DE102020200643A1 - Durchlasskontrollelement sowie verfahren zu dessen betreiben - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Durchlasskontrollelement, das Partikel, die aus einem stimulus-responsiven Hydrogel bestehen, enthält. Das stimulus-responsive Hydrogel ist dabei auf ein bestimmtes Stimulus-Molekül empfindlich und erfährt bei Auslösen des Stimulus durch Reaktion mit einer äquimolaren Menge des Stimulus-Moleküls eine Änderung der Volumenphasenübergangstemperatur von mindestens 5 K. Das Durchlasskontrollelement ist somit autark schaltend.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Durchlasskontrollelement, das Partikel, die aus einem stimulus-responsiven Hydrogel bestehen, enthält. Das stimulus-responsive Hydrogel ist dabei auf ein bestimmtes Stimulus-Molekül empfindlich und erfährt bei Auslösen des Stimulus durch Reaktion mit einer äquimolaren Menge des Stimulus-Moleküls eine Änderung der Volumenphasenübergangstemperatur von mindestens 5 K. Das Durchlasskontrollelement ist somit autark schaltend.
- Es ist nach dem Stand der Technik nicht möglich, einen Flüssigkeitsstrom ohne zusätzliche externe Mess- und Regelelemente nur über die Anwesenheit oder Abwesenheit eines komplexeren chemischen Stimulus zu steuern. Es wäre erstrebenswert, z. B. bei Anwesenheit eines Giftstoffes im Strom, den Zufluss ohne äußeres Zutun vollständig zu stoppen. Dabei müssen hohe Flussraten im offenen Zustand, ein vollständiges Schließen im anderen Schaltzustand und schnelle Schaltzeiten gewährleistet werden.
- Bisher werden meist externe Mess- und Regelelemente verwendet, um eine stoffabhängige Kontrolle eines Flüssigkeitsstromes zu erreichen. Dazu wird ein Sensor im Flüssigkeitsstrom platziert, der mit einer externen Auswerte- und Regeleinheit verbunden ist. Diese wiederum schaltet bei positivem Sensorsignal ein Ventil, das den Fluss stoppt. Diese Lösung ist apparativ aufwendig und erfordert eine externe Energieversorgung, sie ist demnach kostspielig und nicht ideal für eine Miniaturisierung, wie sie z. B. für Lab-on-a-Chip-Systeme erforderlich ist.
- Es gibt weiterhin Ansätze, die ein autarkes Schalten eines Durchlasskontrollelements durch primitive Stimuli ermöglichen. Solche Lösungen wurden vorgestellt für die Stimuli Temperatur [Biomedical Microdevices 7, 313-322 (2005); ACS Appl. Mater. Inter. 8, 18430-18438 (2016)], pH [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 13488-13493 (2000);
JP2008039541 - Ausgehend hiervon sei es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Durchlasskontrollelement anzugeben, mit dem ein autarkes Schalten bei Eintritt eines Stimulus, d. h. bei Reaktion mit einem entsprechenden Stimulus-Molekül möglich ist.
- Diese Aufgabe wird mit dem neuen Patentanspruch 1 gelöst. Mit den Patentansprüchen 14 bis 17 werden Verfahren zum Betreiben eines Durchlasskontrollelements der vorliegenden Erfindung angegeben. Mit Patentanspruch 18 werden Verwendungsmöglichkeiten vorgesehen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Durchlasskontrollelement, umfassend mindestens einen Durchfluss für ein Fluid sowie innerhalb des Durchflusses angebrachte Partikel enthaltend mindestens ein oder gebildet aus mindestens einem Stimulus-responsiven Hydrogel, enthaltend die oder bestehend aus den nachfolgenden Wiederholungseinheiten:
- mindestens eine erste, nicht vernetzende Struktureinheit (I)
- mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II)
- mindestens eine Struktureinheit (III), die eine auf ein Stimulusmolekül responsive Funktionalität beinhaltet, wobei
- das Stimulus-responsive Hydrogel bei Auslösen des Stimulus durch Reaktion mit einer der Menge der Struktureinheit (III) äquimolaren Menge des Stimulusmoleküls eine Änderung der Volumenphasenübergangstemperatur von mindestens 5 K erfährt.
