enantiomerenreiner Form vor.
Alternativ bevorzugt können die Monomere der allgemeinen
Formel I und/oder II als racemisches Gemisch vorliegen.
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In
einer weiter bevorzugten Ausführungsform umfasst das Copolymer
wenigstens einen oder mehrere Vernetzer. Als geeignete Vernetzer
können Vinylmonomere oder -oligomere vorgesehen sein, die
zwei oder mehr polymerisierbare Gruppen aufweisen. Hierdurch kann
das Copolymer gezielt dreidimensional vernetzt und der Vernetzungsgrad
optimal in Abhängigkeit des jeweiligen Anwendungszwecks
eingestellt werden. Beispielsweise können als Vernetzer
Ethylenglycoldimethacrylat (EGDMA), Trimethylolpropantri(meth)acrylat, 1,3-Glycerindi(meth)acrylat
und/oder Butandioldi(meth)acrylat vorgesehen sein.
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In
einer weiter bevorzugten Ausführungsform enthält
das Copolymer einen UV-Absorber. Unter UV-Absorber sind dabei organische
oder anorganische Verbindungen zu verstehen, die Strahlung in einem Wellenlängenbereich
zwischen 200 nm und 400 nm zumindest überwiegend und vorzugsweise
quantitativ absorbieren. Als UV-Absorber ist ein biokompatibles
UV-Lichtschutzmittel vorgesehen, wofür Cumarinderivate, die
gegebenenfalls über Alkylspacer mit ei ner bzw. mehreren
Acryl- oder Methacrylfunktionen verknüpft sind, verwendet
werden.
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In
einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen,
dass der UV-Absorber die allgemeine Formel III
besitzt,
wobei
R
1: Acryl- bzw. Methacryl-Reste
sind,
R
2:
organische verzweigte und/oder unverzweigte Alkyl- und/oder Aryl-Substituenten
mit bis zu 30 Atomen ausgewählt aus C, H, Si, O, N, P,
S, F, Cl, Br sind,
R
3, R
4 und
R
5: H oder organische verzweigte und/oder
unverzweigte Alkyl- und/oder Aryl-Substituenten mit bis zu 30 Atomen
ausgewählt aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br sind,
X,
Y: O, S, NH oder NR sind, wobei R ein organischer verzweigter und/oder
unverzweigter Alkyl- und/oder Aryl-Substituent mit bis zu 30 Atomen
ausgewählt aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br ist, und
n
eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 sowie m 0 oder 1 ist, wobei die
Summe n + m immer größer gleich 1 ist. Auch hierbei
sind alle Stereoisomeren und racemischen Gemische als mitumfasst
anzusehen. Beispiele für geeignete Strukturen gemäß Formel
III sind:
Struktur
5
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UV-Absorber,
deren Grundstruktur auf den Strukturen 2, 3 und 4 basieren, haben
den Vorteil, dass diese bedingt durch das Vorhandensein mehrerer
polymerisierbarer Endgruppen einen quantitativen Einbau in das Linsenmaterial
ermöglichen und darüber hinaus vernetzende Eigenschaften
besitzen. Bei einer Linsenherstellung kann so im Idealfall auf die
Zugabe eines zusätzlichen Vernetzers verzichtet werden.
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Ein
bevorzugter UV-Absorber ist Cumarin-7-propoxymethacrylat mit der
Struktur:
C
16H
16O
5 Molekulargewicht 288,30 g/mol
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Die
Herstellung dieser Verbindung erfolgt in zwei Schritten, wobei das
7-Hydroxycumarin kommerziell erhältlich ist:
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Weitere
Ausführungsbeispiele für den UV-Absorber sind
Verbindungen bei denen ein Cumarin-Grundkörper über
verschiedene Spacer mit einem oder mehreren Acryl- bzw. Methacryl-Resten
verbunden ist. Diese besitzen folgende Struktur:
, wobei
R
1: Acryl- bzw. Methacryl-Reste
sind,
R
2:
organische verzweigte und/oder unverzweigte Alkyl- und/oder Aryl-Substituenten
mit bis zu 30 Atomen ausgewählt aus C, H, Si, O, N, P,
S, F, Cl, Br sind,
R
3, R
4 und
R
5: H oder organische verzweigte und/oder
unverzweigte Alkyl- und/oder Aryl-Substituenten mit bis zu 30 Atomen
ausgewählt aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br sind,
X,
Y: O, S, NH oder NR sind, wobei R ein organischer verzweigter und/oder
unverzweigter Alkyl- und/oder Aryl-Substituent mit bis zu 30 Atomen
ausgewählt aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br ist, und
n
eine ganze Zahl zwischen O und 2 sowie m 0 oder 1 ist, wobei die
Summe n + m immer größer gleich 1 ist. Auch hierbei
sind alle Stereoisomeren und racemischen Gemische als mitumfasst
anzusehen. Ein Beispiel hierfür ist die Verbindung mit
n = 2, m = 0, X = O, R
2 = C
3H
6, Y = O, R
1 = Aryl-
bzw. Methacrylrest, R
3 = H, R
4 =
H, R
5 = H in der allgemeinen Formel III.
Ein weiteres Ausführungsbeispiel für einen UV-Absorber
ist Cumarin-6,7-dipropoxymethacrylat. Auch dieser kann auf einfachem
synthetischem Wege analog dem Cumarin-7-propoxymethacrylat in einer
2-stufigen Reaktion dargestellt werden. Das dazu benötigte
6,7-Dihydroxycumarin ist ebenfalls kommerziell verfügbar.
