DE102019207752B3 - Mikrofluidisches System und Verfahren zur gezielten Einstellung der Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran - Google Patents

Mikrofluidisches System und Verfahren zur gezielten Einstellung der Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran Download PDF

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Abstract

Es wird ein mikrofluidisches System und ein Verfahren zur gezielten Einstellung der Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran bereitgestellt. Mit dem erfindungsgemäßen System und dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die Permeationseigenschaften der semipermeablen Membran des Systems zu jedem beliebigen Zeitpunkt während einer Messung durch einen Rückkopplungsmechanismus so einzustellen, dass die Membran gewünschte Permeationseigenschaften konstant hält oder diese gezielt verändert werden.

Description

  • Es wird ein mikrofluidisches System und ein Verfahren zur gezielten Einstellung der Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran bereitgestellt. Mit dem erfindungsgemäßen System und dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die Permeationseigenschaften der semipermeablen Membran des Systems zu jedem beliebigen Zeitpunkt während einer Messung durch einen Rückkopplungsmechanismus so einzustellen, dass die Membran gewünschte Permeationseigenschaften konstant hält oder diese gezielt verändert werden. Ist die semipermeable Membran beispielsweise mit Nierenzellen besiedelt, kann mit dem erfindungsgemäßen System und Verfahren eine realitätsnähere Messung einer Nierenfunktion (z.B. in Abhängigkeit von einem Medikament und/oder Kosmetikum) durchgeführt werden als mit bekannten Systemen und Verfahren. Ferner kann mit dem vorgestellten System und Verfahren der Mechanismus des „tubuloglomerulären feedbacks“, als auch der Bayliss Effekt, sowie die Auswirkung dieser Effekte auf den Substanztransport, emuliert werden.
  • Für viele biotechnologische Applikationen in der Pharmazie und regenerativen Medizin ist eine künstliche Emulation der Filterfunktion der Niere an zellbasierten Membranen notwendig. Zur Einstellung der korrekten Funktion eines künstlichen Nierenfilters einer künstlichen Niere muss der anliegende Vordruck (d.h. der Druck der „Blutseite“ der künstlichen Niere gegenüber der „Harnseite“ der künstlichen Niere) korrekt eingestellt werden, um eine Schädigung der Nierenzellen des Nierenfilters oder eine zu schwache (d.h. unphsyiologisch niedrige) Filtration durch die Nierenzellen des Nierenfilters zu vermeiden. Weiterhin besteht im Stand der Technik ein Bedarf, eine veränderte Regulation dieser Filtereigenschaften, wie Sie z.B. in Nierenerkrankungen wie der chronischen Nierenerkrankung („chronic kidney disease“ = CKD) oder der akuten Nierenerkrankung („acute kidney injury“ = AKI) auftritt, zu emulieren.
  • Bisher gibt es verschiedene Ansätze, eine glomeruläre Filtration über eine künstliche Niere innerhalb eines mikrofluidischen Systems technisch abzubilden.
  • In einem ersten Ansatz wurde zunächst eine möglichst natürliche Nachbildung der glomerulären Barriere einer Niere vorgenommen, indem eine semipermeable Membran mit Nierenzellen besiedelt wurde, wobei die „Blutseite“ der Membran mit Endothelzellen und die „Harnseite“ der Membran mit Podozyten besiedelt wurde und entweder ohne Anlegen eines Drucks auf der Blutseite ein passiver Transport einer Testsubstanz durch die Membran gemessen wurde (DesRochers et al., 2013, PloS one, Bd. 8, Nr. 3, S. e59219ff) oder nach Anlegen einer Strömung auf der Blutseite der Membran ein druckverstärkter Transport einer Testsubstanz durch die Membran gemessen wurde (siehe z.B. Ramme et al., 2018, Towards an autologous iPSC-derived patient-on-a-chip, doi: https://doi.org/10.1101/376970).
  • Die WO 2011/059786 A1 beschreibt eine mikrofluidische Vorrichtung, die einen ersten und einen zweiten Mikrokanal aufweist, wobei beide Mikrokanäle über eine semipermeable Filtrationsmembran getrennt sind und auf eine Flüssigkeit innerhalb des ersten Mikrokanals über eine Pumpe ein Druck beaufschlag werden kann, um einen druckverstärkten Transport eines Analyten durch die semipermeable Membran zu analysieren. Mit dieser mikrofluidischen Vorrichtung ist es jedoch nicht möglich, die Permeationseigenschaften der semipermeablen Membran zu einem bestimmten Zeitpunkt zu regulieren. Die Folge davon ist, dass bei der bekannten mikrofluidischen Vorrichtung der Fall eintreten kann, dass die Permeationseigenschaften der semipermeablen Membran zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Messung zu hoch oder zu niedrig sind oder werden, sodass die Gefahr besteht, dass zum Zeitpunkt der Messung unerwünschte (z.B. unphysiologische) Permeationseigenschaften vorliegen und damit die Messergebnisse nicht die Realität widerspiegeln.
  • Ausgehend hiervon war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein mikrofluidisches System und ein Verfahren bereitzustellen, mit dem es möglich ist, die Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran in einem mikrofluidischen System gezielt einzustellen und somit sicherzustellen, dass während einer Messung von biologischen semipermeablen Membranen physiologisch relevante Permeationseigenschaften vorliegen. Beispielsweise sollen physiologische Filtrationseigenschaften bei einer künstlichen Membran in einem mikrofluidischen System sichergestellt werden können, welche die biologische Barriere zwischen der „Blutseite“ und der „Harnseite“ in einer Niere in einem lebenden Organismus künstlich nachahmt.
  • Die Aufgabe wird gelöst durch das mikrofluidische System mit den Merkmalen von Anspruch 1, das Verfahren mit den Merkmalen von Anspruch 16 und die Verwendungen gemäß den Ansprüchen 17 und 18. Die abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf.
  • Erfindungsgemäß wird ein mikrofluidisches System bereitgestellt, enthaltend
    1. a) einen ersten Mikrokanal;
    2. b) einen zweiten Mikrokanal;
    3. c) mindestens eine semipermeable Membran, wobei die mindestens eine semipermeable Membran den ersten Mikrokanal von dem zweiten Mikrokanal räumlich trennt und für mindestens eine Testsubstanz permeabel ist; und
    4. d) mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal;

    dadurch gekennzeichnet, dass
    das mikrofluidische System ferner mindestens eine Detektionseinheit enthält, die dazu konfiguriert ist, eine Information über eine Konzentration mindestens einer Testsubstanz in einer Flüssigkeit im zweiten Mikrokanal und/oder eines Drucks im zweiten Mikrokanal zu erfassen und
    das mikrofluidische System ferner eine Steuereinheit enthält, die dazu konfiguriert ist, über eine kommunikative Verbindung zur mindestens einen Detektionseinheit die Information über die Konzentration der mindestens einen Testsubstanz und/oder des Drucks zu erhalten und das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal in Abhängigkeit von der erhaltenen Information über die Konzentration der mindestens einen Testsubstanz und/oder des Drucks zu steuern.