- Die vorliegende Erfindung verwendet Partikel aus einem doppelt responsiven, analyt-sensitiven Hydrogel als autark schaltendes Durchlasskontrollelement. Die Partikel sind aus einem vernetzten Polymer aufgebaut, das in wässrigen Medien einen Volumenphasenübergang vom LCST-Typ (LCST vom englischen lower critical solution temperature) aufweist. Unterhalb des Phasenübergangs ist das Hydrogel gequollen, oberhalb verdrängt es Wasser und ist kollabiert. Weiterhin trägt das Material Erkennungsgruppen für das als auslösender Stimulus dienende Molekül. Sind die Erkennungsgruppen relativ hydrophob und die Stimulus-Moleküle relativ hydrophil, verschiebt sich der Volumenphasenübergang durch die spezifische Bindung der Stimulus-Moleküle an die Erkennungsgruppen zu höheren Temperaturen. Die umgekehrte Konstellation ist prinzipiell auch möglich. Dadurch entsteht ein Temperaturbereich, in dem das Umschalten des Hydrogels vom kollabierten in den gequollenen Zustand allein durch die spezifische Bindung der Stimulus-Moleküle an die Erkennungsgruppen bewirkt wird. Das bedeutet, dass die Präsenz der Stimulus-Moleküle das Hydrogel aufquellen lässt und somit das Durchlasskontrollelement schaltet.
- Der wichtigste Vorteil liegt in der Möglichkeit, einen Flüssigkeitsstrom zu stoppen, wenn er eine bestimmte chemische Zielverbindung enthält, ohne dass dafür eine Energieversorgung und externe Mess- und Regelelemente erforderlich sind.
- Eine bevorzugte Ausführungsform sieht vor, dass beim erfindungsgemäß verwendeten stimulus-responsiven Hydrogel dass die mindestens eine nicht vernetzende Struktureinheit (I) ausgewählt ist aus den nachfolgenden Struktureinheiten:
- a) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R1 und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -CH3,
- R3 und R5 = -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H, insbesondere R3, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und R5 = -H oder R3 = H und R5 = H oder -CH3,
- R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und/oder -CH3, besonders bevorzugt -CH3,
- x = 0 bis 3, bevorzugt 1 bis 2,
- y = 0 bis 50, bevorzugt 4 bis 10,
- b) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- das molare Verhältnis m:n beträgt von 100:0 bis 0:100, bevorzugt von 95:5 bis 5:95, besonders bevorzugt von 90:10 bis 10:90,
- R1 und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H R3, R4, R5 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -R3 = -Isopropyl,
- -R4 = -H, -R5 und -R6 = -C2H5, -CH3 oder -H, besonders bevorzugt -R3 = - Isopropyl und -R4 = -H
- c) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R1 und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H
- R3 und R5 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
- R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder -CH3, besonders bevorzugt -H,
- x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5,
- y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12,
- d) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R1 und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
- R3 und R5 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
- R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder -CH3, besonders bevorzugt -H, x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5,
- y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12,
- e) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R1 und R3 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
- R2 und R4 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder -CH3, besonders bevorzugt -CH3,
- x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5,
- y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12,
- 40 bis 50 : 50 beträgt,
- f) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R1 und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
- R3 bis R6 = Alkyl; bevorzugt R3, R4 = Methyl, R5, R6 = Ethyl
- g) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R1 und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
- R3 und R5 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
- R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und/oder -CH3, besonders bevorzugt -H,
- x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5,
- y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12,
- h) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R1 und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl,
- i) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R1 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H R2 und R3 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl
- 2 ≤ x ≤ 10, bevorzugt 3 ≤ x ≤ 6;
- j) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R = -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -Alkyl, besonders bevorzugt -R = - CH3,
- k) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R1 und R3 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3,
- R2 und R4 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder -CH3,
- x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5,
- y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12,
- l) Polyphosphorester der allgemeinen Struktur
- R1 und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, wobei bevorzugt R1 Isopropyl und R2 Ethyl ist,
- m) Polyphosphorester der allgemeinen Struktur
- R1 und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, wobei bevorzugt R1 Isopropyl und R2 Ethyl ist,
- n) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R1 und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt R1 = -CH3, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 85 : 15 bis 15 : 85, besonders bevorzugt von 70 : 30. bis 30 : 70 beträgt,
- mit der Maßgabe, dass R1 ≠ R2;
- o) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
- R1 bis R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -Alkyloyl, wobei bevorzugt mindestens zwei der Reste R1 bis R6 H sind,
- p) von Stärke, Dextran, Pullulan, Inulin, Lichenin, Chitosan, Arabinogalactan, Guaran, Carageen und Agarose abgeleiteten Einheiten;
- q) Einheiten mit elastin-ähnlichen Strukturelementen;
- r) Polymere, wie in Adv. Polym. Sci. 242, 29-89 (2011) beschrieben; sowie
- r) polymere Einheiten umfassend oder bestehend aus mindestens zwei der zuvor genannten Einheiten; wobei die zuvor genannten Strukturen statistische, alternierende oder Blockcopolymere sind.
