DE102017222072A1

DE102017222072A1 - Hydrogel mit antioxidativer Wirkung

Info

Publication number: DE102017222072A1
Application number: DE102017222072.4A
Authority: DE
Inventors: Erik Wischerhoff; Ruben R. Rosencrantz
Original assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Current assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 2017-12-06
Filing date: 2017-12-06
Publication date: 2019-06-06
Anticipated expiration: 2037-12-07
Also published as: DE102017222072B4

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Hydrogel, enthaltend Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppen, an die jeweils ein Antioxidans, das mindestens eine 1,2-Diol- und/oder eine 1,3-Diol-Gruppe aufweist, gebunden ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Hydrogel mit antioxidativen Eigenschaften sowie Artikel wie z.B. Wundauflagen, Implantate oder Kontaktlinsen, die dieses Hydrogel enthalten.
Ein Hydrogel ist ein dreidimensional vernetztes Polymer, das in Wasser nicht mehr löslich ist, sondern dieses aufnimmt und damit quillt. Die Vernetzung der Polymerketten kann chemisch, z.B. durch kovalente oder ionische Bindungen, oder physikalisch, z.B. durch Verschlaufen der Polymerketten, erfolgen.
Hydrogele finden vielfältige Anwendungen, beispielsweise zur Herstellung von Kontaktlinsen, Wundauflagen oder Implantaten (z.B. von Implantaten in der plastischen oder rekonstruktiven Chirurgie).
E.A. Kamoun et al., „A review on polymeric hydrogel membranes for wound dressing applications", Journal of Advanced Research, 2017, 8, S. 217-233, beschreiben die Verwendung von Hydrogelen als Wundauflage.
J.M. Gonzalez-Meijome et al., (2014) „Silicone Hydrogels Materials for Contact Lens Applications", in Concise Encyclopedia of High Performance Silicones, Hrsg. A. Tiwari und M. D. Soucek, 2014, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA (doi: 10.1002/9781118938478.ch19) beschreiben Hydrogele, die Siloxan-Monomere enthalten, für die Herstellung von Kontaktlinsen.
Weitere Polymere, die für die Herstellung von Kontaktlinsen eingesetzt werden, enthalten beispielsweise Methylmethacrylat, Hydroxymethylmethacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat als Monomere, optional in Kombination mit weiteren Monomeren zur gezielten Einstellung der Kontaktlinseneigenschaften.
Die Funktionalisierung von Polymeren wie z.B. Hydrogelen mit Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppen für biomedizinische Anwendungen ist bekannt. Dabei wird genutzt, dass Polyhydroxyverbindungen wie Glucose, die 1,2-Diol- oder 1,3-Diol-Gruppen enthalten, eine starke Wechselwirkung mit Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppen zeigen. Über die Diol-Gruppe wird die Polyhydroxyverbindung an die Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe gebunden. Dies kann als Adduktbildung zwischen einer Lewis-Base (dem Diol) und einer Lewis-Säure (der Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe) aufgefasst werden. Derart funktionalisierte Polymere finden beispielsweise Verwendung als Glucosesensor.
B.S. Sumerlin et al., „Biomedical applications ofboronic acid polymers", Polymer, 52, 2011, S. 4631-4643, beschreiben die Herstellung von Polymeren, die Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppen aufweisen. Bei der Boronsäureester-Gruppe handelt es sich beispielsweise um eine Benzoboroxol-Gruppe. Benzoboroxole können als cyclische Monoester der Boronsäure aufgefasst werden und weisen folgendes charakteristische Strukturelement auf:
Die Herstellung von Hydrogelen, die Boronsäure-Gruppen enthalten, wird auch von Y. Zhang et al., Chemical Society Reviews, 2013, 42, S. 8106-8121 beschrieben. Bei der Synthese können beispielsweise Monomere, die bereits eine Boronsäure-Gruppe enthalten (z.B. Acrylamidophenylboronsäure), zusammen mit weiteren Monomeren zu einem Hydrogel polymerisiert werden. Alternativ kann zuerst ein Boronsäurefreies Hydrogel hergestellt werden, auf das anschließend eine Verbindung, die eine Boronsäure-Gruppe enthält, aufgepfropft wird. Hydrogele, die Boronsäuregruppen enthalten, können beispielsweise für die Herstellung eines Glucosesensors verwendet werden.