Auf diese Weise kann eine Verbindung hergestellt werden, bei der eine
zusätzliche Methacrylat-Ankergruppe eingeführt
wurde. Das Anbinden dieser zweiten Ankergruppe über einen
Alkoxyspacer hat nur einen geringen Einfluss auf die spektralen
Eigenschaften des Absorbers, ermöglicht jedoch diesen ebenfalls
als Vernetzter bei der Herstellung des Linsenmaterials einzusetzen.
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Ein
weiteres Beispiel ist eine Struktur mit n = 1, m = 0, X = O, R2 = -CH2-CH(OR1)CH2-, Y = O, R1 = Acryl- bzw. Mthacrylrest, R3 =
H, R4 = H, R5 =
H der allgemeinen Formel III. Eine weitere Möglichkeit
einen UV-Absorber mit zwei Ankergruppen herzustellen ergibt sich
aus der Verwendung eines verzweigten Dihydroxyhalogenids. Setzt
man 7-Hydroxycumarin in einem ersten Schritt mit kommerziell erhältlichem 3-Brom-1,2-propandiol
um und acryliert bzw. methacryliert das entstandene Alkoxydiol nachfolgend,
erhält man einen weiteren bifunktionalen UV-Absorber.
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Ein
weiteres Beispiel ist eine Struktur mit n = 1, m = 0, X = O, R2 = -CH2-CH(OR1)CH2-, Y = O, R1 = Methacrylrest, R3 =
H, R4 = H, R5 =
H der allgemeinen Formel III. Setzt man 7-Hydroxycumarin nicht mit
Acrylsäure bzw. Methacrylsäurechlorid, sondern
mit kommerziell erhältlichem Methacrylsäureglycidylester
um, so erhält man in einem einzigen Reaktionsschritt einen
weiteren UV-Filter, in dem der Cu marin-Grundkörper durch
eine aliphatische Kette vom Methacrylatrest getrennt ist. Durch
nachfolgende Veresterung mit Methacryloylchlorid kann eine weitere
Methacrylatfunktion an der sekundären Alkoholgruppe eingeführt
werden.
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Ein
weiteres Beispiel ist eine Struktur mit n = 1, m = 0, X = O, R2 = C3H6,
Y = O, R1 = Acryl- bzw. Methacrylrest, R3 = H, R4 = H, R5 = C3H7 der
allgemeinen Formel III. Hier ist R5 eine
Propylgruppe, die einen schwachen induktiven Effekt (+I-Effekt)
besitzt. Das Einbringen einer zusätzlichen Propylgruppe
in den zuvor beschriebenen bevorzugten UV-Absorber ist synthetisch
ohne Probleme zu bewältigen und verändert die spektralen
Eigenschaften des Chromophors nur in geringem Maße. Setzt
man bei der Synthese nicht 7-Hydroxycumarin sondern das ebenfalls
kommerziell erhältliche 7-Hydroxy-4-propylcoumarin ein,
erhält man nach der Methacrylierung ein Cumarinderivat,
dass sich vom bevorzugten UV-Absorber um nur eine Propylseitenkette
unterscheidet.
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Ein
weiteres Beispiel ist eine Struktur mit n = 2, m = 1, X = O, R2 = C3H6,
Y = O, R1 = Acryl- bzw. Methacrylrest, R3 = H, R4 = H, R5 = H der allgemeinen Formel III. Auch ein
trifunktionaler UV-Absorber lässt sich auf einfachem synthetischem
Wege herstellen. Ausgehend vom 4,5,7-Trihydroxycumarin erhält
man nach der Alkoxylierung mit 3-Brom-1-propanol und nachfolgender
Acrylierung bzw. Methacrylierung einen UV-Absorber mit drei Ankergruppen.
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Es
ist weiter bevorzugt, dass das Copolymer einen Violett-Absorber
(Gelbfarbstoff) enthält. Das Copolymer enthält
vorzugsweise einen Violett-Absorber, der violettes Licht der Wellenlängen
von etwa 400 nm bis 430 nm absorbiert und vorzugsweise im wesentlichen
quantitativ oder besonders bevorzugt quantitativ absorbiert.
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In
einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen,
dass der Violett-Absorber die allgemeine Formel IV
besitzt, wobei
R
1: Acryl- bzw. Methacryl-Reste sind,
R
2: eine organische verzweigte und/oder unverzweigte
Alkyl- und/oder Aryl-Spacergruppe mit bis zu 30 Atomen ausgewählt
aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br ist,
R
3:
eine organische verzweigte und/oder unverzweigte Alkyl- und/oder
Aryl-Spacergruppe mit bis zu 30 Atomen ausgewählt aus C,
H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br ist,
R
4:
H oder ein organischer verzweigter und/oder unverzweigter Alkyl-
und/oder Aryl-Substituent mit bis zu 30 Atomen ausgewählt
aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br ist, und
X: O, S, NH oder
NR ist, wobei R ein organischer verzweigter und/oder unverzweigter
Alkyl- und/oder Aryl-Substituent mit bis zu 30 Atomen ausgewählt
aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br ist.