- Vorteilhaft ist weiterhin, dass die mindestens eine, auf ein Stimulusmolekül responsive Struktureinheit (III) mindestens eine funktionelle Einheit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cyclischen Boronsäuremonoestern, vicinalen cis-1,2-Diolen, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fructose, Glucose und/oder Mannose, organischen Molekülen mit vicinalen cis-1,2-Hydroxygruppen, bevorzugt Ascorbinsäure, Gallussäure, L-Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleiteten Estern oder Amiden, Antikörpern, wie z.B. ein kovalent gebundener Antikörper gegen K99-Pili von E. coli oder Antikörperfragmenten, Aptameren, DNA, RNA, PNA, Komplexbildnern wie z. B. Kronenethern und Kryptanden Proteinen, wie z.B. Avidin, Streptavidin und/oder Concanavalin A, Derivaten von Hormonen, hormonell wirksamen Verbindungen, Neurotransmittern, Coenzymen oder Vitaminen, Derivaten von Drogen und Pharmaka und Derivaten von Biotin enthält.
- Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des Durchlasskontrollelements ist die mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
- a)
- R1
- H oder Alkyl; bevorzugt H, CH3,
- X
- O oder NH,
- Z
- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (CH2)n mit n = 1 bis 25, bevorzugt 1 bis 6, oder einer der nachfolgenden Gruppierungen
- b) den nachfolgenden Struktureinheiten
- R'
- Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 Kohlenstoffatomen ist, oder ein linearer oder verzweigter Hydroxylalkylenrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 Kohlenstoffatom ist und
- R
- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Struktureinheiten
- n
- bei jedem Auftreten gleich oder verschieden ist und 0 oder 1 bis 500 ist,
- R1
- Wasserstoff oder Methyl ist, und
- X
- O oder NH ist;
- c)
- d) den nachfolgenden Struktureinheiten
- R'
- Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 Kohlenstoffatomen ist, oder ein linearer oder verzweigter Hydroxylalkylenrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 Kohlenstoffatom ist und
- R
- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Struktureinheiten
- e)
- R1
- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, bevorzugt CH3, und
- Z
- die gleiche Bedeutung wie unter a) definiert besitzt;
- f) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Gruppierungen
- i)
- Z
- (CH2)n mit n = 1 bis 25, bevorzugt 2 bis 6 oder eine der nachfolgenden Gruppierungen ist
- R1
- Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder Hydroxy ist,
- R2
- Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl ist,
- m
- eine ganze Zahl von 2 bis 6, bevorzugt 2 oder 3,
- n
- 1 bis 500, bevorzugt 1 bis 8 oder 1 bis 25, bevorzugt 1 bis 5, und
- z
- 0 oder 1 ist,
- ii) Cycloaliphatisches System gemäß den nachfolgenden Struktureinheiten
- oder iii)
- A
- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Gruppierungen
- i)
- g)
- R'
- die unter d) angegebene Bedeutung aufweist, bevorzugt Ethyl ist und
- R
- die nachfolgende Bedeutung besitzt
- h) Vernetzung durch Mono- und Disaccharide.
- Die bei der zuvor genannten Ausführungsform gemäß Merkmal a) vorgesehene Ausführungsform der vernetzenden Struktureinheit eignet sich insbesondere, wenn als nicht vernetzende Struktureinheit die unter den Ausführungsformen a), b), c), d), f) und/oder g) gemäß den zuvor gemachten Ausführungen zu den nicht vernetzenden Struktureinheiten (I) in Frage kommen.
- Die oben genannten bevorzugten vernetzenden Struktureinheiten (II) gemäß Ausführungsform b) eignet sich insbesondere für die nicht vernetzenden Struktureinheiten (I) gemäß den oben gemachten Ausführungen unter Punkt e) und/oder k).
-
- R1
- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Wasserstoff, und
- R5
- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Gruppierungen
- X
- wie in Anspruch 2 definiert ist,
- Y
- eine Spacer-Funktionalität, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Funktionalitäten
- n
- 0 oder 1 ist, und
- x
- eine ganze Zahl von 1 bis 12, bevorzugt 2 bis 4, ist 2, oder ein kovalent gebundener Antikörper gegen K99-Pili von E. coli oder andere gegen biochemisch relevante Peptide oder Proteine gerichtete, kovalent gebundene Antikörper oder ein kovalent gebundenes Lectin.