  • Bei der semipermeablen Membran kann es sich erfindungsgemäß um eine künstlich hergestellte (artifizielle) und/oder eine in der Natur vorkommende semipermeable Membran handeln.
  • Unter einer künstlichen Membran kann eine Membran verstanden werden, die aus einem polymeren Material (bevorzugt eines Kunststoffs) oder einem amorphen Material aufgebaut ist. Dabei kann die Membran bevorzugt durch das Beschießen einer Kunststofffolie mit Elektronen oder Teilchen (Kernspurmembran) oder das Elektrospinnen dünner Fasern („electrospinning“) erzeugt werden. Weiterhin kann die Membran durch Abformung von Mikrostrukturen in ein Polymer erfolgen.
  • Unter einer in der Natur vorkommenden semipermeablen Membran kann eine biologische Basalmembran verstanden werden, also eine extrazelluläre Matrix einer biologischen Barriere (wie z.B. der glomerulären Blut-Harn-Schranke oder der Blut-Hirn-Schranke). Ist diese Basalmembran in einem Organoid ausgebildet, kann sie beides sein, nämlich einerseits künstlich (artifiziell) hergestellt und in der Natur vorkommend (z.B. in einem bestimmten Organ eines in der Natur vorkommenden Organismus).
  • Unter dem Begriff „Organoid“ wird insbesondere eine wenige Millimeter große, organähnliche Mikrostruktur verstanden, die artifiziell mit Methoden der Zellkultur erzeugt werden kann. Unter geeigneten Kulturbedingungen kann ein Organoid aus einer oder wenigen Gewebezellen, embryonalen Stammzellen oder induzierten pluripotenten Stammzellen gezüchtet werden. Dieses Organoid besitzt meist nur rudimentäre Vorstadien einer Vaskularisierung (d.h. Gefäße) sowie fast kein Stroma, zeigt jedoch physiologisch relevante, organähnliche Eigenschaften.
  • Die Vorteile des erfindungsgemäßen Systems ergeben sich dadurch, dass die Steuereinheit dazu konfiguriert ist, mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal (optional alle solcher Mittel im System) in Abhängigkeit von einer Information über die Konzentration der Testsubstanz im zweiten Mikrokanal (d.h. einer Konzentration der Testsubstanz auf der anderen Seite der Membran) bzw. einer Druckänderung im zweiten Mikrokanal zu steuern. Es findet somit eine „Autoregulation“ der Permeationseigenschaften der semipermeablen Membran (d.h. letztlich der Filtration) statt, wobei die „Autoregulation“ über eine Rückkopplung durch Informationen über eine Konzentration einer Testsubstanz und/oder eines Drucks „auf der anderen Seite der Membran“ realisiert wird. Diese Art von Rückkopplung kann als „tracer feedback“ bezeichnet werden. Hierdurch ergibt sich der wesentliche Vorteil, dass die Permeationseigenschaften der semipermeablen Membran zu jedem Zeitpunkt während einer Messung mit dem erfindungsgemäßen System gezielt geregelt werden können. Die Permeationseigenschaften der Membran können somit in einem bestimmten Zeitfenster konstant gehalten werden bzw. selektiv verändert werden.
  • Ist die semipermeable Membran mit biologischen Zellen (z.B. Nierenzellen) besiedelt, so können die Permeationseigenschaften gezielt in einem bestimmten physiologischen Bereich gehalten werden und somit verhindert werden, dass sich die zelluläre Homöostase gegenüber der „echten“ Situation in vivo auf unerwünschte Weise ändert. Es kann somit ausgeschlossen werden, dass sich eine Wirkung eines bestimmten Stoffs (z.B. eine toxische Wirkung eines Medikaments oder eines Kosmetikums) auf die Filtrationseigenschaften der mit biologischen Zellen besiedelten semipermeablen Membran künstlich verstärkt oder abschwächt, sodass die Messungen mit dem erfindungsgemäßen mikrofluidischen System ein realitätsnäheres Abbild der Situation im lebenden Körper (d.h. der Situation in vivo) ermöglichen als bekannte mikrofluidische Systeme.
  • Aufgrund des Rückkopplungsmechanismus lässt sich das erfindungsgemäße mikrofluidische System auch unproblematisch in bekannte Body-on-a-Chip-Modelle integrieren (z.B. über einen fluidischen Anschluss des ersten Mikrokanals an solche Modelle). Grund hierfür ist, dass das erfindungsgemäße System dazu geeignet ist, einen bestimmten Druck, der über das angeschlossene Body-on-a-Chip-Modell im ersten Mikrokanal anliegt, durch den Rückkopplungsmechanismus so anzupassen, dass gewünschte Permeationseigenschaften der Membran erreicht werden.
  • Das mikrofluidische System kann dadurch gekennzeichnet sein, dass der erste Mikrokanal einen Fluideinlass aufweist und/oder einen Fluidauslass aufweist. Der erste Mikrokanal kann als (geschlossener) Fluidkreislauf ausgestaltet sein, d.h. ein Fluid (d.h. eine Flüssigkeit) kann in dem ersten Mikrokanal zirkulieren (z.B. über die Einwirkung einer Pumpe). Ferner kann der erste Mikrokanal steril sein und/oder implantierbar sein. Vorteil hierbei ist, dass das mikrofluidische System als künstliche Niere bei einem Patienten verwendet werden kann.
  • Zudem kann der erste Mikrokanal einen Fluidkreislauf ausbilden.
  • Das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks einer Flüssigkeit im ersten und/oder zweiten Mikrokanal, optional alle solche Mittel des Systems, ist/sind bevorzugt stromabwärts des Fluideinlasses und stromaufwärts der semipermeablen Membran angeordnet.
  • Der zweite Mikrokanal des mikrofluidischen Systems kann ein Reservoir aufweisen, das bevorzugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist und besonders bevorzugt stromabwärts der mindestens einen Detektionseinheit angeordnet ist. Das Reservoir hat den Vorteil, dass der zweite Mikrokanal (abgesehen von der fluidischen Verbindung zum ersten Mikrokanal) fluiddicht verschlossen werden kann und dennoch über das Reservoir über lange Zeiträume filtrierte Flüssigkeit gesammelt werden kann. Es sind somit auch im Falle eines „geschlossenen“ zweiten Mikrokanals Langzeitmessungen möglich.
  • Ferner kann der zweite Mikrokanal einen Fluidauslass aufweisen.
  • Zudem kann der zweite Mikrokanal steril sein und/oder implantierbar sein. Diese Ausgestaltungsform ist vorteilhaft, falls auch der zweite Mikrokanal des mikrofluidischen Systems, bzw. das gesamte mikrofluidische System, in einen lebenden Körper implantiert wird.