S. Schumacher et al., Chemical Sensors, 1 (2011), S. 1-7, beschreiben Benzoboroxolmodifizierte Nanopartikel, die für den Nachweis von Glucose verwendet werden können. Hierzu wird beispielsweise Aminobenzoboroxol über seine Amingruppe kovalent an die Oberfläche der Nanopartikel gebunden.
E. Wischerhoff et al., Langmuir, 2016, 32, S. 4333-4345, beschreiben die Synthese von thermoresponsiven Hydrogelen, die Boronsäureester-Gruppen (in Form von Benzoboroxol-Gruppen) enthalten. Hierzu wird Methacrylamidobenzoboroxol zusammen mit weiteren Monomeren zu einem Hydrogel polymerisiert. Aus dem Hydrogel wird ein photonischer Kristall mit inverser Opal struktur hergestellt. Durch die Bindung von 1,2-Diolen an die Boronsäureester-Gruppen ändert sich die Phasenübergangstemperatur des thermoresponsiven Hydrogels, was für sensorische Anwendungen genutzt werden kann.
EP 2 480 402 B1 beschreibt eine Linse aus einem Hydrogel, das Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppen enthält. Um die Benetzbarkeit der Linsenoberfläche zu verbessern, wird das Hydrogel mit einer Polyhydroxyverbindung, die mindestens eine 1,2-Diol- oder 1,3-Diol-Gruppe enthält, in Kontakt gebracht. Dadurch bindet sich die Polyhydroxyverbindung über die Diol-Gruppe jeweils an die Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppen. Bei der Polyhydroxyverbindung handelt es sich insbesondere um einen Polyvinylalkohol mit einem Molekulargewicht von mindestens 4000 g/mol.
Wie oben bereits erwähnt, finden Hydrogele beispielsweise Verwendung bei der Herstellung kosmetischer oder pharmazeutischer Formulierungen, bei Wundauflagen, Kontaktlinsen oder Implantaten. Bei diesen Anwendungen kommt das Hydrogel in Kontakt mit dem menschlichen Körper. Dabei bildet sich auf dem Hydrogel häufig ein Lipidfilm, dessen Bestandteile durch Kontakt mit Sauerstoff teilweise oxidiert werden können. Die dabei entstehenden Oxidationsprodukte haben oft unerwünschte Nebenwirkungen. Beispielsweise können die oxidierten Lipidkomponenten den Tragekomfort einer Kontaktlinse beeinträchtigen oder im Fall einer Wundauflage die Wundheilung verzögern.
EP 2 793 851 B1 beschreibt eine Kontaktlinse, enthaltend einen geformten, wasserquellbaren, polymeren Linsenkörper, ein Carotinoid und ein Vitamin-E-Material, wobei das Vitamin-E-Material in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um die oxidative Zersetzung des Carotinoids während der Linsenautoklavierung und/oder Linsenlagerung um mindestens 30% im Vergleich zu einer identischen Kontaktlinse ohne das Vitamin-E-Material zu vermindern.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Hydrogels sowie eines daraus gefertigten Artikels (z.B. einer Wundauflage, eines Implantats oder einer Kontaktlinse) mit antioxidativen Eigenschaften.
Gelöst wird die Aufgabe durch ein Hydrogel, enthaltend Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppen, an die jeweils ein Antioxidans, das mindestens eine 1,2-Diol- und/oder eine 1,3-Diol-Gruppe aufweist, gebunden ist.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird ausgenutzt, dass sich Antioxidantien, die eine 1,2-Diol- und/oder eine 1,3-Diol-Gruppe aufweisen, sehr effektiv an die Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppen des Hydrogels binden lassen. So gebunden, kann das Antioxidans auf zweierlei Weise wirken. Zum Einen im unmittelbaren molekularen Kontakt in der gebundenen Form, zum Anderen aber auch in etwas weiterer Umgebung durch langsame Freisetzung aus dem Hydrogel.
Die Zusammensetzung der Hydrogele lässt sich sehr variabel gestalten. So können die Addukte der Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe und der 1,2- bzw. 1,3-Diol-Gruppe des Antioxidans auch in Hydrogele eingefügt werden, die neben den antioxidativen Eigenschaften noch weitere spezifische Eigenschaften aufweisen, z.B. optische Transparenz oder Biokompatibilität.
Wie allgemein bekannt, ist ein Antioxidans eine chemische Verbindung, die eine Oxidation anderer Substanzen verlangsamt oder gänzlich verhindert.