- Weiter ist vorzugsweise vorgesehen, dass bezogen auf die Gesamtheit der Wiederholungseinheiten die mindestens eine nicht-vernetzende Struktureinheit (I) in einer Menge von 50,0 bis 98,0 mol-%, bevorzugt 75,0 bis 90,0 mol-%, besonders bevorzugt 80,0 bis 84,0 mol-%, die mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II) in einer Menge von 1,0 bis 25,0 mol-%, bevorzugt 4,0 bis 10,0 mol-%, besonders bevorzugt 6,5 bis 7,0 mol-%, und/oder die mindestens eine, auf ein Stimulusmolekül responsive Struktureinheit (III) in einer Menge von 1,0 bis 25,0 mol-%, bevorzugt 6,0 bis 15,0 mol-%, besonders bevorzugt 9,5 bis 11,0 mol-% enthalten ist oder das stimulus-responsive Polymer aus diesen Wiederholungseinheiten gebildet ist.
- Vorzugsweise weisen die im Durchlasskontrollelement vorhandenen Partikel eine zahlenmittlere Partikelgröße von 5 µm bis 500 µm auf
Insbesondere von Vorteil ist es, wenn die Partikel porös sind. - Allerdings ist die Quellgeschwindigkeit von Hydrogelen eher gering, so dass die Schaltgeschwindigkeit von Durchlasskontrollelementen mit Hydrogelen als aktivem Material ohne spezielle Maßnahmen deutlich hinter der eines extern mechanisch geschalteten Ventils zurückbleibt. Eine Herausforderung für eine praktische Anwendung besteht also darin, das Hydrogel im autark schaltenden Durchlasskontrollelement so zu gestalten, dass es schnell vollständig schließen kann, ohne den Fluss im offenen Zustand zu stark einzuschränken. Um eine hohe Schaltgeschwindigkeit zu erreichen, weist das erfindungsgemäße Durchlasskontrollelement zwei zusätzliche Merkmale auf. Durch Einbringen von Porogenen bei der Herstellung des Hydrogels wird ein poröses Material erzeugt, welches ein höheres Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnis aufweist als ein monolithisches Gel. Weiterhin werden einzelne Hydrogelpartikel in einem bevorzugten Größenbereich im kollabierten Zustand von 5 µm bis 500 µm verwendet, um das aktive Element herzustellen. Bei der Packung der Partikel bleiben Hohlräume mit einem mittleren Volumen von ca. 50 µm3 bis ca. 50000000 µm3 bestehen, durch die ein relativ ungehinderter Fluss möglich ist. Gleichzeitig trägt die relativ geringe Größe der Hydrogelpartikel zusätzlich dazu bei, ein für das schnelle Aufquellen günstiges Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnis zu erhalten.
- Besonders bevorzugt sind polydisperse Partikel.
- Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass die Partikel weitgehend sphärisch sind, eine normalverteilte Größenverteilung aufweisen mit einer mittleren Partikelgröße von 200 bis 800 µm, bevorzugt 400 bis 500 µm, wobei die Standardabweichung der Größen 100 µm beträgt.
- Weiter von Vorteil ist es, wenn die Partikel ortsfest vorgehalten werden, bevorzugt in einem Raumkompartiment, das beidseitig mit einer für das Fluid permeablen und für die Partikel (4, 5) impermeablen Begrenzung (2, 3) bevorratet sind.
- Vorzugsweise ist die Begrenzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vliesstoffen, Membranen, Lochplatten, Gittern und/oder Sieben.
- Vorteilhaft ist ferner, dass die Partikel ein Aspektverhältnis von > 0.7, bevorzugt > 0.8, weiter bevorzugt > 0.9, besonders bevorzugt 0.9 bis 1.0 aufweisen. Dies erleichtert die Packung der Partikel in dem Raumkompartiment.
- Zudem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Verschließen des Durchflusses (1) durch ein erfindungsgemäßes Durchlasskontrollelement, bei dem das in einem Stimulusmolekül-freien Fluid befindliche stimulus-responsive Hydrogel oder die in einem Stimulusmolekül-freien Fluid befindlichen Partikel mit einem Stimulusmoleküle enthaltenden Fluid kontaktiert werden.