  • Der zweite Mikrokanal kann einen Fluidkreislauf ausbilden.
  • Die mindestens einen Detektionseinheit ist bevorzugt stromabwärts der semipermeablen Membran angeordnet und/oder stromaufwärts eines Reservoirs angeordnet (falls das System ein Reservoir an dieser Stelle aufweist).
  • In einer bevorzugten Ausgestaltungsform ist die mindestens eine semipermeable Membran eine glomeruläre semipermeable Membran.
  • Die mindestens eine semipermeable Membran kann in einer Seitenwand vom ersten Mikrokanal angeordnet sein, bevorzugt stromabwärts des mindestens einen Mittels zur Regulation eines Drucks einer Flüssigkeit im ersten und/oder zweiten Mikrokanal angeordnet sein, und optional stromaufwärts eines Fluidauslasses angeordnet sein.
  • Ferner kann die mindestens eine semipermeable Membran in einer Seitenwand vom zweiten Mikrokanal angeordnet sein, bevorzugt stromaufwärts der mindestens einen Detektionseinheit angeordnet sein, und optional stromaufwärts eines Reservoirs und eines Fluidauslasses angeordnet sein.
  • Mit einer Seitenwand des (ersten und/oder zweiten) Mikrokanals ist insbesondere eine Wand des (ersten und/oder zweiten) Mikrokanals gemeint, die im Wesentlichen senkrecht zu einer Strömungsrichtung einer Flüssigkeit im (ersten und/oder zweiten) Mikrokanal angeordnet ist.
  • Es ist möglich, dass die mindestens eine semipermeable Membran einen Kunststoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Elastomer, Thermoplast und Kombinationen hiervon, besonders bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PES, PET, PC, PMMA, COC, TPE, TPU, Silikon, und Kombinationen hiervon.
  • Es ist auch möglich, dass die mindestens eine semipermeable Membran einen Naturstoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stoff einer extrazellulären Matrix von einem Organismus, besonders bevorzugt einem Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kollagen (bevorzugt Kollagen IV), Gelatine, Matrigel, selbstassemblierenden nanofibrillären Peptiden, Heparin-basierte Hydrogle, Alginat, nanofibrillärer Zellulose, Xanthan, Fibrinogen und Kombinationen hiervon. Weiterhin kann diese Naturstoffmembran mit einem Faktor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wachstumsfaktoren, Kopplungsfaktoren (z.B. Lamininen, Glykosaminoglykanen, speziell Heparansulfat), Integrinen, und glomerulusspezifischen Kopplungsproteinen (z.B. Nidogen, Agrin, Protocadherine (FAT1 bzw. FAT2) und CD2-associated Protein (CD2AP)) beladen sein, d.h. die Naturstoffmembran kann an diese Faktoren (Moleküle) gebunden sein. Dabei kann die Bindung der Faktoren an die Membran kovalent oder nichtkovalent erfolgen.
  • Natürlich kann die mindestens eine semipermeable Membran auch eine Mischung bzw. Kombination aus Kunststoff und Naturstoff enthalten oder daraus bestehen.
  • Weiterhin ist es möglich, dass die Membran die Basalmembran eines Nierenorganoides ist, das bevorzugt durch Differenzierung von Stammzellen, vorzugsweise induzierten, pluripotenten Stammzellen (iPSCs), erzeugt wurde. Die so erzeugte Basalmembran ist in diesem Falle von den Zellen des Organoids synthetisiert und weist damit nahezu vollständig die in vivo-Zusammensetzung der Basalmembran auf.
  • In einer bevorzugten Ausgestaltungsform weist die mindestens eine semipermeable Membran in Richtung des ersten Mikrokanals eine Oberseite auf, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevorzugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind, wobei die biologischen Zellen ganz besonders bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Endothelzellen, wobei die Endothelzellen insbesondere fenestriert sind und/oder konfluent auf der Oberseite angerordnet sind.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltungsform weist die mindestens eine semipermeable Membran in Richtung des zweiten Mikrokanals eine Unterseite auf, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevorzugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind, wobei die biologischen Zellen ganz besonders bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Podozyten, wobei die Podozyten insbesondere ausdifferenziert sind und/oder konfluent auf der Unterseite angeordnet sind.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltungsform ist die Membran Bestandteil eines, idealerweise vaskulär polarisierten, Organoides, wobei der erste Kanal insbesondere als vaskulärer Pol zum Organoid angeordnet ist und damit die Blutseite des vaskularisierten Organoides durchströmt.
  • Das mikrofluidische System kann mindestens eine zweite semipermeable Membran aufweisen, die den ersten Mikrokanal von dem zweiten Mikrokanal räumlich trennt und für eine Testsubstanz (z.B. bestimmte Ionen) permeabel ist.
  • In einer bevorzugten Ausgestaltungsform ist die mindestens eine zweite semipermeable Membran eine tubuläre semipermeable Membran.
  • Die mindestens eine zweite semipermeable Membran kann zumindest eine der oben genannten Eigenschaften der mindestens einen (ersten) semipermeablen Membran aufweisen.
  • Speziell kann die mindestens eine zweite semipermeable Membran (auch) in einer Seitenwand vom ersten Mikrokanal angeordnet sein. Bevorzugt ist die mindestens eine zweite semipermeable Membran stromabwärts der mindestens einen (ersten) semipermeablen Membran angeordnet, optional stromaufwärts eines Fluidauslasses angeordnet.
  • Ferner kann die mindestens eine zweite semipermeable Membran in einer Seitenwand vom zweiten Mikrokanal angeordnet sein, bevorzugt stromabwärts der mindestens einen (ersten) semipermeablen Membran und stromaufwärts der mindestens einen Detektionseinheit angeordnet sein. Optional ist sie stromaufwärts eines Reservoirs und eines Fluidauslasses angeordnet.
  • Zudem kann die mindestens eine zweite semipermeable Membran einen Kunststoff enthalten oder daraus bestehen, bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Elastomer, Thermoplast und Kombinationen hiervon, besonders bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PES, PET, PC, PMMA, COC, TPE, TPU, Silikon und Kombinationen hiervon.
  • Es ist auch möglich, dass die mindestens eine zweite semipermeable Membran einen Naturstoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stoff einer extrazellulären Matrix von einem Organismus, besonders bevorzugt einem Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kollagen (bevorzugt Kollagen IV), Gelatine, Matrigel, selbstassemblierenden nanofibrilären Peptiden, Alginat, nanofibrillärer Zellulose, Xanthan, Fibrinogen und Kombinationen hiervon. Weiterhin kann diese Naturstoffmembran mit einem Faktor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wachstumsfaktoren, Kopplungsfaktoren (z.B. Lamininen und/oder Glykosaminoglykane, speziell Heparansulfat), Integrinen, Nidogen, Fibronectin und Kombinationen hiervon beladen werden. Dabei kann die Bindung des Faktors bzw. der Faktoren an die Membran kovalent oder nicht-kovalent erfolgen.