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Auch
hierbei sind alle Stereoisomeren und racemischen Gemische als mitumfasst
anzusehen. Beispiele entsprechender Strukturen sind:
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In
einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen,
dass der Violett-Absorber die allgemeine Formel V
besitzt,
wobei
R
1: Acryl- bzw. Methacryl-Reste
sind,
R
2: organische verzweigte und/oder
unverzweigte Alkyl- und/oder Aryl-Spacergruppen mit bis zu 30 Atomen ausgewählt
aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br sind,
R
3:
eine organische verzweigte und/oder unverzweigte Alkyl- und/oder
Aryl-Spacergruppe mit bis zu 30 Atomen ausgewählt aus C,
H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br ist,
R
4:
H oder ein organischer verzweigter und/oder unverzweigter Alkyl-
und/oder Aryl-Substituent mit bis zu 30 Atomen ausgewählt
aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br ist,
R
5:
H oder ein organischer verzweigter und/oder unverzweigter Alkyl-
und/oder Aryl-Substituent mit bis zu 30 Atomen ausgewählt
aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br ist,
X, Y: O, S, NH oder
NR sind, wobei R ein organischer verzweigter und/oder unverzweigter
Alkyl- und/oder Aryl-Substituent mit bis zu 30 Atomen ausgewählt
aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br ist. Auch hierbei sind alle Stereoisomeren
und racemischen Gemische als mitumfasst anzuse hen. Beispiele entsprechender
Strukturen (alle Stereoisomere oder racemische Gemische sind beinhaltet)
sind:
Struktur
4 R = H bzw. CH
3 Struktur
5
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Ein
bevorzugter Farbstoff für den Violett-Absorber ist N, N-Di-2'-ethylmethacrylat-4-nitroanilin
mit
der Struktur:
C
18H
22N
2O
6 Molekulargewicht 362,38 g/mol
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Die
Herstellung dieser Verbindung erfolgt in zwei Schritten (gemäß Patentschrift
EP 0321891 A2 ),
wobei beide Edukte, sowohl das 4-Fluornitrobenzol, als auch das
Diethanolamin kommerziell erhältlich sind:
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Die
Methacryl-Reste dienen zur kovalenten Einbindung des Violett-Filters
in das Copolymer bzw. ein Trägermaterial, insbesondere
Linsenmaterial auf Acrylat-Basis. Aufgrund der Bifunktionalität
verläuft der Einbau quantitativ und somit deutlich effektiver
als bei den am Markt erhältlichen monofunktionalen Violett-Filtern.
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Weitere
Ausführungsbeispiele für den Violett-Absorber
sind ebenfalls Verbindungen, bei denen ein Nitroanilin Grundkörper über
verschiedene Spacer mit einem oder mehreren Acryl- bzw. Methacryl-Resten
verbunden ist. Ein weiteres Beispiel ist eine Struktur mit R2 und R3 = -CH2-CH(CH3)-, X = O,
R1 = Acryl- oder Methacrylrest, R4 = H der allgemeinen Formel V.
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Ein
weiteres Ausführungsbeispiel für einen gelben
Chromophor/Violett-Filter ist das N,N-Di-2'-isopropylmethacrylat-4-nitroanilin.
Auch dieses kann auf einfachem synthetischem Wege analog dem Diethylmethacrylat-4-nitroanilin
in einer 2-stufigen Reaktion hergestellt werden. Das dazu benötigte
Diisopropanolamin ist ebenfalls kommerziell verfügbar.
Auf diese Weise kann eine Verbindung hergestellt werden, die sich
vom bevorzugten Filter um nur jeweils eine CH3-Gruppe
in der Seitenkette unterscheidet. Durch den positiven induktiven
Effekt der Methylgruppen absorbiert dieser Chromophor geringfügig
zu längeren Wellenlängen verschoben.
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Ein
weiteres Beispiel ist eine Struktur mit R2 und
R3 = C2H4, X = NHR, R1 =
Acryl- oder Methacrylrest, R4 = H der allgemeinen
Formel V.
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Bei
diesem Beispiel wird N,N-Dihydroxyethyl-4-nitroanilin durch eine
einfache synthetische Methode in das Diamino-Derivat umgesetzt.
Dieses Diaurin kann durch eine Reaktion mit Acrylsäurechlorid
in das Diamid umgewandelt werden. Die Struktur des Chromophors bleibt
unverändert und ist durch zwei Methyleneinheiten vom Acryl-Amid
getrennt.
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Ein
weiteres Beispiel ist eine Struktur mit R2 und
R3 = -C2H4-O-CH (OH)-CH2-,
X = O, R1 = Acryl- oder Methacrylrest, R4 = H der allgemeinen Formel V.
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Setzt
man N,N-Dihydroxyethyl-4-nitroanilin nicht mit Acrylsäure
bzw. Methacrylsäurechlorid, sondern mit kommerziell erhältlichem
Methacrylsäureglycidylester um, so erhält man
in einem einzigen Reaktionsschritt einen weiteren Violett-Filter,
in dem der Chromophor durch aliphatische Ketten von den Methacrylatresten
getrennt ist.
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Ein
weiteres Beispiel ist eine Struktur mit R2 und
R3 = C2H4, X = NHR, R1 =
Acryl- oder Methacrylrest, R4 = CH3 der allgemeinen Formel V.
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Hier
ist R4 eine Methylgruppe, die einen schwachen
induktiven Effekt (+I-Effekt) besitzt. Das Einbringen einer zusätzlichen
Methylgruppe in den zuvor beschriebenen bevorzugten Violett-Filter
ist synthetisch ohne Probleme zu bewältigen und verändert
die spektralen Eigenschaften des Chromophors nur in geringem Maße.
Setzt man Diethanolamin nicht mit 4-Fluornitrobenzen, sondern mit
dem ebenfalls kommerziell erhältlichen 2-Fluor-5-nitrotoluol
um, so wird ein Nitroanilin erzeugt, das sich vom bevorzugten Violett-Absorber
um gerade eine zusätzliche Methylgruppe am Anilin-Ring
unterscheidet. Durch Veresterung mit Acryloylchlorid oder Methacryloylchlorid
wird so ein weiterer Chromophor mit den gewünschten spektralen
Eigenschaften erhalten.