- Die Erfindung betrifft zudem ein Verfahren zum Öffnen eines gemäß dem voranstehend beschriebenen Verfahren zum Verschließen des verschlossenen Durchflusselementes, bei dem das in einem Stimulusmoleküle enthaltenden Fluid befindliche stimulus-responsive Hydrogel oder die in einem Stimulusmoleküle enthaltenden Fluid befindlichen Partikel mit einem ein Stimulusmolekül-freien Fluid kontaktiert werden. Bei diesem Verfahren wird das im aktivierten Zustand befindliche Hydrogel bzw. die Partikel mit einem Fluid kontaktiert, das keine Stimulus-Moleküle beinhaltet.
- Bei den zuvor genannten Verfahren ist es von Vorteil, wenn die mindestens eine funktionelle Einheit der Stimulusmolekül responsiven Wiederholungseinheit (III) und das Stimulusmolekül ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Paarungen:
- funktionelle Einheit: cyclischer Boronsäuremonoester und Stimulusmolekül: vicinales cis-1,2-Diol, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fructose, Glucose und/oder Mannose, und/oder organischen Säuren mit vicinalen cis-1,2-Hydroxygruppen, bevorzugt Ascorbinsäure, Gallussäure, L-Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleitete Ester oder Amide;
- funktionelle Einheit: vicinale cis-1,2-Diole, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fructose, Glucose und/oder Mannose und/oder organische Säuren mit vicinalen cis-1,2-Hydroxygruppen, bevorzugt Ascorbinsäure, Gallussäure, L-Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleitete Ester oder Amide, und Stimulusmolekül: cyclischer Boronsäuremonoester,
- funktionelle Einheit: Biotinderivat
- Stimulusmolekül: Avidin, Streptavidin
- funktionelle Einheit: Mannose
- Stimulusmolekül: Concanavalin A oder ein anderes Lectin
- Zudem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Kontrolle des Flusses eines Fluids mittels eines erfindungsgemäßen Kontrollelementes, bei dem in einen das Durchlasskontrollelement durchfließenden Fluss eines Stimulusmolekül-freien Fluids Stimulusmoleküle eingebracht werden, wodurch das Volumen der Partikel erhöht und der Durchfluss blockiert wird, oder
ein Stimulusmolekül-freies Fluid mit den durch die Bindung von Stimulusmolekülen im Zustand der Volumenerhöhung befindlichen Partikel kontaktiert wird, wodurch die Partikel im Gleichgewicht Stimulusmoleküle abgeben, so dass das Volumen der Partikel reduziert und der Durchfluss freigegeben wird. - Die vorliegende Erfindung betrifft zudem Verwendungsmöglichkeiten des Durchlasskontrollelementes, in Bioassays, in Lab-on-a-Chip-Systemen, in Trennmembranen sowie in Leitungssystemen.
- Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Ausführungsformen näher beschrieben, ohne die Erfindung jedoch hierauf zu beschränken.
- Methoden
- Mikroskopie
- Mikroskopische Abbildungen von Partikelproben werden im Durchlicht mit einem Mikroskop Leica Leitz DM RB (oder mit einem anderen geeigneten Lichtmikroskop) mit einer 100fachen Vergrößerung aufgenommen. Um Bilder mit überwiegend vereinzelten Partikeln zu erhalten, werden Dispersionen mit Konzentrationen im Bereich von ca. 5 g·l-1 bis ca. 15 g·l-1 verwendet. Ggf. werden konzentriertere Dispersionen verdünnt. Die Bilder werden mit der Software ImageJ 1.52n für die Auswertung aufbereitet. Anschließend werden mit der gleichen Software die Partikel gezählt und die Fläche jedes gezählten Partikels bestimmt. Das Vorgehen erfolgt weitgehend in Übereinstimmung mit der Beschreibung in (https://imagej.nih.gov/ij/docs/pdfs/examples.pdf, S. 2 Particle Counting and Analysis).
- Software
- Die von ImageJ generierten Daten werden in die Software OriginPro 9.1 geladen, um eine statistische Auswertung vorzunehmen und die Partikelgrößenverteilungen zu visualisieren. Die aus den Mikroskopaufnahmen ermittelten Partikelgrößen wurden in Größenkategorien eingeteilt, und dann die Anzahl der Partikel je Kategorie als Balkendiagramm aufgetragen.
- Bestimmung der Partikelgrößenverteilung im Durchmesserbereich von ca. 1 µm bis ca. 1 mm
- Vorbereitende Bildbearbeitung zur Bestimmung der Partikelgrößen
- Als Basis für die Ermittlung der Partikelgrößenverteilung im Größenbereich von ca. 1 µm bis ca. 1 mm Durchmesser werden je 5 Mikroskopaufnahmen einer Vielzahl von Partikeln angefertigt.