  • Natürlich kann die mindestens eine zweite semipermeable Membran auch eine Mischung bzw. Kombination aus Kunststoff und Naturstoff enthalten oder daraus bestehen.
  • In einer bevorzugten Ausgestaltungsform weist die mindestens eine zweite semipermeable Membran in Richtung des ersten Mikrokanals eine Oberseite auf, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevorzugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind. Die biologischen Zellen sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Endothelzellen, wobei die Endothelzellen besonders bevorzugt fenestriert sind, insbesondere konfluent auf der Oberseite angerordnet sind.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltungsform weist die mindestens eine zweite semipermeable Membran in Richtung des zweiten Mikrokanals eine Unterseite auf, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevorzugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind. Bevorzugt sind die biologischen Zellen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Podozyten, wobei die Podozyten besonders bevorzugt ausdifferenziert sind, insbesondere unter Ausbildung von Fußfortsätzen und/oder Schlitzmembranen.
  • Das mikrofluidische System kann mindestens ein in vitro-erzeugtes künstliches Organoid enthalten, wobei der erste Mikrokanal als „vaskulärer Pol“ zum Organoid angeordnet ist (und damit die „Blutseite“ des vaskularisierten Organoides durchströmt), und der zweite Mikrokanal als „Harnpol“ zum Organoid angeordnet ist (und damit die „Harnseite“ des Organoides bildet).
  • Das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal kann eine Pumpe enthalten oder daraus bestehen, wobei die Pumpe bevorzugt im ersten Mikrokanal angeordnet ist. Eine Druckregulation im ersten und/oder zweiten Mikrokanal über eine Pumpe hat den Vorteil, dass Druck und Strömungsgeschwindigkeit zusammen reguliert werden, d.h. mit dem Druck auch die Strömungsgeschwindigkeit angehoben wird und vice versa. Insofern kommt eine Druckregelung über eine Pumpe einer Druckregelung über ein Herz eines lebenden Organismus sehr nah.
  • In einer vorteilhaften Ausführungsform weist das mikrofluidische System ein Ventil zur Regelung des Volumenstroms vor und nach der semipermeablen Membran auf. Dieses Ventil kann die in natura vorkommende Verengung bzw. Weitung des Durchmessers der zu- und abführenden Arteriole simulieren, um den Durchfluss und den Druck zu steuern. Damit lassen sich Drücke und Volumenströme eines vorbeiströmenden Mediums auf einfache Art und Weise regeln. Das zugehörige Prinzip wird „tubuloglomeruläres feedback“ („TGF“) genannt.
  • Ferner kann das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten Mikrokanal eine auslenkbare, bevorzugt flüssigkeitsundurchlässige, Membran enthalten oder daraus bestehen, die bevorzugt an einer Seitenwand des ersten Mikrokanals angeordnet ist.
  • Abgesehen davon kann das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten Mikrokanal ein Reservoir mit Flüssigkeit enthalten oder daraus bestehen, das bevorzugt fluidisch mit dem ersten Mikrokanal verbunden ist.
  • Ferner kann das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal einen Gasspeicher mit Gas enthalten oder daraus bestehen, der bevorzugt fluidisch mit dem ersten Mikrokanal verbunden ist und besonders bevorzugt oberhalb eines Reservoirs mit Flüssigkeit angeordnet ist, wobei der Gasspeicher ganz besonders bevorzugt dazu geeignet ist, einen an ein Reservoir mit Flüssigkeit abgegebenen Gasdruck zu regulieren, insbesondere gesteuert über das mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal. Der Gasspeicher kann über dem Reservoir vorhanden sein.
  • Das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im zweiten Mikrokanal kann eine auslenkbare, bevorzugt flüssigkeitsundurchlässige, Membran enthalten oder daraus bestehen, die bevorzugt an einer Seitenwand des zweiten Mikrokanals angeordnet ist.
  • Ferner kann das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im zweiten Mikrokanal ein Reservoir mit Flüssigkeit enthalten oder daraus bestehen, das bevorzugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist.
  • Darüber hinaus kann das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im zweiten Mikrokanal einen Gasspeicher mit Gas enthalten oder daraus bestehen, der bevorzugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist und besonders bevorzugt oberhalb eines Reservoirs mit Flüssigkeit angeordnet ist, wobei der Gasspeicher ganz besonders bevorzugt dazu geeignet ist, einen an ein Reservoir mit Flüssigkeit abgegebenen Gasdruck zu regulieren, insbesondere gesteuert über das mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal.
  • Der Vorteil an einer Druckregulation über eine auslenkbare Membran, über ein Reservoir mit Flüssigkeit und/oder über einen Gasspeicher (bevorzugt über ein Flüssigkeitsreservoir mit fluidisch verbundenem Gasspeicher) ist, dass der Druck im ersten und/oder zweiten Mikrokanal unabhängig von der Strömungsgeschwindigkeit (und somit anders als bei der Druckregelung über eine Pumpe) geregelt werden kann. Folglich wird es möglich, eine Situation im lebenden Körper realitätsgetreu abzubilden, bei der beispielsweise der Herzschlag im Körper konstant ist bzw. bleibt (d.h. konstante Pumpengeschwindigkeit), aber der Blutdruck in den Gefäßen des Körpers (z.B. genetisch bedingt, situationsbedingt oder medikamentenbedingt) erhöht ist oder wird oder erniedrigt ist oder wird. Enthält das System nicht nur eine Pumpe, sondern auch die beschriebene Membran, das beschriebene Reservoir und/oder den beschriebenen Gasspeicher, so kann der Druck im ersten und/oder zweiten Mikrokanal dynamisch über diese verschiedenen Regler angepasst werden, ohne beispielsweise die Strömungsgeschwindigkeit an der (bzw. den) semipermeablen Membran(en) oder den Scherstress zu beeinflussen (Pumpgeschwindigkeit = const.).
  • Die mindestens eine Detektionseinheit des mikrofluidischen Systems kann einen Detektor (d.h. einen Sensor) enthalten oder daraus bestehen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus optische Detektionseinheit, elektrische Detektionseinheit, Druckdetektionseinheit, elektrochemische Detektionseinheit, Partikeldetektionseinheit, zelluäre Detektionseinheit (bevorzugt eine zelluläre Detektionseinheit, die humane Zellen, insbesondere humane Nierenzellen, enthält oder daraus besteht) und Kombinationen hiervon. Die Funktion der zellulären Detektionseinheit basiert darauf, dass bestimmte Nierenzellen dazu geeignet sind, eine Salzkonzentration zu messen und über eine Signalkaskade den Fluss durch eine Membran regeln (z.B. eine glomeruläre Membran). Ein solches Signal kann von der mindestens einen Detektionseinheit des mikrofluidischen Systems erfasst werden und als Information an die Steuereinheit des mikrofluidischen Systems kommuniziert werden.