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Als
biokompatibles Trägermaterial sind Acrylate, insbesondere
mit einem Wassergehalt von 1% bis 30%, für die ophthalmologische
Zusammensetzung geeignet. In dem Copolymer bzw. in diesem Trägermaterial
sind der UV-Absorber bzw. der Violett-Absorber kovalent eingebunden.
Der UV-Absorber ist vorzugsweise in einem Konzentrationsbereich
von 0,5% bis 1,0% enthalten. Wenn die ophthalmologische Zusammensetzung
für eine IOL verwendet wird, hängt die jeweilige
Konzentration des UV-Absorbers vom jeweiligen Scheitelbrechwert
(Dioptrie) der Linse ab. Der Violett-Absorber ist ebenfalls kovalent
im Acrylat-Trägermaterial bzw. im Copolymer gebunden. Er
kann in einem Konzentrationsbereich von 0,03% bis 0,16% vorliegen.
Auch hier hängt bei der Verwendung der ophthalmologischen
Zusammensetzung für eine IOL die Konzentration des Violett-Absorbers
direkt von der Dioptrie der Linse ab.
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Die
Gefahr des Auswaschens der Absorber aus der Trägermatrix
besteht nicht, da sowohl der erfindungsgemäße
UV-Absorber als auch der Violett-Filter bedingt dadurch, dass sie
zwei polymerisationsfähige Endgruppen tragen, quantitativ
in das Linsenmaterial einbauen.
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Geeignete
biokompatible Trägermaterialien für den UV-Absorber
bzw. den Violett-Absorber sind beispielsweise Hydroxyethylmethacrylat
(HEMA), Methylmethacrylat (MMA), Ethoxyethylmethacrylat (EOEMA), Ethoxyethoxyethylacrylat
(EEEA), Tetrahydrofufurylmethacrylat (THEMA), Tetrahydrofufurylacrylat
(THFA), 2-Hydroxypropylmethacrylat (HPMA), 2-Hydroxypropylacrylat
(HPA), 2-Hydroxyethylacrylamid, 2-Hydroxyethylmethacrylamid, Methoxyethylmethacrylat
(MOEMA) und Methoxyethylacrylat (MOFA). Aus den zuvor genannten
Stoffen können Copolymerisate, evtl. unter Verwendung eines
Quervemetzers, hergestellt und als Trägermaterial verwendet
werden. Die prozentuale Zusammensetzung der Monomere ist in einem
weiten Bereich variabel. Die Trägermaterialien können
hydrophil mit einem Wassergehalt von beispielsweise 1% bis 30% oder
hydrophob eingestellt werden. Begrenzender Faktor bei hydrophoben,
wasserfreien Polymeren ist der Glaspunkt. Dieser kann im Bereich
zwischen 0°C und 11°C liegen. Darüber
hinaus ist wichtig, dass hydrophile Polymere nach der Quellung eine
ausreichende Flexibilität aufweisen.
-
Erfindungsgemäß besonders
bevorzugt ist, dass im erfindungsgemäßen Copolymer
wenigstens ein Teil des Vernetzers oder der Vernetzer ein Violett-Absorber
oder ein UV-Absorber ist.
-
Dies
hat den Vorteil, dass nicht nur die Menge der eingesetzten verschiedenen
Chemikalien verringert werden kann, sondern auch, dass auf diese
Weise der entsprechende Absorber durch kovalente Bindung Medialbestandteil
des Co polymers ist, was eine Freisetzung des entsprechenden Absorbers
in vielen Anwendungen minimiert.
-
Das
Copolymer weist vorzugsweise einen Brechungsindex von wenigstens
1,3 auf.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine ophthalmische
Linse enthaltend das vorgehend beschriebene Copolymer. Die ophthalmische
Linse ist vorzugsweise eine Intraokularlinse und/oder ein ophthalmisches
Implantat. Weiter bevorzugt kann die ophthalmische Linse einteilig
oder mehrteilig sein. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform
ist die ophthalmische Linse faltbar.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine ophtalmologische Zusammensetzung,
welche einen UV-Absorber aufweist, der Strahlung im Wellenlängenbereich
von etwa 200 nm bis 400 nm quantitativ absorbiert. Ferner beinhaltet
die ophthalmologische Zusammensetzung einen Violett-Absorber, der
violettes Licht der Wellenlängen von etwa 400 nm bis 430
nm absorbiert. Geeignete Chromophorgrundstrukturen des Violett-Absorbers
sind N-alkoxyacrylierte bzw. N-alkoxymethacrylierte oder aber auch
N,N-dialkoxyacrylierte bzw. N,N-dialkoxymethacrylierte Nitroaniline.
-
Als
UV-Absorber beinhaltet die ophthalmologische Zusammensetzung ein
biokompatibles UV-Lichtschutzmittel, wofür Cumarinderivate,
die gegebenenfalls über Alkylspacer mit einer bzw. mehreren
Acryl- oder Methacrylfunktionen verknüpft sind, verwendet
werden.
-
Vorzugsweise
ist die Zusammensetzung ausschließlich auf Acrylat- und/oder
Methacrylatbasis aufgebaut.
