DE10129871A1 - Collagenröhrchen für die Nervenregeneration - Google Patents

Abstract

Verletzte Nerven werden miteinander wiederverknüpft und regeneriert, indem man die verletzten Nervenenden in ein Collagenröhrchen einführt, das eine äußere kompakte, glatte Sperrfläche aufweist, wodurch das Einwachsen von Bindegewebe und die Bildung von Narbengewebe verhindert werden und eine ungestörte Heilung der verletzten Nerven ermöglicht wird. Das Röhrchen weist eine weiche, fasrige Innenfläche auf, die der äußeren glatten Sperrfläche gegenüberliegt und das Nervenwachstum beschleunigt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Nervenregeneration.

Bekannt ist, dass verletzte Nerven durch Verfahren der Intubulierung erneut miteinander verbunden werden können, wobei die Nervenenden in ein Silikonröhrchen eingeführt werden, das ein poröses, resorbierbares Collagen-Pfropf- Glycosaminoglycan(Collagen-GAG oder -CG)-Copolymer enthält. Obwohl dieses Verfahren bereits zur erneuten Verknüpfung von Nerven eingesetzt wird, erfordert die Verwendung nichtresorbierbarer Silikonröhrchen einen nachträglichen chirurgischen Eingriff, um die Röhrchen zu entfernen.

Um einen nachträglichen chirurgischen Eingriff zur Entfernung der Silikonröhrchen zu vermeiden, werden resorbierbare Röhrchen verwendet, die aus Rindersehnen- Collagen Typ I hergestellt werden. Es werden Röhrchen aus Sehnen-Collagen Typ I (Sehnen-Collagen I) mit Seitenwandporen von ca. 22 nm ("poröses Collagen") und mit Seitenwandporendurchmessern von unter 3,8 nm (manchmal ungenau als "nichtporöses Collagen" bezeichnet) hergestellt. Diese aus dem Sehnen-Collagen I gebildeten Röhrchen werden durch Aufbringen eines viskosen Gels der gereinigten Collagen I-Fasern auf einen rotierenden Dorn und durch Zusammenpressen des Materials unter Bildung von dicht gepackten Fasern gebildet. Die Röhrchen werden dann chemisch vernetzt und lyophilisiert. Ein Nachteil des Einsatzes von Röhrchen, die, wie oben beschrieben, aus dem Sehnen-Collagen I gebildet wurden, besteht darin, daß Bindegewebe und Fibroblasten in die Poren in den Wandungen des Röhrchens aus Sehnen-Collagen I eindringen können, was zur Bildung von Narbengewebe führen kann und die erneute Verbindung der Nervenenden verhin­ dert. Außerdem kann auch die Innenfläche der Röhrchen aus Sehnen-Collagen I, die wie oben beschrieben gebildet wurden, die Verknüpfung der Nervenenden verhindern.

Es besteht somit ein Bedarf an verbesserten Verfahren und Strukturen für die Regeneration und die Verknüpfung verletzter Nerven.

Das erfindungsgemäße Nervenregenerationsröhrchen, das eine resorbierbare Seitenwand aufweist, besteht aus Collagenmaterial mit einer kompakten, glatten äußeren Sperrfläche, um das Anhaften von Zellen sowie deren Hindurchtreten zu verhindern. Das Röhrchen weist eine weiche, der glatten Sperrfläche gegenüber­ liegende faserige Innenfläche auf.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Fig. 1 stellt einen schematischen Seitenaufriß einer Membran für die Bildung eines Röhrchens gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.

Fig. 2 stellt einen schematischen Endaufriß eines gefüllten Röhrchens gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.

Fig. 3 zeigt einen teilweise schematischen Seitenaufriß eines Röhrchens gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.

Fig. 4 zeigt einen schematischen Endaufriß eines überlappten Röhrchens gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung dar.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren und eine Struktur zur Wiederverknüpfung und Regeneration verletzter Nerven wie z. B. peripherer Spinalnerven bereit. Dabei werden Röhrchen verwendet, die aus einem resorbierbaren Collagenmaterial mit einer kompakten, glatten äußeren Sperrfläche zur Verhinderung des Einwachsens von Bindegewebe sowie der Bildung von Narbengewebe und um eine ungestörte Heilung der Nerven zu gewährleisten, gebildet werden.

Die äußere Sperrfläche eines erfindungsgemäßen Röhrchens verhindert das Anhaften von Zellen sowie deren Hindurchtreten wie z. B. von Fibroblasen.

Die Seitenwand eines erfindungsgemäßen Röhrchens weist eine weiche, der äußeren glatten Sperrfläche gegenüberliegende fasrige Innenfläche auf.

Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das Röhrchen ein Gemisch aus Collagen III und I wie z. B. mit einem Gehalt an Collagen III von ca. 1 -­ 10 Gew.-% und an Collagen I von ca. 90-99 Gew.%.