  • In einer bevorzugten Ausgestaltungsform enthält die mindestens eine Detektionseinheit eine optische Detektionseinheit, die zur Erfassung einer Information über eine Konzentration von einer fluoreszenzmarkierten Testsubstanz konfiguriert ist, oder besteht daraus. Die Testsubstanz ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Inulin, Sinistrin, Kreatinin, Glukose, Harnstoff, Paraaminohippursäure, Albumin, Beta-2-Mikroglobulin, Zinc-alpha-2-glycoprotein, Partikel im Nanometerbereich (1 nm bis < 1 µm) bis kleinen Mikrometerbereich (1 um bis 10 µm) und Kombinationen hiervon. Der Vorteil einer optischen Detektionseinheit ist, dass eine Konzentration einer fluoreszenzmarkierten Testsubstanz auf schnelle, einfache und zuverlässige Art und Weise gemessen werden kann. Ein weiterer Vorteil einer optischen Detektionseinheit ist, dass mit ihr auch Rückresorptionseigenschaften der mindestens einen (ersten) und/oder mindestens einen zweiten semipermeablen Membran in der Konzentrationsmessung der Testsubstanz (hier: eine absorbierende und/oder fluoreszierende Substanz) im zweiten Mikrokanal berücksichtigt werden können. Anders ausgedrückt kann v.a. eine Rückresorption an der mindestens einen zweiten (tubulären) semipermeablen Membran erfasst werden und zur Steuerung des Mittels zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal beitragen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltungsform enthält die mindestens eine Detektionseinheit eine elektrische Detektionseinheit, die zur Erfassung einer Information über eine Konzentration von einem Ion geeignet ist, oder besteht daraus. Das Ion ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumion, Calciumion, Chloridion, Kaliumion, Karbonation, Hydrogenkarbonation, Magnesiumion, Citration, Phosphation, Sulphation, (Schwer)-Metallion und Kombinationen hiervon. Der Vorteil einer elektrischen Detektionseinheit ist, dass mit ihr auch Rückresorptionseigenschaften der mindestens einen (ersten) und/oder mindestens einen zweiten semipermeablen Membran in der Konzentrationsmessung der Testsubstanz (hier: Ionen) im zweiten Mikrokanal berücksichtigt werden können. Anders ausgedrückt kann v.a. eine Rückresorption an der mindestens einen zweiten (tubulären) semipermeablen Membran erfasst werden und zur Steuerung des Mittels zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal beitragen.
  • Die Steuereinheit des mikrofluidischen Systems kann dazu konfiguriert sein, dem mindestens einen Mittel zur Regulation des Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal (bevorzugt allen Mitteln zur Regulation des Drucks) ein Signal zu geben, den Druck im ersten Mikrokanal, speziell dem an der (ersten) semipermeablen Membran anliegenden Druck, zu erhöhen und/oder den Druck im zweiten Mikrokanal, speziell an einer Unterseite der mindestens einen semipermeablen Membran, zu senken, falls die Konzentration der Testsubstanz (bzw. die Information hierzu) unter einem bestimmten Schwellenwert liegt, wobei das Signal bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Erhöhung der Flussrate einer Pumpe, Verringerung des Kanalquerschnitts des ersten Mikrokanals stromabwärts der Membran, Auslenkung einer flüssigkeitsdichten Membran in Richtung eines Innenraums des ersten Mikrokanals, Erhöhen einer Flüssigkeitssäule in einem Reservoir, Erhöhung des Gasdrucks oberhalb der Flüssigkeitssäule in einem Reservoir und Kombinationen hiervon. Bevorzugt ist das Signal eine Verringerung des Kanalquerschnitts des ersten Mikrokanals stromabwärts der Membran, da diese eine sehr realitätsnahe Abbildung des TGF ermöglicht.
  • Ferner kann die Steuereinheit des mikrofluidischen Systems dazu konfiguriert sein, dem mindestens einen Mittel zur Regulation des Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal (bevorzugt allen Mitteln zur Regulation des Drucks) ein Signal zu geben, den Druck im ersten Mikrokanal, speziell an der (ersten) semipermeablen Membran, zu senken und/oder den Druck im zweiten Mikrokanal, speziell an einer Unterseite der mindestens einen semipermeablen Membran, zu erhöhen, falls die Konzentration der Testsubstanz über einem bestimmten Schwellenwert liegt, wobei das Signal bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Senkung der Flussrate einer Pumpe, Verringerung des Kanalquerschnitts des ersten Mikrokanals stromaufwärts der Membran, Auslenken einer flüssigkeitsdichten Membran in Richtung eines Außenraums des ersten Mikrokanals, Senken einer Flüssigkeitssäule in einem Reservoir, Erniedrigung des Gasdrucks oberhalb der Flüssigkeitssäule in einem Reservoir und Kombinationen hiervon. Bevorzugt ist das Signal eine Verringerung des Kanalquerschnitts des ersten Mikrokanals stromaufwärts der Membran, da diese eine sehr realitätsnahe Abbildung des TGF ermöglicht.
  • Das mikrofluidische System kann steril sein und/oder implantierbar sein, bevorzugt dazu geeignet ist, in einen Menschen oder ein Tier implantiert zu werden. Für diese Eignung sind bestimmte Abmessungen des mikrofluidischen Systems nötig, die nicht jedes denkbare mikrofluidische System aufweist. Der Vorteil an der Implantierbarkeit ist, dass das gesamte System beispielsweise als künstliche Niere in einem lebenden Patienten verwendet werden kann.
  • Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur gezielten Einstellung der Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran in einem mikrofluidischen System vorgestellt. Das Verfahren umfasst die Schritte
    1. a) Bereitstellen einer Flüssigkeit enthaltend eine Testsubstanz in einem ersten Mikrokanal eines erfindungsgemäßen mikrofluidischen Systems;
    2. b) Erfassen von einer Information über eine Konzentration der zu bestimmenden Testsubstanz in einer Flüssigkeit in dem zweiten Mikrokanal des mikrofluidischen Systems und/oder eines Drucks im zweiten Mikrokanal des mikrofluidischen Systems über die mindestens eine Detektionseinheit des mikrofluidischen Systems; und
    3. c) Erhalten der erfassten Information über die Konzentration der Testsubstanz und/oder des Drucks durch die Steuereinrichtung des mikrofluidischen Systems; und
    4. d) Steuerung des Mittels zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal des mikrofluidischen Systems durch die Steuereinrichtung in Abhängigkeit von der an die Steuereinrichtung übermittelten Information über die Konzentration der Testsubstanz und/oder des Drucks.