-
Der
Gegenstand der Erfindung wird in den Ansprüchen 17 bis
43 näher erläutert. Geeignete UV-Absorber der
erfindungsgemäßen ophthalmologischen Zusammensetzung
sind Verbindungen der folgenden Strukturen:
allgemeine
Formel I n = 0 bis 2
m = 0 oder 1, wobei n + m ≥ 1
X
= O, NH, NR6
Y = O, NH, NR6
R
1:
Acryl- oder Methacryl-Rest
R
2:
organische Alkyl- und/oder Aryl-Spacergruppe mit bis zu 30 Atomen,
ausgewählt aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br,
R
3, R
5, R
6:
H oder organische Alkyl- oder Aryl-gruppe (oder Kombination aus
beiden) mit bis zu 30 Atomen ausgewählt aus C, H, Si, O,
N, P, S, F, Cl, Br
R
4 = nur wenn n
= 0 oder 1: H oder organische Alkyl- oder Arylgruppe (oder Kombinationen
aus beiden) mit bis zu 30 Atomen, ausgewählt aus: C, H,
Si, O, N, P, S, Cl, Br, F.
-
Beispiele
entsprechender Strukturen (alle Stereoisomere oder racemische Gemische
sind beinhaltet) sind:
Struktur
5
-
UV-Absorber,
deren Grundstruktur auf den Strukturen 2, 3 und 4 basieren, haben
den Vorteil, dass diese bedingt durch das Vorhandensein mehrerer
polymerisierbarer Endgruppen einen quantitativen Einbau in das Linsenmaterial
ermöglichen und darüber hinaus vernetzende Eigenschaften
besitzen. Bei einer Linsenherstellung kann so im Idealfall auf die
Zugabe eines zusätzlichen Vernetzers verzichtet werden.
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Ein
bevorzugter UV-Absorber ist Cumarin-7-propoxymethacrylat mit der
Struktur:
C
16H
16O
5 Molekulargewicht 288,30 g/mol
-
Die
Herstellung dieser Verbindung erfolgt in zwei Schritten, wobei das
7-Hydroxycumarin kommerziell erhältlich ist:
-
Weitere
Ausführungsbeispiele für den UV-Absorber sind
Verbindungen bei denen ein Cumarin-Grundkörper über
verschiedene Spacer mit einem oder mehreren Acryl- bzw. Methacryl-Resten
verbunden ist. Diese besitzen folgende Struktur:
, wobei
R
1: ein Acryl- oder Methacryl-Rest ist
R
2: organische verzweigte und unverzweigte
Alkyl- und/oder Aryl-Substituenten (oder Kombinationen von beiden)
mit bis zu 30 Atomen ausgewählt aus C, H, Si, O, N, P,
S, F, Cl, Br
R
3, R
4 und
R
5: H oder organische verzweigte und unverzweigte
Alkyl- und/oder Aryl-Substituenten (oder Kombinationen von beiden)
mit bis zu 30 Atomen ausgewählt aus C, H, Si, O, N, P,
S, F, Cl, Br
X und Y: O, S, NH, NR (R ist ein organischer verzweigter
oder unverzweigter Alkyl- und/oder Aryl-Substituent (oder Kombinationen
von beiden) mit bis zu 30 Atomen ausgewählt aus C, H, Si,
O, N, P, S, F, Cl, Br)
n = 0 bis 2 sowie m = 0 oder 1 wobei
n + m immer größer gleich 1 ist.
-
Ausführungsbeispiele UV-Absorber
-
Beispiel 1:
-
- n = 2, m = 0, X = O, R2 = C3H6, Y = O, R1 = Acryl- bzw. Methacrylrest, R3 =
H, R4 = H, R5 =
H in der allgemeinen Formel I.
-
Ein
weiteres Ausführungsbeispiel für einen UV-Absorber
im Sinne der erfindungsgemäßen ophthalmologischen
Zusammensetzung ist Cumarin-6,7-dipropoxymethacrylat. Auch dieser
kann auf einfachem synthetischem Wege analog dem Cumarin-7-propoxymethacrylat
in einer 2-stufigen Reaktion dargestellt werden. Das dazu benötigte
6,7-Dihydroxycumarin ist ebenfalls kommerziell verfügbar.
Auf diese Weise kann eine Verbindung hergestellt werden, bei der
eine zusätzliche Methacrylat-Ankergruppe eingeführt
wurde. Das Anbinden dieser zweiten Ankergruppe über einen
Alkoxyspacer hat nur einen geringen Einfluss auf die spektralen Eigenschaften
des Absorbers, ermöglicht jedoch diesen ebenfalls als Vernetzter
bei der Herstellung des Linsenmaterials einzusetzen.
-
-
-
Beispiel 2:
-
- n = 1, m = 0, X = O, R2 = -CH2-CH(OR1)CH2-, Y = O, R1 = Acryl-
bzw. Mthacrylrest, R3 = H, R4 =
H, R5 = H der allgemeinen Formel I.
-
Eine
weitere Möglichkeit einen UV-Absorber mit zwei Ankergruppen
herzustellen ergibt sich aus der Verwendung eines verzweigten Dihydroxyhalogenids.
Setzt man 7-Hydroxycumarin in einem ersten Schritt mit kommerziell
erhältlichem 3-Brom-1,2-propandiol um und acryliert bzw.
methacryliert das entstandene Alkoxydiol nachfolgend, erhält
man einen weiteren bifunktionalen UV-Absorber.
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-
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Beispiel 3:
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- n = 1, m = 0, X = O, R2 = -CH2-CH(OR1)CH2-, Y = O, R1 = Methacrylrest,
R3 = H, R4 = H,
R5 = H der allgemeinen Formel I.
-
Setzt
man 7-Hydroxycumarin nicht mit Acrylsäure bzw. Methacrylsäurechlorid,
sondern mit kommerziell erhältlichem Methacrylsäureglycidylester
um, so erhält man in einem einzigen Reaktionsschritt einen
weiteren UV-Filter, in dem der Cumarin-Grundkörper durch
eine aliphatische Kette vom Methacrylatrest getrennt ist. Durch
nachfolgende Veresterung mit Methacryloylchlorid kann eine weitere
Methacrylatfunktion an der sekundären Alkoholgruppe eingeführt
werden.