Die Anbindung des Antioxidans an die Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppen erfolgt über seine 1,2- oder 1,3-Diol-Gruppe. Es wird ein Addukt zwischen der Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe und der 1,2- oder 1,3-Diol-Gruppe des Antioxidans erhalten, das als Lewis-Säure-Base-Addukt aufgefasst werden kann. Als Lewis-Säure fungiert die Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe.
Das Antioxidans ist beispielsweise Ascorbinsäure oder ein Salz der Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure oder ein Salz der Isoascorbinsäure, ein Polyphenol oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Antioxidantien.
Das Polyphenol weist mindestens zwei OH-Gruppen an einem aromatischen Ring auf, wobei sich die zweite OH-Gruppe in ortho-Position oder in meta-Position zur ersten OH-Gruppe befindet (ortho-Position: 1,2-Diol; meta-Position: 1,3-Diol).
Das antioxidative Polyphenol ist beispielsweise ein Gallat, ein Tannin, ein Catechin, Ellagsäure oder ein Salz der Ellagsäure.
Gallate sind Derivate der Gallussäure. Bevorzugt ist das Gallat ein Ester der Gallussäure, z.B. ein C_1-16-Alkylester der Gallussäure oder ein Ester der Gallussäure mit einem Catechin (z.B. Catechin, Epicatechin oder Epigallocatechin). Der Gallussäurealkylester ist beispielsweise Ethylgallat, Propylgallat, Octylgallat oder Dodecylgallat. Der Ester der Gallussäure mit einem Catechin ist beispielsweise ein Epigallocatechingallat.
Das Tannin ist beispielsweise ein Gallotannin.
Das Catechin ist beispielsweise (-)-Catechin oder (+)-Catechin oder ein Gemisch dieser Isomere, (-)-Epicatechin oder (+)-Epicatechin oder ein Gemisch dieser Isomere, (-)-Epigallocatechin oder (+)-Epigallocatechin oder ein Gemisch dieser Isomere.
Wie nachfolgend noch ausführlicher beschrieben wird, kann beispielsweise zuerst ein Hydrogel, das Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppen enthält, hergestellt werden und anschließend erfolgt die Anbindung des Antioxidans an diese Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppen des Hydrogels. Alternativ ist es auch möglich, das Antioxidans bereits an eine Monomerverbindung, die Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppen enthält, zu binden und diese Monomerverbindung, optional zusammen mit einer oder mehreren zusätzlichen Monomerverbindungen, anschließend zu dem Hydrogel zu polymerisieren.
Die Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppen sind bevorzugt über kovalente Bindungen an das Hydrogel gebunden. Wie nachfolgend noch ausführlicher beschrieben, kann die Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe bereits in einer der Monomerverbindungen, die zu dem Hydrogel polymerisiert werden, vorliegen. Alternativ ist es auch möglich, zunächst ein Hydrogel herzustellen und anschließend eine Verbindung, die eine Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe enthält, auf das Hydrogel aufzupfropfen.
Die Boronsäure-Gruppe ist beispielsweise eine Arylboronsäure-Gruppe, bevorzugter eine Phenylboronsäure-Gruppe, eine C_1-12-Alkylboronsäure-Gruppe, eine C_3-6-Cycloalkylboronsäure-Gruppe (z.B. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylboronsäure-Gruppe), eine Phenyl-C_1-4-Alkylboronsäure-Gruppe (z.B. eine Benzylboronsäure- oder Phenylethylboronsäure-Gruppe), eine C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-Alkylboronsäure-Gruppe (z.B. eine Cyclohexylmethylboronsäure-Gruppe). Die Phenyl-, Alkyl- und/oder Cycloalkyl-Gruppen können optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen, um die Reaktivität der Boronsäure oder des Boronsäureesters gegenüber der 1,2-Diol- oder 1,3-Diol-Gruppe zu beeinflussen. Dies ist dem Fachmann bekannt.
Der Phenylring der Phenylboronsäure-Gruppe kann optional in ortho-Position zu der Boronsäure-Funktion einen Substituenten der folgenden Formel aufweisen (auch als „Wulff-Typ“-Phenylboronsäurederivate bekannt): -CH₂-D wobei D eine Amin- oder Ammonium-Gruppe oder eine OH-Gruppe ist.