Gemäß den besonders bevorzugten Ausführungsformen weist das erfindungsgemäße Röhrchen einen Gehalt an Collagen III von ca. 1-5 Gew.% und an Collagen I von ca. 95-99 Gew.% auf.

Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen ist die Seitenwand eines erfindungsgemäßen Röhrchens aus einem Collagenmembrangewebe vom Rind oder Schwein oder von anderen Tieren gebildet.

Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen ist das Membrangewebe Peritonealmembrangewebe von Jungkälbern.

Ein geeignetes Material für die Bildung des erfindungsgemäßen Röhrchens ist Bio- Gide® der Fa. Geistlich Söhne AG für chemische Industrie, des Anmelders der vorliegenden Anmeldung. Bio-Gide® und seine Bildung werden in der US-PS Nr. 5 837 278, auf die hier Bezug genommen wird, beschrieben. Bio-Gide® enthält ca. 1-5% Collagen III und ca. 95-99% Collagen I.

Fig. 1 zeigt eine Bahn aus Collagenmaterial zur Bildung eines erfindungsgemäßen Röhrchens mit einer kompakten, glatten äußeren Sperrfläche 10 und einer weichen, der glatten Sperrfläche 10 gegenüberliegenden fasrigen Fläche 12.

Es wird angenommen, dass die weiche fasrige Innenfläche 12 in einem erfindungsgemäßen Nervenregenerationsröhrchen die Nervenregeneration erleichtert.

Die Nervenregeneration kann auch dadurch erleichtert werden, dass innerhalb eines erfindungsgemäßen Nervenregenerationsröhrchens ein das Nervenwachstum beschleunigendes Füllmaterial vorgesehen wird. Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen besteht das das Nervenwachstum beschleunigende Füllmaterial aus Collagen I und IV oder einem Gemisch davon. Insbesondere enthält das Füllmaterial Collagenfasern mit einer praktisch longitudinalen Ausrichtung im Hinblick auf die Röhrchenachse.

Fig. 2 zeigt einen Endaufriß eines erfindungsgemäßen Röhrchens 14, das ein Füllmaterial 16 enthält, das aus Collagenfasern mit einer praktisch longitudinalen Ausrichtung bezüglich des Röhrchens 14 aufweist.

Gemäß den besonders bevorzugten Ausführungsformen stellt das Füllmaterial 16 ein Gemisch aus Collagen I und IV dar, insbesondere bei einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1.

Das Füllmaterial 16 kann außerdem noch Komponenten zur Beschleunigung des Nervenwachstums wie Nervenwachstumsstimulantien wie z. B. Laminin, Nervenwachstumsfaktor (NGF) oder dgl. oder Gemische davon enthalten.

Gemäß einer Ausführungsform wird ein erfindungsgemäßes Röhrchen für die Nervenregeneration nach einem Verfahren hergestellt, bei dem eine Bahn des oben beschriebenen Collagenmaterials wie Bio-Gide® verwendet wird, die dann zu einem Röhrchen geformt wird. Gemäß einer Ausführungsform werden die zwei ge­ genüberliegenden Seitenkanten 18 und 20 der Bahn zusammengefügt, um das Röhrchen 14, wie in Fig. 3 dargestellt, zu bilden. Die zwei gegenüberliegenden Seitenkanten 18 und 20 können nach einem beliebigen Verfahren zur Bildung des Röhrchens miteinander verbunden werden wie z. B. mit Hilfe von resorbierbaren Nähten 22, wie dies in Fig. 3 dargestellt ist, gebildet aus biologisch abbaubaren Fäden wie z. B. aus Collagen, Polylactid, Polyglycolid u. dgl. Es kann aber auch ein medizinisch verträglicher Klebstoff verwendet werden wie Fibrinkleber, Stärke oder eine Collagenaufschlämmung.

Entsprechend Fig. 2 kann das das Nervenwachstum beschleunigende Füllmaterial 16 in das Röhrchen 14 nach dessen Bildung eingespritzt werden.

Das das Nervenwachstum beschleunigende Füllmaterial kann aber auch zuerst gebildet und dann zur Bildung eines Collagenschwamms gefriergetrocknet werden, wonach es zu einem runden Zylinder mit einem Durchmesser, der in etwa dem Innendurchmesser des Röhrchens 14 entspricht, zerschnitten werden. Der Schwammzylinder kann dann verpresst und nach Bildung des Röhrchens 14 in dieses eingeführt werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann eine Aufschlämmung des das Nervenwachstum beschleunigenden Füllmaterials auf die fasrige Oberfläche 12 einer Bahn des Collagenmaterials vor der Bildung des Röhrchens, wie in Fig. 1 dargestellt, aufgebracht werden. Das Röhrchen kann dann in diesem Fall durch Zusammenrollen der Membranbahn zusammen mit der Aufschlämmung des auf der fasrigen Oberfläche haftenden Füllmaterials gebildet werden, so dass auf diese Weise die Bildung des Röhrchens und dessen Füllung auf einer Stufe gleichzeitig erfolgen. Die beiden Seitenkanten können durch Nähte oder mit Hilfe eines Kleb­ stoffs miteinander verbunden werden oder die Aufschlämmung des Füllmaterials dient als Klebstoff.