-
-
Beispiel 4:
-
- n = 1, m = 0, X = O, R2 = C3H6, Y = O, R1 = Acryl- bzw. Methacrylrest, R3 =
H, R4 = H, R5 =
C3H7 der allgemeinen Formel
I.
-
Hier
ist R5 eine Propylgruppe, die einen schwachen
induktiven Effekt (+I-Effekt) besitzt. Das Einbringen einer zusätzlichen
Propylgruppe in den zuvor beschriebenen bevorzugten UV-Absorber
ist synthetisch ohne Probleme zu bewältigen und verändert
die spektralen Eigenschaften des Chromophors nur in geringem Maße.
Setzt man bei der Synthese nicht 7-Hydroxycumarin sondern das ebenfalls
kommerziell erhältliche 7-Hydroxy-4-propylcoumarin ein,
erhält man nach der Methacrylierung ein Cumarinderivat,
dass sich vom bevorzugten UV-Absorber um nur eine Propylseitenkette
unterscheidet.
-
-
Beispiel 5:
-
- n = 2, m = 1, X = O, R2 = C3H6, Y = O, R1 = Acryl- bzw. Methacrylrest, R3 =
H, R4 = H, R5 =
H der allgemeinen Formel I.
-
Auch
ein trifunktionaler UV-Absorber lässt sich auf einfachem
synthetischem Wege herstellen. Ausgehend vom 4,5,7-Trihydroxycumarin
erhält man nach der Alkoxylierung mit 3-Brom-1-propanol
und nachfolgender Acrylierung bzw. Methacrylierung einen UV-Absorber
mit drei Ankergruppen.
-
-
Violett-Absorber
-
Geeignete
Violett-Absorber der erfindungsgemäßen ophthalmologischen
Zusammensetzung sind Verbindungen der folgenden Strukturen:
X = 0,
NH, NR (R ist ein organischer verzweigter oder unverzweigter Alkyl-
oder Aryl-Substituenten (oder Kombinationen von beiden) mit bis
zu 30 Atomen ausgewählt aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl,
Br)
R1 = Acryl- oder Methacrylrest
R2 = Organische Alkyl- oder
Arylspacergruppe (oder Kombination aus beiden) mit bis zu 30 Atomen,
ausgewählt aus: C, H, Si, O, N, P, S, Cl, Br, F
R3
= H oder organische Alkyl- oder Arylspacergruppe (oder Kombination
aus beiden) mit bis zu 30 Atomen, ausgewählt aus: C, H,
Si, O, N, P, S, Cl, Br, F
R4 = H oder organische Alkylgruppe
mit bis zu 30 Atomen, ausgewählt aus: C, H, Si, O, N, P,
S, Cl, Br, F oder weitere Nitrogruppe, Alkoxygruppe oder Nitrilgruppe
-
Beispiele
entsprechender Strukturen (alle Stereoisomere oder racemische Gemische
sind beinhaltet) sind:
-
Ferner
sind geeignete Violett-Absorber Stereoisomere oder racemische Gemische
von Verbindungen folgender Strukturen:
allgemeine
Formel III X = 0, NH, NR (R ist ein organischer verzweigter
oder unverzweigter Alkyl- oder Aryl-Substituenten (oder Kombinationen
von beiden) mit bis zu 30 Atomen ausgewählt aus C, H, Si,
O, N, P, S, F, Cl, Br)
Y = O, NH, NR (R ist ein organischer
verzweigter oder unverzweigter Alkyl- oder Aryl-Substituenten (oder
Kombinationen von beiden) mit bis zu 30 Atomen ausgewählt
aus C, H, Si, O, N, P, S, F, Cl, Br)
R1 = Acryl- oder Methacrylrest
R2
= Organische Alkyl- oder Arylspacergruppe (oder Kombination aus
beiden) mit bis zu 30 Atomen, ausgewählt aus: C, H, Si,
O, N, P, S, Cl, Br, F
R3 = Organische Alkyl- oder Arylspacergruppe
(oder Kombination aus beiden) mit bis zu 30 Atomen, ausgewählt
aus: C, H, Si, O, N, P, S, Cl, Br, F
R4 = H oder organische
Alkyl- oder Arylspacergruppe (oder Kombination aus beiden) mit bis
zu 30 Atomen, ausgewählt aus: C, H, Si, O, N, P, S, Cl,
Br, F
R5 = H oder organische Alkylgruppe mit bis zu 30 Atomen,
ausgewählt aus: C, H, Si, O, N, P, S, Cl, Br, F oder weitere
Nitrogruppe, Alkoxygruppe oder Nitrilgruppe
-
Beispiele
entsprechender Strukturen (alle Stereoisomere oder racemische Gemische
sind beinhaltet) sind:
Struktur
4 R = H bzw. CH
3 Struktur
5
-
Ein
bevorzugter Farbstoff für den Violett-Absorber der erfindungsgemäßen
ophthalmologischen Zusammensetzung ist:
N,N-Di-2'-ethylmethacrylat-4-nitroanilin
mit
der Struktur:
C
18H
22N
2O
6 Molekulargewicht 362,38 g/mol
-
Die
Herstellung dieser Verbindung erfolgt in zwei Schritten (gemäß Patentschrift
EP 0321891 A2 ),
wobei beide Edukte, sowohl das 4-Fluornitrobenzol, als auch das
Diethanolamin kommerziell erhältlich sind:
-
Die
Methacryl-Reste dienen zur kovalenten Einbindung des Violett-Filters
in das Copolymer bzw. ein Trägermaterial, insbesondere
Linsenmaterial auf Acrylat-Basis. Aufgrund der Bifunktionalität
verläuft der Einbau quantitativ und somit deutlich effektiver
als bei den am Markt erhältlichen monofunktionalen Violett-Filtern.