Die Boronsäureester-Gruppe kann eine Boronsäuremonoester- oder eine Boronsäurediester-Gruppe sein. Die Boronsäureester-Gruppe ist beispielsweise eine cyclische Boronsäuremonoester- oder Boronsäurediester-Gruppe. Beispielsweise ist die Boronsäureester-Gruppe eine substituierte oder unsubstituierte Benzoboroxol-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylboronsäuremono- oder - diester-Gruppe. Ein beispielhafter Phenylboronsäurediester ist z.B. ein Phenylboronsäurepinakolester.
Neben den Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppen, die jeweils im Addukt mit dem Antioxidans vorliegen (wobei die Adduktbildung über die 1,2-Diol- oder 1,3-Diol-Gruppe des Antioxidans erfolgt), kann das Hydrogel optional auch freie Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppen aufweisen.
Unter einem Hydrogel ist ein dreidimensional vernetztes Polymer zu verstehen, das in Wasser nicht mehr löslich ist, sondern dieses aufnimmt und damit quillt. Die Vernetzung der Polymerketten kann chemisch, z.B. durch kovalente oder ionische Bindungen, oder physikalisch, z.B. durch Verschlaufen der Polymerketten, erfolgen.
Optional kann es sich bei dem Hydrogel auch um ein responsives Hydrogel handeln. Solche Hydrogele werden auch als „Stimuli-responsiv“ oder „schaltbar“ bezeichnet und sind dem Fachmann bekannt. Unter responsiven Hydrogelen versteht der Fachmann solche Hydrogele, die unter Einwirkung eines externen Stimulus (d.h. unter der Einwirkung eines äußeren, sich ändernden Parameters) einen Volumenphasenübergang aufweisen. Diese Übergänge sind bevorzugt reversibel. Geeignete Monomerverbindungen für die Ausbildung eines Hydrogels sind dem Fachmann bekannt.
Beispielsweise enthält das Hydrogel Wiederholungseinheiten, die sich aus Acrylsäure, Methacrylsäure, einem oder mehreren Acrylaten (z.B. Hydroxy-C_1-4-Alkylacrylate), einem oder mehreren Methacrylate (z.B. Hydroxy-C_1-4-Alkylmethacrylate wie Hydroxyethylmethacrylat), einem oder mehreren Acrylamiden, einem oder mehreren Methacrylamiden, Ethylenglycol, einem oder mehreren Sacchariden oder deren Derivaten, N-Vinyl-2-pyrrolidon oder einem oder mehreren Siloxanen oder Kombinationen von mindestens zwei dieser Verbindungen ableiten. In Abhängigkeit von der beabsichtigten Anwendung des Hydrogels (z.B. als Kontaktlinse oder als Wundauflage) kann das Hydrogel optional noch weitere Wiederholungseinheiten, die sich von anderen Monomerverbindungen ableiten, zur Feinabstimmung der Endeigenschaften enthalten. Zumindest manche der Wiederholungseinheiten weisen eine Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe auf.
Das Hydrogel ist also beispielsweise durch Polymerisation einer oder mehrerer der folgenden Monomerverbindungen, optional zusammen mit weiteren Monomerverbindungen, erhältlich, wobei zumindest eine der Monomerverbindungen eine Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe enthält und/oder eine Verbindung, die eine Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe enthält, auf das Hydrogel aufgepfropft wird:
Acrylsäure, Methacrylsäure, ein oder mehrere Acrylate (z.B. Hydroxy-C_1-4-Alkylacrylate), ein oder mehrere Methacrylate (z.B. Hydroxy-C_1-4-Alkylmethacrylate wie Hydroxyethylmethacrylat), ein oder mehrere Acrylamide, ein oder mehrere Methacrylamide, Ethylenglycol, ein oder mehrere Saccharide oder deren Derivate, N-Vinyl-2-pyrrolidon oder ein oder mehrere Siloxanen oder Kombinationen von mindestens zwei dieser Monomerverbindungen.
Hinsichtlich geeigneter Siloxane kann beispielsweise auf die in EP 2 480 402 B1 oder in der Publikation von J.M. Gonzalez-Meijome et al., (2014) „Silicone Hydrogels Materials for Contact Lens Applications", in Concise Encyclopedia of High Performance Silicones, Hrsg. A. Tiwari und M. D. Soucek, 2014, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA (doi: 10.1002/9781118938478.ch19) beschriebenen Siloxane verwiesen werden. Das Siloxan enthält üblicherweise noch eine polymerisierbare Gruppe, z.B. eine Acrylat- oder Methacrylat-Gruppe.
Das Hydrogel kann beispielsweise eine oder mehrere der folgenden strukturellen Elemente enthalten:

(1)
wobei
- R₁ = H, Alkyl wie z. B. C_1-4-Alkyl, bevorzugt -CH₃
- R₂, = H, Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl, -(CH₂)_n-COOH
- x = 0-50, bevorzugter 1-50, noch bevorzugter 5-40 sind,
(2)
wobei
- R₁ = H, Alkyl wie z. B. C_1-4-Alkyl, bevorzugt -H
- R₄, = H, Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl, -(CH₂)_n-COOH
- x = 0-50, bevorzugter 1-50, noch bevorzugter 5-40 sind,
(3)
wobei
- R₂, = H, Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl, -(CH₂)_n-COOH
- x = 0-50, bevorzugter 1-50, noch bevorzugter 5-40 sind,
(4)
wobei
- R₂, = H, Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl, -(CH₂)_n-COOH
- x = 0-50, bevorzugter 1-50, noch bevorzugter 5-40 sind,
(5)
wobei
- R₁ = H, Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl
- -R₂, -R₃ unabhängig voneinander H, Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl, Allyl,
  
  sind,
(6)
wobei
- R₁ = H, Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl, bevorzugt H
- x = 1-6, bevorzugter 3-4 ist,
(7)
wobei R₁, R₂, R₃ unabhängig voneinander H oder Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl sind,
(8)
- R₁ = H oder eine Verzeigung der Polysaccharidkette
- R₃ bis R₆ unabhängig voneinander H, Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl, Allyl, -(CH₂)n-COOH sind,
(9) ein Polysaccharid wie Carboxymethylcellulose oder Hydroxyethylstärke,
(10)
wobei R₁ = H, Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl, bevorzugt -CH₃ ist,
(11)
wobei
- R₁ = H, Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl, bevorzugt -CH₃ ist,
- x, y unabhängig voneinander Werte zwischen 1 und 12 annehmen können
- Z = SO₃, COO, oder PO₃ ist.
(12)
wobei
- R₁ = H, Alkyl wie z.B. C_1-4-Alkyl, bevorzugt -CH₃ ist,
- x, y unabhängig voneinander Werte zwischen 2 und 12 annehmen können
(13) ein Polykondensat oder Polyadditionsprodukt mit polaren Substituenten, beispielsweise Peptide aus polaren Aminosäuren, ein Poly(ethylenglykol) oder ein Polyoxazolin, wie z. B. in Bioconjugate Chem. 22, 976-98 (2011) beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem einen Artikel bzw. Gegenstand, der das oben beschriebene Hydrogel enthält.
Bevorzugt ist der Artikel eine Wundauflage oder ein Pflaster, eine Kontaktlinse, ein Implantat (z.B. ein Implantat, das in der plastischen oder rekonstruktiven Chirurgie eingesetzt wird) oder eine Hydrogelelektrode. Bei den Elektroden handelt es sich bevorzugte um solche, die Kontakt mit der menschlichen Haut haben, z.B. Elektroden für medizinische Messungen oder Energy Harvesting.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des oben beschriebenen Hydrogels, wobei