  • Zudem wird die Verwendung des erfindungsgemäßen mikrofluidischen Systems in vitro (d.h. ex vivo) zur Untersuchung eines Einflusses eines Medikaments und/oder Kosmetikums auf die Funktion von Nierenzellen, bevorzugt auf die Funktion von menschlichen Nierenzellen, besonders bevorzugt auf die Filtrationseigenschaften und/oder Resorptionseigenschaften von menschlichen Nierenzellen, vorgeschlagen. Ferner wird vorgeschlagen, das erfindungsgemäße mikrofluidische System in vitro (d.h. ex vivo), oder in vivo, als künstliche Niere eines Lebewesens, bevorzugt als künstliche Niere eines Menschen, zu verwenden.
  • Anhand der nachfolgenden Figuren soll der erfindungsgemäße Gegenstand näher erläutert werden, ohne diesen auf die hier dargestellten, spezifischen Ausführungsformen einschränken zu wollen.
  • 1 zeigt schematisch ein erfindungsgemäßes mikrofluidisches System. Das mikrofluidische System enthält einen ersten Mikrokanal 1 und einen zweiten Mikrokanal 2, die über eine semipermeable Membran 3 räumlich voneinander getrennt sind. Die semipermeable Membran 3 ist für mindestens eine Testsubstanz (z.B. fluoreszenzmakiertes Inulin und/oder Natriumionen) permeabel. In den ersten Mikrokanal 1 kann über einen Fluideinlass 11 eine Flüssigkeit enthaltend die mindestens eine Testsubstanz eingebracht werden. Die Flüssigkeit kann den ersten Mikrokanal 1 über den Fluidauslass 12 verlassen. Eine Pumpe 4 bewirkt eine bestimmte Bewegungsgeschwindigkeit der Flüssigkeit entlang der semipermeablen Membran 3 im ersten Mikrokanal 1 und einen bestimmten Druck dieser Flüssigkeit auf die semipermeable Membran 3. Der Druck der Flüssigkeit auf die semipermeable Membran 3 kann in dieser Ausführungsform auch über ein Reservoir 5 mit Flüssigkeit und über eine auslenkbare Membran 6 eingestellt werden. Die Pumpe 4, das Reservoir 5 und die auslenkbare Membran 6 sind über eine kommunikative Verbindung 10 mit einer Steuereinheit 8 verbunden. Die Steuereinheit 8 ist zudem über eine weitere kommunikative Verbindung 9 mit einer Detektionseinheit 7 verbunden, die dazu konfiguriert ist, eine Information über eine Konzentration der Testsubstanz in einer Flüssigkeit im zweiten Mikrokanal 2 des Systems zu erfassen. Der zweite Mikrokanal 2 weist hier ein Reservoir 13 und zudem einen Fluidauslass 14 auf. In dieser Ausgestaltungsform stellt das mikrofluidische System eine künstliche Niere dar. Hierfür ist die semipermeable Membran 3 auf einer Oberfläche in Richtung des ersten Mikrokanals 1 mit Endothelzellen 15 der Niere bedeckt, wodurch der Teil des Systems auf dieser Seite der semipermeablen Membran 3 als „Blutseite“ A des mikrofluidischen Systems bezeichnet wird. Zudem ist die semipermeable Membran 3 auf einer Oberfläche in Richtung des zweiten Mikrokanals 2 mit Podozyten 16 der Niere bedeckt, wodurch wodurch der Teil des Systems auf dieser Seite der semipermeablen Membran 3 als „Harnseite“ B des mikrofluidischen Systems bezeichnet wird.
  • 2 zeigt schematisch ein weiteres erfindungsgemäßes mikrofluidisches System. Die Beschreibung zu 1 gilt hier entsprechend, jedoch weist diese Ausgestaltungsform eine zweite semipermeable Membran 17 auf, die im ersten Mikrokanal stromabwärts der (ersten) semipermeablen Membran 3 angeordnet ist. In dieser Ausgestaltungsform bildet die (erste) semipermeable Membran eine glomeruläre Filtration einer Niere (v.a. Primärfiltration) ab und die zweite semipermeable Membran 17 bildet eine tubuläre Filtrationsfunktion der Niere (v.a. Rückresorption von Ionen) ab. Eine Erfassung der Konzentration von Ionen stromäbwärts der zweiten semipermeablen Membran kann somit eine Steuergröße für die Pumpe 4, das Reservoir 5 und die auslenkbare Membran 6 bereitstellen, die besser auf die Situation in vivo abgestimmt ist, d.h. die Realität im lebenden Organismus treffender widerspiegelt.
  • Bezugszeichenliste
    • 1:
    erster Mikrokanal;
    2:
    zweiter Mikrokanal;
    3:
    (erste) (glomeruläre) semipermeable Membran;
    4:
    Pumpe (Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal);
    5:
    Reservoir von erstem Mikrokanal (Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal);
    6:
    auslenkbare Membran (Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal);
    7:
    Detektionseinheit (z.B. optische und elektrische Detektionseinheit);
    8:
    Steuereinheit;
    9:
    kommunikative Verbindung (zwischen Detektionseinheit und Steuereinheit);
    10:
    kommunikative Verbindung (zwischen Steuereinheit und mindestens einem Mittel zur Regulation des Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal);
    11:
    Fluideinlass von erstem Mikrokanal;
    12:
    Fluidauslass von erstem Mikrokanal;
    13:
    Reservoir von zweiten Mikrokanal;
    14:
    Fluidauslass von zweitem Mikrokanal;
    15:
    biologische Zellen auf Oberseite der mindestens einen semipermeablen Membran (z.B. Endothelzellen der Niere);
    16:
    biologische Zellen auf Unterseite der mindestens einen semipermeablen Membran (z.B. Podozyten der Niere);
    17:
    (zweite) (tubuläre) semipermeable Membran;
    A:
    „Blutseite“, falls das System eine Niere nachbildet;
    B:
    „Harnseite“, falls das System eine Niere nachbildet.

Claims (18)

  1. Mikrofluidisches System, enthaltend a) einen ersten Mikrokanal; b) einen zweiten Mikrokanal; c) mindestens eine semipermeable Membran, wobei die mindestens eine semipermeable Membran den ersten Mikrokanal von dem zweiten Mikrokanal räumlich trennt und für mindestens eine Testsubstanz permeabel ist; und d) mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal; dadurch gekennzeichnet, dass das mikrofluidische System ferner mindestens eine Detektionseinheit enthält, die dazu konfiguriert ist, eine Information über eine Konzentration mindestens einer Testsubstanz in einer Flüssigkeit im zweiten Mikrokanal und/oder eines Drucks im zweiten Mikrokanal zu erfassen und das mikrofluidische System ferner eine Steuereinheit enthält, die dazu konfiguriert ist, über eine kommunikative Verbindung zur mindestens einen Detektionseinheit die Information über die Konzentration der mindestens einen Testsubstanz und/oder des Drucks zu erhalten und das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal in Abhängigkeit von der erhaltenen Information über die Konzentration der mindestens einen Testsubstanz und/oder des Drucks zu steuern.