-
Weitere
Ausführungsbeispiele für den Violett-Absorber
sind ebenfalls Verbindungen, bei denen ein Nitroanilin Grundkörper über
verschiedene Spacer mit einem oder mehreren Acryl- bzw. Methacryl-Resten
verbunden ist.
-
Ausführungsbeispiele Violett-Absorber
-
Beispiel 1:
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- R2 und R3 =
-CH2-CH(CH3)-, X
= O, R1 = Acryl- oder Methacrylrest, R4 = H der allgemeinen Formel II.
-
Ein
weiteres Ausführungsbeispiel für einen gelben
Chromophor/Violett-Filter ist das N,N-Di-2'-isopropylmethacrylat-4-nitroanilin.
Auch dieses kann auf einfachem synthetischem Wege analog dem Diethylmethacrylat-4-nitroanilin
in einer 2-stufigen Reaktion hergestellt werden. Das dazu benötigte
Diisopropanolamin ist ebenfalls kommerziell verfügbar.
Auf diese Weise kann eine Verbindung hergestellt werden, die sich
vom bevorzugten Filter um nur jeweils eine CH3-Gruppe
in der Seitenkette unterscheidet. Durch den positiven induktiven
Effekt der Methylgruppen absorbiert dieser Chromophor geringfügig
zu längeren Wellenlängen verschoben.
-
-
Beispiel 2:
-
- R2 und R3 =
C2H4, X = NHR, R1 = Acryl- oder Methacrylrest, R4 =
H der allgemeinen Formel II.
-
Bei
diesem Beispiel wird N,N-Dihydroxyethyl-4-nitroanilin durch eine
einfache synthetische Methode in das Diamino-Derivat umgesetzt.
Dieses Diamin kann durch eine Reaktion mit Acrylsäurechlorid
in das Diamid umgewandelt werden. Die Struktur des Chromophors bleibt
unverändert und ist durch zwei Methyleneinheiten vom Acryl-Amid
getrennt.
-
-
Beispiel 3:
-
- R2 und R3 =
-C2H4-O-CH(OH)-CH2-, X = O, R1 = Acryl-
oder Methacrylrest, R4 = H der allgemeinen
Formel II.
-
Setzt
man N,N-Dihydroxyethyl-4-nitroanilin nicht mit Acrylsäure
bzw. Methacrylsäurechlorid, sondern mit kommerziell erhältlichem
Methacrylsäureglycidylester um, so erhält man
in einem einzigen Reaktionsschritt einen weiteren Violett-Filter,
in dem der Chromophor durch aliphatische Ketten von den Methacrylatresten
getrennt ist.
-
-
Beispiel 4:
-
- R2 und R3 =
C2H4, X = NHR, R1 = Acryl- oder Methacrylrest, R4 =
CH3 der allgemeinen Formel II.
-
Hier
ist R4 eine Methylgruppe, die einen schwachen
induktiven Effekt (+I-Effekt) besitzt. Das Einbringen einer zusätzlichen
Methylgruppe in den zuvor beschriebenen bevorzugten Violett-Filter
ist synthetisch ohne Probleme zu bewältigen und verändert
die spektralen Eigenschaften des Chromophors nur in geringem Maße.
Setzt man Diethanolamin nicht mit 4-Fluornitrobenzen, sondern mit
dem ebenfalls kommerziell erhältlichen 2-Fluor-5-nitrotoluol
um, so wird ein Nitroanilin erzeugt, das sich vom bevorzugten Violett-Absorber
um gerade eine zusätzliche Methylgruppe am Anilin-Ring
unterscheidet. Durch Veresterung mit Acryloylchlorid oder Methacryloylchlorid
wird so ein weiterer Chromophor mit den gewünschten spektralen
Eigenschaften erhalten.
-
-
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Als
biokompatibles Trägermaterial sind Acrylate, insbesondere
mit einem Wassergehalt von 1% bis 30%, für die ophthalmologische
Zusammensetzung geeignet. In dem Copolymer bzw. in diesem Trägermaterial
sind der UV-Absorber bzw. der Violett-Absorber kovalent eingebunden.
Der UV-Absorber ist vorzugsweise in einem Konzentrationsbereich
von 0,5% bis 1,0% enthalten. Wenn die ophthalmologische Zusammensetzung
für eine IOL verwendet wird, hängt die jeweilige
Konzentration des UV-Absorbers vom jeweiligen Scheitelbrechwert
(Dioptrie) der Linse ab. Der Violett-Absorber ist ebenfalls kovalent
im Acrylat-Trägermaterial bzw. im Copolymer gebunden. Er
kann in einem Konzentrationsbereich von 0,03% bis 0,16% vorliegen.
Auch hier hängt bei der Verwendung der ophthalmologischen
Zusammensetzung für eine IOL die Konzentration des Violett-Absorbers
direkt von der Dioptrie der Linse ab.
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Die
Gefahr des Auswaschens der Absorber aus der Trägermatrix
besteht nicht, da sowohl der erfindungsgemäße
UV-Absorber als auch der Violett-Filter bedingt dadurch, dass sie
zwei polymerisationsfähige Endgruppen tragen, quantitativ
in das Linsenmaterial einbauen.