(i) ein Hydrogel, das Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppen enthält, hergestellt wird und
(ii) dieses Boronsäure- und/oder Boronsäureester-haltige Hydrogel mit einem Antioxidans, das mindestens eine 1,2-Diol- und/oder mindestens eine 1,3-Diol-Gruppe aufweist, in Kontakt gebracht wird.

Die Herstellung des Boronsäure- und/oder Boronsäureester-haltigen Hydrogels kann beispielsweise erfolgen, indem zumindest eine der Monomerverbindungen, die zu dem Hydrogel polymerisiert werden, eine Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppe enthält. Solche Monomere sind dem Fachmann bekannt, siehe z.B.

- B. S. Sumerlin et al., „Biomedical applications of boronic acid polymers", Polymer, 52, 2011, S. 4631-4643,
- E. Wischerhoff et al., Langmuir, 2016, 32, S. 4333-4345,
- Y. Zhang et al., Chemical Society Reviews, 2013, 42, S. 8106-8121.

Neben der Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppe enthält die Monomerverbindung üblicherweise eine polymerisierbare Gruppe, z.B. eine Ethylen-, Vinyl-, Acrylat-, Methacrylat-, Acrylamid- oder Methacrylamid-Gruppe.
Als beispielhafte Monomerverbindungen können Vinylphenylboronsäure oder ein Ester davon (wie z.B. Vinylphenylboronsäurepinakolester), Acrylamidophenylboronsäure oder ein Ester davon, Methacrylamidophenylboronsäure oder ein Ester davon, Acrylamidobenzoboroxol, Methacrylamidobenzoboroxol, Isopropenylboronsäure oder ein Ester davon (wie z.B. Isopropenylboronsäurepinakolester) oder 3-Buten-1-ol-3-boronsäure oder ein Ester davon (wie z.B. 3-Buten-1-ol-3-boronsäurepinakolester) genannt werden. Diese Monomere sind kommerziell erhältlich oder können über bekannte Syntheseverfahren hergestellt werden.
Optional können neben der Monomerverbindung, die eine Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppe enthält, noch ein oder mehrere weitere Monomerverbindungen ohne Boronsäure- und Boronsäureester-Gruppe bei der Polymerisation zum Hydrogel anwesend sein. Hinsichtlich optionaler weiterer Monomerverbindungen für die Herstellung eines Hydrogels kann ebenfalls auf die obigen Ausführungen verwiesen werden.
Alternativ ist es auch möglich, zunächst ein Hydrogel herzustellen und anschließend eine Verbindung, die eine Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe enthält, auf das Hydrogel aufzupfropfen. Das Aufpfropfen kann beispielsweise erfolgen, indem die Verbindung, die eine Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe enthält, eine weitere funktionelle Gruppe (z.B. eine Amin- oder Hydroxyl-Gruppe) aufweist und über diese weitere funktionelle Gruppe eine kovalente Anbindung an das Hydrogel erfolgt.
Geeignete Synthesebedingungen für die Herstellung von Hydrogelen, die Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppen enthalten, sind dem Fachmann bekannt und werden z.B. von B.S. Sumerlin et al., „Biomedical applications of boronic acid polymers", Polymer, 52, 2011, S. 4631-4643, E. Wischerhoff et al., Langmuir, 2016, 32, S. 4333-4345 und Y. Zhang et al., Chemical Society Reviews, 2013, 42, S. 8106-8121 beschrieben. Die Polymerisation erfolgt beispielsweise über eine radikalische Polymerisation. Es können aber auch andere Polymerisationsverfahren oder nachträgliche Vernetzung von Polymerketten, z. B. durch Ausbildung von Disulfidbrücken, Veresterung, Amidierung oder photochemische Kopplung (z. B. über 2+2-Cycloaddition oder durch Insertionsreaktionen von Benzophenonderivaten) für die Herstellung von Hydrogelen eingesetzt werden.
Wie oben erwähnt, wird das Boronsäure- und/oder Boronsäureester-haltige Hydrogel nach seiner Herstellung mit einem Antioxidans, das mindestens eine 1,2-Diol- und/oder mindestens eine 1,3-Diol-Gruppe aufweist, in Kontakt gebracht. Zwischen der Boronsäure oder dem Boronsäureester und der 1,2-Diol- oder 1,3-Diol-Gruppe des Antioxidans kommt es zu einer Adduktbildung. Das Hydrogel wird beispielsweise mit einer wässrigen Lösung des Antioxidans gequollen. Das molare Verhältnis der Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppen zu den 1,2-Diol- oder 1,3-Diol-Gruppen kann über einen breiten Bereich variiert werden. Beispielsweise kann die Anzahl der Boronsäure- und Boronsäureester-Gruppen im molaren Überschuss gegenüber den 1,2-Diol- und 1,3-Diol-Gruppen vorliegen, wodurch eine eher niedrigere Freisetzungsrate des Antioxidans resultiert.
Wie oben bereits erwähnt, ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch möglich, dass das Antioxidans bereits an eine Monomerverbindung gebunden wird und diese Antioxidans-haltige Monomerverbindung anschließend für die Herstellung des Hydrogels verwendet wird. Daher betrifft die vorliegende Erfindung außerdem ein Verfahren zur Herstellung des oben beschriebenen Hydrogels, wobei