  2. Mikrofluidisches System gemäß dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der erste Mikrokanal i) einen Fluideinlass aufweist; und/oder ii) einen Fluidauslass aufweist; und/oder iii) steril ist und/oder implantierbar ist; und/oder iv) einen Fluidkreislauf ausbildet; wobei das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal bevorzugt im ersten Mikrokanal stromaufwärts und/oder stromabwärts der semipermeablen Membran angeordnet ist, wobei es sich bei dem Mittel insbesondere um ein Ventil handelt.
  3. Mikrofluidisches System gemäß dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Mikrokanal i) ein Reservoir aufweist, das bevorzugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist und besonders bevorzugt stromabwärts der mindestens einen Detektionseinheit angeordnet ist; und/oder ii) einen Fluidauslass aufweist; und/oder iii) steril ist und/oder implantierbar ist; und/oder iv) einen Fluidkreislauf ausbildet; wobei die mindestens eine Detektionseinheit bevorzugt stromabwärts der semipermeablen Membran und/oder stromaufwärts eines Reservoirs angeordnet ist.
  4. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine semipermeable Membran eine, bevorzugt künstlich erzeugte, glomeruläre semipermeable Membran ist, wobei die mindestens eine semipermeable Membran bevorzugt i) Endothelzellen, eine Basalmembran und Podozyten enthält oder daraus besteht, wobei die Endothelzellen besonders bevorzugt fenestriert sind; und/oder ii) hergestellt ist, indem eine künstliche semipermeable Basalmembran auf der einen Seite der Membran mit Endothelzellen, bevorzugt fenestrierten Endothelzellen, und auf der anderen Seite der Membran mit Podozyten besiedelt wird, wobei hierbei insbesondere ein Organoid entsteht.
  5. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine semipermeable Membran i) in einer Seitenwand vom ersten Mikrokanal angeordnet ist, bevorzugt stromabwärts der mindestens einen Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal angeordnet ist, und optional stromaufwärts eines Fluidauslasses angeordnet ist; und/oder i) in einer Seitenwand vom zweiten Mikrokanal angeordnet ist, bevorzugt stromaufwärts der mindestens eine Detektionseinheit angeordnet ist, und optional stromaufwärts eines Reservoirs und eines Fluidauslasses, angeordnet ist.
  6. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine semipermeable Membran i) einen Kunststoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Elastomer, Thermoplast und Kombinationen hiervon, besonders bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PES, PET, PC, PMMA, COC, TPE, TPU, Silikon, und Kombinationen hiervon; und/oder ii) einen Naturstoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stoff einer extrazellulären Matrix von einem Organismus, besonders bevorzugt einem Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kollagen, Gelatine, Matrigel, selbstassemblierenden nanofibrillären Peptiden, Heparin-basierte Hydrogle, Alginat, nanofibrillärer Zellulose, Xanthan, Fibrinogen und Kombinationen hiervon; und/oder iii) mit mindestens einem Faktor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wachstumsfaktoren, Kopplungsfaktoren, Integrinen, und glomerulusspezifischen Kopplungsproteinen beladen ist, insbesondere kovalent oder nicht-kovalent an den mindestens einen Faktor gebunden ist.
  7. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine semipermeable Membran i) in Richtung des ersten Mikrokanals eine Oberseite aufweist, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevorzugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind, wobei die biologischen Zellen ganz besonders bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Endothelzellen, wobei die Endothelzellen insbesondere fenestriert sind und/oder konfluent auf der Oberseite angerordnet sind; und/oder ii) in Richtung des zweiten Mikrokanals eine Unterseite aufweist, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevorzugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind, wobei die biologischen Zellen ganz besonders bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Podozyten, wobei die Podozyten insbesondere ausdifferenziert sind und/oder konfluent auf der Unterseite angeordnet sind.
  8. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mikrofluidische System mindestens eine zweite semipermeable Membran aufweist, die den ersten Mikrokanal von dem zweiten Mikrokanal räumlich trennt und für mindestens eine Testsubstanz permeabel ist, wobei die mindestens eine zweite semipermeable Membran bevorzugt i) eine, bevorzugt künstlich erzeugte, tubuläre semipermeable Membran ist, die bevorzugt Endothelzellen, eine Basalmembran und tubuläre Epithelzellen enthält oder daraus besteht; und/oder ii) in einer Seitenwand vom ersten Mikrokanal angeordnet ist, bevorzugt stromabwärts der mindestens einen semipermeablen Membran angeordnet ist, und optional stromaufwärts eines Fluidauslasses angeordnet ist; und/oder iii) in einer Seitenwand vom zweiten Mikrokanal angeordnet ist, bevorzugt stromabwärts der mindestens einen semipermeablen Membran und stromaufwärts der mindestens einen Detektionseinheit angeordnet ist, und optional stromaufwärts eines Reservoirs und eines Fluidauslasses, angeordnet ist; und/oder iv) einen Kunststoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Elastomer, Thermoplast und Kombinationen hiervon, besonders bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PES, PET, PC, PMMA, COC, TPE, TPU, Silikon und Kombinationen hiervon, enthält oder daraus besteht; und/oder v) einen Naturstoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stoff einer extrazellulären Matrix von einem Organismus, besonders bevorzugt einem Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kollagen, Gelatine, Matrigel, selbstassemblierenden nanofibrilären Peptiden, Heparin-basierte Hydrogle, Alginat, nanofibrillärer Zellulose, Xanthan, Fibrinogen und Kombinationen hiervon, enthält oder daraus besteht; und/oder vi) mit einem Faktor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wachstumsfaktoren, Kopplungsfaktoren, Integrinen, Nidogen, Fibronektin und Kombinationen hiervon beladen ist, insbesondere kovalent oder nicht-kovalent an den mindestens einen Faktor gebunden ist; und/oder vii) in Richtung des ersten Mikrokanals eine Oberseite aufweist, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevorzugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind, bevorzugt biologische Zellen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Endothelzellen, wobei die Endothelzellen besonders bevorzugt fenestriert sind, insbesondere konfluent auf der Oberseite angerordnet sind; und/oder viii) in Richtung des zweiten Mikrokanals eine Unterseite aufweist, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevorzugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind, bevorzugt biologische Zellen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Podozyten, wobei die Podozyten besonders bevorzugt ausdifferenziert sind, insbesondere unter Ausbildung von Fußfortsätzen und/oder Schlitzmembranen auf der Unterseite angeordnet sind.
  9. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mikrofluidische System mindestens ein in vitro-erzeugtes künstliches Organoid enthält, wobei der erste Mikrokanal als vaskulärer Pol zum Organoid angeordnet ist und der zweite Mikrokanal als Harnpol zum Organoid angeordnet ist.