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Geeignete
biokompatible Trägermaterialien für den UV-Absorber
bzw. den Violett-Absorber sind beispielsweise Hydroxyethylmethacrylat
(HEMA), Methylmethacrylat (MMA), Ethoxyethylmethacrylat (EOEMA), Ethoxyethoxyethylacrylat
(EEEA), Tetrahydrofufurylmethacrylat (THFMA), Tetrahydrofufurylacrylat
(THFA), 2-Hydroxypropylmethacrylat (HPMA), 2-Hydroxypropylacrylat
(HPA), 2-Hydroxyethylacrylamid, 2-Hydroxyethylmethacrylamid, Methoxyethylmethacrylat
(MOEMA) und Methoxyethylacrylat (MOFA). Aus den zuvor genannten
Stoffen können Copolymerisate, evtl. unter Verwendung eines
Quervemetzers, hergestellt und als Trägermaterial verwendet
werden. Die prozentuale Zusammensetzung der Monomere ist in einem
weiten Bereich variabel. Die Trägermaterialien können
hydrophil mit einem Wassergehalt von beispielsweise 1% bis 30% oder
hydrophob eingestellt werden. Begrenzender Faktor bei hydrophoben,
wasserfreien Polymeren ist der Glaspunkt. Dieser kann im Bereich
zwischen 0°C und 11°C liegen. Darüber
hinaus ist wichtig, dass hydrophile Polymere nach der Quellung eine
ausreichende Flexibilität aufweisen.
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Ausführungsbeispiele der ophthalmologischen
Zusammensetzung sind folgende mit quantitativen Zusammensetzungen
in Gewichts %
-
Ausführungsbeispiel Trägermaterialien
-
Beispiel 1 (hydrophob)
-
- EOEMA (Ethoxyethylmethacrylat) 85–97 Gew.-%
- MMA (Methylmethacrylat) 0–15 Gew.-%
- EEEA (Ethoxyethoxyethylacrylat) 0–5 Gew.-%
- EGDMA (Ethylenglykoldimethacrylat) 0–0,7 Gew.-%
- UV-Absorber 0,1–1,0 Gew.-%
- Violett-Absorber 0,03–0,16 Gew.-%
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Beispiel 2 (hydrophil)
-
- HEMA (Hydroxyethylmethacrylat) 50–85 Gew.-%
- EGDMA (Ethoxyethylmethacrylat) 30–40 Gew.-%
- THEMA (Tetrahydrofufurylmethacrylat) 5–20 Gew.-%
- EGDMA (Ethylenglykoldimethacrylat) 0–0,7 Gew.-%
- UV-Absorber 0,1–1,0 Gew.-%
- Violett-Absorber 0,03–0,16 Gew.-%
-
Zur
Synthese der jeweiligen Linsenmaterialien werden in ein Becherglas
nacheinander zunächst die Monomere eingewogen und solange
gerührt, bis eine homogene Lösung entstanden ist.
Danach wird zunächst der Vernetzer und nachfolgend der
Violett- sowie der UV-Absorber zugegeben. Unter leichtem Erwärmen
wird wiederum so lange nachgerührt bis eine homogene Lösung
erhalten wird.
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Die
sich jeweils ergebende Mischung wird mit einem geeigneten Initiator
versetzt und in die Polymerisationsformen überführt
(z. B. Näpfe, Stangen- oder Plattformen). Die Polymerisation
wird durch Erhitzen eingeleitet (60°C für 12–16
h). Nach dem Erkalten werden die Polymerisate entnommen, ggf. im
Trockenschrank nachgehärtet und durch Drehen und Fräsen
auf die gewünschte Rohlingsgröße gebracht
(z. B. 3 mm Stärke, 12,7 mm Durchmesser).
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Transmissionsmessungen
zeigen, dass mit Hilfe der erfindungsgemäßen ophthalmologischen
Zusammensetzung nicht nur der UV-Anteil (< 400 nm), sondern auch der gesamte
violette Lichtanteil (400 nm bis 430 nm) absorbiert wird. Auf dem
Markt befindliche ophthalmologische Zusammensetzungen weisen im
violetten Bereich eine hohe Lichtdurchlässigkeit mit bis
zu einem Drittel Transmission auf. Die erfindungsgemäße
Zusammensetzung zeigt bei 430 nm lediglich eine Transmission von
unter 3%.
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Im
blauen Lichtbereich hat die erfindungsgemäße Zusammensetzung
beispielsweise bei 460 nm eine Lichtdurchlässigkeit von über
70%, während die bekannten Linsen hier nur 50–60%
Durchlässigkeit aufweisen.
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Die
ophthalmologische Zusammensetzung eignet sich insbesondere für
Sehhilfen, wie Brillen, Kontaktlinsen und Augenimplantate. Insbesondere
eignet sich die erfindungsgemäße ophthalmologische
Zusammensetzung für Intraokularlinsen.
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Durch
die ophthalmologische Zusammensetzung insbesondere gemäß dem
zweiten Aspekt der Erfindung wird ein hohes Maß an Photoprotektion
bei gleichzeitiger maximaler Photorezeption gewährleistet.
Diese Zusammensetzung muss also im wesentlichen den gesamten ultravioletten
Spektralbereich und den violetten Lichtanteil des sichtbaren Spektrums
absorbieren, dabei aber gleichzeitig die vollständige Transmission
von blauem Licht, insbesondere des Wellenlängenbereichs
zwischen 450 nm und 500 nm, ermöglichen.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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-
Zitierte Patentliteratur
-
- - DE 89918108
T2 [0004, 0006]
- - DE 69918108 T2 [0005]
- - EP 0321891 A2 [0044, 0080]