(i) ein oder mehrere Antioxidantien, die mindestens eine 1,2-Diol- und/oder mindestens eine 1,3-Diol-Gruppe aufweisen, mit einer Monomerverbindung, die eine Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppe enthält, in Kontakt gebracht werden, so dass eine Antioxidans-haltige Monomerverbindung erhalten wird,
(ii) die Antioxidans-haltige Monomerverbindung, optional zusammen mit einer oder mehreren weiteren Monomerverbindungen, zu einem Hydrogel polymerisiert wird.

Hinsichtlich geeigneter Monomerverbindungen, die eine Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppe enthalten, kann auf die obigen Ausführungen verwiesen werden.
Das Inkontaktbringen des Antioxidans mit der Monomerverbindung, die eine Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppe enthält, erfolgt beispielsweise in einer Lösung, in der das Antioxidans gelöst vorliegt.
Hinsichtlich optionaler weiterer Monomerverbindungen für die Herstellung eines Hydrogels kann ebenfalls auf die obigen Ausführungen verwiesen werden.
Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Hydrogel durch beispielhafte Ausführungsformen eingehender beschrieben.
In einer beispielhaften Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Hydrogel folgende Struktur auf:
In diesem Beispiel werden für die Herstellung des Hydrogels folgende Monomere verwendet:

(i) 2-Hydroxyethylmethacrylat
(ii) N-(2-Methacryloyloxyethyl)-N,N-dimethyl-N-(3-sulfopropyl)ammoniumbetain
(iii) N,N'-Ethylenbis(acrylamid)
(iv) 5-Methacrylamido-2-hydroxymethylphenylboronsäure

Dabei können m, n, o und p unabhängig voneinander beispielsweise folgende Werte aufweisen:

0,1 ≤ p ≤ 5
10≤m≤50
5≤ n ≤ 80
10 ≤ o ≤ 90

Nach seiner Herstellung wird das Hydrogel mit Ascorbinsäure als Antioxidans in Kontakt gebracht (z.B. durch Quellen des Hydrogels in einer wässrigen Lösung, die Ascorbinsäure oder ein Salz davon enthält). Über ihre 1,2-Diol-Gruppe bindet sich die Ascorbinsäure an die Benzoboroxol-Gruppe. So gebunden, kann das Antioxidans auf zweierlei Weise wirken. Zum Einen im unmittelbaren molekularen Kontakt in der gebundenen Form, zum Anderen aber auch in etwas weiterer Umgebung durch langsame Freisetzung aus dem Hydrogel.
In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Hydrogel folgende Struktur auf:
In diesem Beispiel werden für die Herstellung des Hydrogels folgende Monomere verwendet:

(i) 5-Methacrylamido-2-hydroxymethylphenylboronsäure
(ii) N-Vinyl-2-pyrrolidon
(iii) N,N'-Ethylenbis(acrylamid)

Dabei können m, n und p unabhängig voneinander beispielsweise folgende Werte aufweisen:

0,1 ≤ p ≤ 5
10≤m≤50
45≤ n ≤ 90

Nach seiner Herstellung wird das Hydrogel mit einem Gallat (d.h. Gallussäureester) als Antioxidans in Kontakt gebracht. Über seine 1,2-Diol-Gruppe am aromatischen Ring bindet sich der Gallussäureester an die Benzoboroxol-Gruppe.
Diese Hydrogele weisen sowohl eine hohe optische Transparenz als auch eine hohe antioxidative Wirkung auf.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 2480402 B1 [0012, 0037]
EP 2793851 B1 [0014]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