  10. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal eine Pumpe enthält oder daraus besteht, die bevorzugt im ersten Mikrokanal angeordnet ist.
  11. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten Mikrokanal i) eine auslenkbare, bevorzugt flüssigkeitsundurchlässige, Membran enthält oder daraus besteht, die bevorzugt an einer Seitenwand des ersten Mikrokanals angeordnet ist; und/oder ii) ein Reservoir mit Flüssigkeit enthält oder daraus besteht, das bevorzugt fluidisch mit dem ersten Mikrokanal verbunden ist; und/oder iii) einen Gasspeicher mit Gas enthält oder daraus besteht, der bevorzugt fluidisch mit dem ersten Mikrokanal verbunden ist und besonders bevorzugt oberhalb eines Reservoirs mit Flüssigkeit angeordnet ist, wobei der Gasspeicher ganz besonders bevorzugt dazu geeignet ist, einen an ein Reservoir mit Flüssigkeit abgegebenen Gasdruck zu regulieren, insbesondere gesteuert über das mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal.
  12. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im zweiten Mikrokanal i) eine auslenkbare, bevorzugt flüssigkeitsundurchlässige, Membran enthält oder daraus besteht, die bevorzugt an einer Seitenwand des zweiten Mikrokanals angeordnet ist; und/oder ii) ein Reservoir mit Flüssigkeit enthält oder daraus besteht, das bevorzugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist; und/oder iii) einen Gasspeicher mit Gas enthält oder daraus besteht, der bevorzugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist und besonders bevorzugt oberhalb eines Reservoirs mit Flüssigkeit angeordnet ist, wobei der Gasspeicher ganz besonders bevorzugt dazu geeignet ist, einen an ein Reservoir mit Flüssigkeit abgegebenen Gasdruck zu regulieren, insbesondere gesteuert über das mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal.
  13. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Detektionseinheit einen Detektor enthält oder daraus besteht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus optische Detektionseinheit, elektrische Detektionseinheit, Druckdetektionseinheit, elektrochemische Detektionseinheit, Partikeldetektionseinheit, zelluäre Detektionseinheit und Kombinationen hiervon, wobei die Detektionseinheit bevorzugt i) eine optische Detektionseinheit enthält oder daraus besteht, die zur Erfassung einer Information über eine Konzentration von einer fluoreszenzmarkierten Testsubstanz konfiguriert ist, besonders bevorzugt einer Testsubstanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Inulin, Sinistrin, Kreatinin, Glukose, Harnstoff, Paraaminohippursäure, Albumin, Beta-2-Mikroglobulin, Zinc-alpha-2-glycoprotein, Partikel im Nanometerbereich bis kleinen Mikrometerbereich, und Kombinationen hiervon; und/oder ii) eine elektrische Detektionseinheit enthält oder daraus besteht, die zur Erfassung einer Information über eine Konzentration von einem, oder mehreren, Ion geeignet ist, besonders bevorzugt einem Ion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumion, Calciumion, Chloridionen, Kaliumionen, Karbonationen, Hydrogenkarbonationen, Magnesiumionen, Citrationen, Phosphationen, Sulphationen, (Schwer)-Metallionen, und Kombinationen hiervon.
  14. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinheit dazu konfiguriert ist, dem mindestens einen Mittel zur Regulation des Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal ein Signal zu geben, i) den Druck im ersten Mikrokanal, speziell an einer Oberseite der mindestens einen semipermeablen Membran, zu erhöhen und/oder den Druck im zweiten Mikrokanal, speziell an einer Unterseite der mindestens einen semipermeablen Membran, zu senken, falls die Konzentration der Testsubstanz unter einem bestimmten Schwellenwert liegt, wobei das Signal bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Erhöhung der Flussrate einer Pumpe, Verringerung des Kanalquerschnitts des ersten Mikrokanals stromabwärts der Membran, Auslenken einer flüssigkeitsdichten Membran in Richtung eines Innenraums des ersten Mikrokanals, Erhöhen einer Flüssigkeitssäule in einem Reservoir, Erhöhung des Gasdrucks oberhalb der Flüssigkeitssäule in einem Reservoir und Kombinationen hiervon; und/oder ii) den Druck im ersten Mikrokanal, speziell an einer Oberseite der mindestens einen semipermeablen Membran, zu senken und/oder den Druck im zweiten Mikrokanal, speziell an einer Unterseite der mindestens einen semipermeablen Membran, zu erhöhen, falls die Konzentration der Testsubstanz über einem bestimmten Schwellenwert liegt, wobei das Signal bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Senkung der Flussrate einer Pumpe, Verringerung des Kanalquerschnitts des ersten Mikrokanals stromaufwärts der Membran, Auslenken einer flüssigkeitsdichten Membran in Richtung eines Außenraums des ersten Mikrokanals, Senken einer Flüssigkeitssäule in einem Reservoir, Erniedrigung des Gasdrucks oberhalb der Flüssigkeitssäule in einem Reservoir und Kombinationen hiervon.
  15. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mikrofluidische System steril ist und/oder in einen Menschen implantierbar ist.
  16. Verfahren zur gezielten Einstellung der Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran in einem mikrofluidischen System, umfassend die Schritte a) Bereitstellen einer Flüssigkeit enthaltend eine Testsubstanz in einem ersten Mikrokanal eines mikrofluidischen Systems gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche; b) Erfassen von einer Information über eine Konzentration der zu bestimmenden Testsubstanz in einer Flüssigkeit in dem zweiten Mikrokanal des mikrofluidischen Systems und/oder eines Drucks im zweiten Mikrokanal des mikrofluidischen Systems über die mindestens eine Detektionseinheit des mikrofluidischen Systems; c) Erhalten der erfassten Information über die Konzentration der Testsubstanz und/oder des Drucks durch die Steuereinrichtung des mikrofluidischen Systems; und d) Steuerung des Mittels zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal des mikrofluidischen Systems durch die Steuereinrichtung in Abhängigkeit von der an die Steuereinrichtung übermittelten Information über die Konzentration der Testsubstanz und/oder des Drucks.
  17. In vitro-Verwendung des mikrofluidischen Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 a) zur Untersuchung eines Einflusses eines Medikaments und/oder Kosmetikums auf die Funktion von Nierenzellen, bevorzugt auf die Funktion von menschlichen Nierenzellen, besonders bevorzugt auf die Filtrationseigenschaften und/oder Resorptionseigenschaften von menschlichen Nierenzellen; und/oder b) als künstliche Niere eines Lebewesens, bevorzugt als künstliche Niere eines Menschen.
  18. In vivo-Verwendung des mikrofluidischen Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 als künstliche Niere eines Lebewesens, bevorzugt als künstliche Niere eines Menschen.
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