- Diese Bilder werden in dann in ImageJ 1.52n bearbeitet. In einem ersten Schritt werden alle Mikroskopaufnahmen in Graustufenbilder konvertiert (Image -> Type -> 8 bit). Im nächsten Schritt werden die Bilder in Schwarzweiß-Binärbilder umgewandelt (Process -> Binary -> Make Binary). Um möglichst viele Partikel zu erfassen, werden - wo möglich und sinnvoll - einander berührende Partikel mit dem Bildbearbeitungsprogramm Gimp
2.10 durch Ausschneiden getrennt und an einer freien Stelle wieder eingesetzt. Abschließend wurde für die Größenauswertung der Maßstab eingelesen (Analyse -> Set Scale). Vor der Auswertung wurde die Abbildung mit der Maßstabsangabe aus dem Bild gelöscht, um zu vermeiden, dass sie bei der Größenbestimmung auch als Partikel erfasst wird. - Größenerfassung mit ImageJ
- Dann erfolgte die Partikel- und Partikelgrößenerfassung mit der Analysefunktion von ImageJ. Als Ausgabe erhält man ein Bild mit einer Darstellung der Umrisse aller von der Software erfassten Partikel und eine Liste, in der jeder Partikelnummer eine Partikelfläche in µm2 zugeordnet ist.
- Statistische Auswertung in Origin
- Die Partikel werden mit den Statistikfunktionen von Origin in Größenkategorien eingeteilt und die Ergebnisse in Balkendiagrammen aufgetragen.
- Erfassung der Aspektverhältnisse
- Zur Bestimmung der Aspektverhältnisse geht man sinngemäß genauso vor wie oben beschrieben, die Größenerfassung erfolgt jedoch mehrfach, wobei in ImageJ unterschiedliche Wertebereiche für das Aspektverhältnis eingestellt werden (z. B. 0-0,1; 0,1-0,2,... bis 0,9 bis 1,0) (https://imagej.nih.gov/ij/docs/ menus/analyze.html). Ein Wert von 1 entspricht dabei der perfekten Kreisform, ein Wert von Null einer Strecke). So werden jeweils die Partikel gezählt, deren Aspektverhältnisse im eingestellten Bereich liegen.
- Beispiel: Hydrogel NM021
- Partikel: Angabe über Größenverteilung
- Synthese der vernetzten Partikel aus einem doppelt responsiven, analyt-sensitiven Hydrogel: Radikalische Polymerisation in Ethanol bei 68°C.
- In einem 50 ml Einhalskolben wurden 9,30 mmol MEO2MA, 1,13 mmol 5-Methacrylamido-2-hydroxy-methylphenylboronsäure, 0,90 mmol PEG-Dimethacrylat und 0,18 mmol Azobisisobutyronitril (AIBN) eingewogen. Es wurden 22 ml Ethanol zugegeben und der Kolben wurde mit einem Silikonseptum verschlossen. Danach wurde die Lösung ca. 30 min mit N2 durchspült. Anschließend wurde der Ansatz im Ölbad unter Rühren mit einem Magnetrührer auf 68°C Badtemperatur erwärmt. Nach 18 h war eine Vergelung der Reaktionsmischung zu beobachten. Die gesamte Reaktionszeit betrug 24 h. Danach wurde die Reaktion durch Abkühlen und Öffnen des Kolbens abgebrochen. Das überschüssige Ethanol wurde abgegossen. Zur Trocknung wurde das Gel etwas zerkleinert in eine Kristallisierschale bei 50°C in den Vakuumtrockenschrank (ca. 5 mbar) gegeben.
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-
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- In
1 dargestellt ist die Entwicklung des Quellgrades von Hydrogelpartikeln NM021 über die Zeit in reinem Wasser und in einer wässrigen Lösung von Alizarinrot S (Konzentration 4,0 mmol·l-1). - Beispiele für Alternativen für die eingesetzten den Phasenübergang induzierenden Monomere:
- Mischungen aus Dimethylacrylamid und Diethylacrylamid
- N-Isopropylacrylamid
- N-Vinylcaprolactam
- Beispiele für andere Vernetzer:
- N,N'-Methylenbis(acrylamid), N,N'-Ethylenbis(acrylamid), 1,4-Bis(acryloyl)piperazin
- Beispiele für chemische Stimuli bei gleicher Erkennungsgruppe:
- Gallussäure und ihre Ester, L-Dopa, allgemein Moleküle mit dem Catechol-Strukturmotiv; Ascorbinsäure, Fructose, allgemein Strukturen mit vicinalen cis-1,2-Diolen.