E.A. Kamoun et al., „A review on polymeric hydrogel membranes for wound dressing applications“, Journal of Advanced Research, 2017, 8, S. 217-233 [0004]
J.M. Gonzalez-Meijome et al., (2014) „Silicone Hydrogels Materials for Contact Lens Applications“, in Concise Encyclopedia of High Performance Silicones, Hrsg. A. Tiwari und M. D. Soucek, 2014 [0005]
B.S. Sumerlin et al., „Biomedical applications ofboronic acid polymers“, Polymer, 52, 2011, S. 4631-4643 [0008, 0042, 0047]
Y. Zhang et al., Chemical Society Reviews, 2013, 42, S. 8106-8121 [0009, 0042, 0047]
S. Schumacher et al., Chemical Sensors, 1 (2011), S. 1-7 [0010]
E. Wischerhoff et al., Langmuir, 2016, 32, S. 4333-4345 [0011, 0042, 0047]
J.M. Gonzalez-Meijome et al., (2014) „Silicone Hydrogels Materials for Contact Lens Applications“ [0037]
High Performance Silicones, Hrsg. A. Tiwari und M. D. Soucek, 2014 [0037]

Claims

Hydrogel, enthaltend Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppen, an die jeweils ein Antioxidans, das mindestens eine 1,2-Diol- und/oder eine 1,3-Diol-Gruppe aufweist, gebunden ist.
Hydrogel nach Anspruch 1, wobei das Antioxidans Ascorbinsäure oder ein Salz der Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure oder ein Salz der Isoascorbinsäure, ein Polyphenol oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Antioxidantien ist.
Hydrogel nach Anspruch 2, wobei das Polyphenol ein Gallat, ein Tannin, ein Catechin, Ellagsäure oder ein Salz der Ellagsäure ist.
Hydrogel nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Boronsäure-Gruppe eine Phenylboronsäure-Gruppe, eine C_1-12-Alkylboronsäure-Gruppe, eine C_3-6-Cycloalkylboronsäure-Gruppe, eine Phenyl-C_1-4-Alkylboronsäure-Gruppe oder eine C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-Alkylboronsäure-Gruppe ist; und/oder wobei die Boronsäureester-Gruppe eine Benzoboroxol-Gruppe oder eine Phenylboronsäureester-Gruppe ist.
Hydrogel nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Hydrogel Wiederholungseinheiten aufweist, die sich von Acrylsäure, Methacrylsäure, einem oder mehreren Acrylaten, einem oder mehreren Methacrylaten, einem oder mehreren Acrylamiden, einem oder mehreren Methacrylamiden, Ethylenglycol, einem oder mehreren Sacchariden oder deren Derivaten, N-Vinyl-2-pyrrolidon oder einem oder mehreren Siloxanen oder einer Kombinationen von mindestens zwei dieser Verbindungen ableiten.
Verfahren zur Herstellung des Hydrogels nach einem der Ansprüche 1-5, wobei (i) ein Hydrogel, das Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppen enthält, hergestellt wird und (ii) das Boronsäure- und/oder Boronsäureester-haltige Hydrogel mit einem Antioxidans, das mindestens eine 1,2-Diol- und/oder mindestens eine 1,3-Diol-Gruppe aufweist, in Kontakt gebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Herstellung des Hydrogels durch Polymerisation einer Monomerverbindung, die eine Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppe enthält, erfolgt, optional zusammen mit einer oder mehreren weiteren Monomerverbindungen.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei ein Hydrogel hergestellt wird und anschließend eine Verbindung, die eine Boronsäure- oder Boronsäureester-Gruppe enthält, auf das Hydrogel aufgepfropft wird.
Verfahren zur Herstellung des Hydrogels nach einem der Ansprüche 1-5, wobei (i) ein Antioxidans, das mindestens eine 1,2-Diol- und/oder mindestens eine 1,3-Diol-Gruppe aufweist, mit einer Monomerverbindung, die eine Boronsäure- und/oder Boronsäureester-Gruppe enthält, in Kontakt gebracht werden, so dass eine Antioxidans-haltige Monomerverbindung erhalten wird, (ii) die Antioxidans-haltige Monomerverbindung zu einem Hydrogel polymerisiert wird, optional zusammen mit einer oder mehreren weiteren Monomerverbindungen.
Artikel, enthaltend das Hydrogel nach einem der Ansprüche 1-5.
Artikel nach Anspruch 10, wobei der Artikel eine Wundauflage oder ein Pflaster, eine Kontaktlinse, ein Implantat oder eine Hydrogelelektrode ist.