- Die Bindungskonstante und damit auch der Effekt zeigen allerdings eine starke Abhängigkeit von der konkreten Struktur.
-
- Kriterium für die Auswahl von für das Konzept brauchbaren Hydrogel/ Stimuli-Paaren
- Der Betrag der Differenz zwischen den Trübungspunkten von wässrigen Lösungen des dem Hydrogel analogen löslichen Polymers ohne Vernetzergruppen (Konzentration von 3,0 g·l-1) mit und ohne Stimulus (Stimuluskonzentration äquimolar zur Menge der Erkennungsgruppen in der Polymerlösung) soll mindestens 5°C betragen.
- Beispiele:
-
3,0 g·l-1 in Phosphatpuffer pH 7,4 mit zu den Boroxolgruppen äquimolarer Menge Alizarinrot S: 48,8°C Differenz der Trübungspunkte: 21,3°C
Gleiche Polymerlösung mit zu den Boroxolgruppen äquimolarer Menge 3,5.Di-tert.-Butyl-Catechol: 0°C
Differenz der Trübungspunkte: -27,5°C -
2 zeigt die simulierte Permeabilitäten in Abhängigkeit von der mittleren Partikelgröße. - ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- JP 2008039541 [0004]
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- Biomedical Microdevices 7, 313-322 (2005); ACS Appl. Mater. Inter. 8, 18430-18438 (2016) [0004]
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- Lab Chip 16, 525-531 (2016) [0004]
- Polymere, wie in Adv. Polym. Sci. 242, 29-89 (2011) [0010]
Claims (18)
- Durchlasskontrollelement, umfassend mindestens einen Durchfluss für ein Fluid sowie innerhalb des Durchflusses (1) angebrachte Partikel (4, 5) enthaltend mindestens ein oder gebildet aus mindestens einem Stimulus-responsiven Hydrogel, enthaltend die oder bestehend aus den nachfolgenden Wiederholungseinheiten: mindestens eine erste, nicht vernetzende Struktureinheit (I) mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II) mindestens eine Struktureinheit (III), die eine auf ein Stimulusmolekül responsive Funktionalität beinhaltet, dadurch gekennzeichnet, dass das Stimulus-responsive Hydrogel bei Auslösen des Stimulus durch Reaktion mit einer der Menge der Struktureinheit (III) äquimolaren Menge des Stimulusmoleküls eine Änderung der Volumenphasenübergangstemperatur von mindestens 5 K erfährt.
- Durchlasskontrollelement nach
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine nicht vernetzende Struktureinheit (I) ausgewählt ist aus den nachfolgenden Struktureinheiten: a) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur - Durchlasskontrollelement nach
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) - Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine, auf ein Stimulusmolekül responsive Struktureinheit (III) mindestens eine funktionelle Einheit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cyclischen Boronsäuremonoestern, vicinalen cis-1,2-Diolen, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fructose, Glucose und/oder Mannose, organischen Molekülen mit vicinalen cis-1,2-Hydroxygruppen, bevorzugt Ascorbinsäure, Gallussäure, L-Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleiteten Estern oder Amiden, Antikörpern, wie z.B. ein kovalent gebundener Antikörper gegen K99-Pili von E. coli oder Antikörperfragmenten, Aptameren, DNA, RNA, PNA, Komplexbildnern wie z. B. Kronenethern und Kryptanden Proteinen, wie z.B. Avidin, Streptavidin und/oder Concanavalin A, Derivaten von Hormonen, hormonell wirksamen Verbindungen, Neurotransmittern, Coenzymen oder Vitaminen, Derivaten von Drogen und Pharamaka und Derivaten von Biotin enthält.
- Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine, auf ein Stimulusmolekül responsive Wiederholungseinheit (III) wie nachfolgend definiert ist
Anspruch 2 definiert ist, Y eine Spacer-Funktionalität, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Funktionalitäten - Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bezogen auf die Gesamtheit der Wiederholungseinheiten die mindestens eine nicht-vernetzende Struktureinheit (I) in einer Menge von 50,0 bis 98,0 mol-%, bevorzugt 75,0 bis 90,0 mol-%, besonders bevorzugt 80,0 bis 84,0 mol-%, die mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II) in einer Menge von 1,0 bis 25,0 mol-%, bevorzugt 4,0 bis 10,0 mol-%, besonders bevorzugt 6,5 bis 7,0 mol-%, und/oder die mindestens eine, auf ein Stimulusmolekül responsive Struktureinheit (III) in einer Menge von 1,0 bis 25,0 mol-%, bevorzugt 6,0 bis 15,0 mol-%, besonders bevorzugt 9,5 bis 11,0 mol-% enthalten ist oder das stimulus-responsive Polymer aus diesen Wiederholungseinheiten gebildet ist.
- Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine zahlenmittlere Partikelgröße von 5 µm bis 500 µm aufweisen.
- Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel porös sind.
- Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel ein Aspektverhältnis von > 0.7, bevorzugt > 0.8, weiter bevorzugt > 0.9, besonders bevorzugt 0.9 bis 1.0 aufweisen.
- Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel polydispers oder monodispers sind.
- Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel weitgehend sphärisch sind, eine normalverteilte Größenverteilung aufweisen mit einer mittleren Partikelgröße von 200 bis 800 µm, bevorzugt 400 bis 500 µm, wobei die Standardabweichung der Größen 100 µm beträgt.
- Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel ortsfest vorgehalten werden, bevorzugt in einem Raumkompartiment, das beidseitig mit einer für das Fluid permeablen und für die Partikel (4, 5) impermeablen Begrenzung (2, 3) bevorratet sind.
- Durchlasskontrollelement nach vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Begrenzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Vliesstoffen, Membranen, Lochplatten, Gittern und/oder Sieben.
- Verfahren zum Verschließen des Durchflusses (1) eines Durchlasskontrollelements nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das in einem Stimulusmolekül-freien Fluid befindliche stimulus-responsive Hydrogel oder die in einem Stimulusmolekülen-freien Fluid befindlichen Partikel mit einem ein Stimulusmoleküle enthaltenden Fluid kontaktiert werden.
- Verfahren zum Öffnen eines gemäß einem Verfahren nach vorhergehendem Anspruch, verschlossenen Durchflusses (1) eines Durchlasskontrollelements nach einem der
Ansprüche 1 bis13 , bei dem das in einem Stimulusmolekül enthaltenden Fluid befindliche stimulus-responsive Hydrogel oder die in einem Stimulusmolekülen enthaltenden Fluid befindlichen Partikel mit einem ein Stimulusmolekül-freien Fluid kontaktiert werden. - Verfahren nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine funktionelle Einheit der Stimulusmolekül responsiven Wiederholungseinheit (III) und das Stimulusmolekül ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Paarungen: funktionelle Einheit: cyclischer Boronsäuremonoester und Stimulusmolekül: vicinalen cis-1,2-Diolen, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fructose, Glucose und/oder Mannose, und/oder organischen Säuren mit vicinalen cis-1,2-Hydroxygruppen, bevorzugt Ascorbinsäure, Gallussäure, L-Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleitete Estern; funktionelle Einheit: vicinale cis-1,2-Diole, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fructose, Glucose und/oder Mannose und/oder organische Säuren mit vicinalen cis-1,2-Hydroxygruppen, bevorzugt Ascorbinsäure, Gallussäure, L-Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleitete Estern, und Stimulusmolekül: cyclischer Boronsäuremonoester, funktionelle Einheit: Proteinen, wie z.B. Avidin, Streptavidin und/oder Concanavalin A oder ein anderes Lectin, Stimulusmolekül: Biotin und/oder Mannose, sowie funktionelle Einheit: Biotin und/oder Mannose Stimulusmolekül: Proteinen, wie z.B. Avidin, Streptavidin und/oder Concanavalin A oder ein anderes Lectin.
- Verfahren zur Kontrolle des Flusses eines Fluids mittels eines Durchlasskontrollelementes nach einem der
Ansprüche 1 bis13 , bei dem in einen durch das Durchlasskontrollelement durchfließenden Flusses eines Stimulusmolekül-freien Fluids Stimulusmoleküle eingebracht werden, wodurch das Volumen der Partikel erhöht und der Durchfluss blockiert wird, oder ein Stimulusmolekül-freies Fluid mit den durch Stimulusmoleküle im Zustand der Volumenerhöhung befindlichen Partikel kontaktiert wird, wodurch das Volumen der Partikel reduziert und der Durchfluss freigegeben wird. - Verwendung eines Durchlasskontrollelementes nach einem der
Ansprüche 1 bis13 in Bioassays, in Lab-on-a-Chip-Systemen, in Trennmembranen sowie in Leitungssystemen.
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