Gemäß der Ausführungsform, wie sie in Fig. 4 dargestellt ist, werden die beiden gegenüberliegenden Seitenkanten 18' und 20' unter gegenseitiger Überlappung zum Röhrchen 14' geformt. Die sich überlappenden Kanten 18' und 20' können durch Nähte oder mit Hilfe des Klebstoffs 24, wie in Fig. 4 dargestellt, miteinander verbunden werden. Das das Nervenwachstum beschleunigende Material kann aber auch als Klebstoff verwendet werden, um die gegenüberliegenden Seitenkanten miteinander zu verbinden und das Röhrchen zu bilden.

Liegt das das Nervenwachstum beschleunigende Material als Aufschlämmung zur Füllung des Röhrchens vor, werden die gefüllten Röhrchen zur Lagerung vor ihrem Einsatz in der Chirurgie gefriergetrocknet.

Im Sinne einer Alternative zur Bildung der erfindungsgemäßen Röhrchen unmittelbar aus einem Membranmaterial wie z. B. aus Bio-Gide® kann die Seitenwand des erfindungsgemäßen Röhrchens aus einer Collagenaufschlämmung gebildet werden, um so eine kompakte, glatte äußere Sperrfläche und eine dieser gegenüberliegende fasrige Innenfläche, wie oben beschrieben, zu bilden. Das Material kann dann zur Bildung der erfindungsgemäßen Röhrchen gefriergetrocknet werden. Bei ihrem Einsatz werden die Nervenenden dann in die offenen Enden 26 und 28 eines erfindungsgemäßen Röhrchens 14 eingeführt, um die erneute Verknüpfung der Nervenenden zu erleichtern.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele illustriert, ohne dass sie jedoch dadurch eingeschränkt würde.

Beispiel 1

Aus Bio-Gide® werden Röhrchen mit einem Innendurchmesser von ca. 0,5-5 mm und einer Länge von ca. 10-100 mm gebildet. Die Kanten der Röhrchen werden durch Vernähen oder mit Hilfe eines Klebstoffs miteinander verbunden.

Beispiel 2

Eine gelartige Masse aus Collagen I wird wie folgt aus Schweineschwarten hergestellt:
Die Schweineschwarten werden bis zu einer maximalen Größe der einzelnen Stücke von 1 cm³ zerkleinert. Dann wird mit Hilfe eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels aus den Schwarten das Wasser entfernt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird. Die getrockneten Schwartenstücke werden dann mit Hilfe eines flüssigen Kohlenwasserstofflösungsmittels entfettet. Dieses wird dann entfernt, wonach die trockenen Stücke mit Wasser aufgenommen werden. Die hydratisierten Schwartenstücke werden dann mit 1 N NaOH behandelt und gewaschen. An­ schließend werden sie mit 0,04 N HCl behandelt und erneut gewaschen. Das auf diese Weise behandelte Material wird dann in einer Kolloidmühle zu einer flüssigen, ca. 1.5% Collagen enthaltenden Aufschlämmung homogenisiert. Diese wird dann in eine Injektionsspritze gegeben und die gemäß Beispiel 1 gebildeten Röhrchen werden dann mit der Aufschlämmung gefüllt. Die gefüllten Röhrchen werden dann für 24 Stunden bei -20°C eingefroren und dann während 72 Stunden unter einem Druck von unter 1 mbar gefriergetrocknet.

Beispiel 3

Ein 50% Collagen I und 50% Collagen IV enthaltendes Füllmaterial wird wie folgt hergestellt:
Entsprechend Beispiel 2 wird aus Schweineschwarten eine 1,5%-ige Collagen I- Aufschlämmung hergestellt. Danach wird handelsübliches Collagen IV in einem Mischer bis zur Erzielung einer 1,5%-igen Aufschlämmung mit Wasser gemischt. Die Aufschlämmungen von Collagen I und Collagen IV werden dann in gleichen Mengen miteinander gemischt. Die gemischten Aufschlämmungen werden dann in eine Injektionsspritze gegeben, wonach die entsprechend Beispiel 1 gebildeten Röhrchen mit dem Aufschlämmungsgemisch gefüllt werden. Die Röhrchen werden dann während 24 Stunden bei -20°C eingefroren und während 72 Stunden bei einem Druck von unter 1 mbar gefriergetrocknet.

Beispiel 4

Eine Aufschlämmung entsprechend Beispiel 2 oder eine gemischte Aufschlämmung entsprechend Beispiel 3 wird auf die fasrige Fläche von Bio-Gide®-Bahnen aufgebracht, wonach diese unter Überlappung der Seitenkanten zusammengerollt werden und die Aufschlämmung einschließen, wobei man die Seitenkanten mitein­ ander zusammenbringt und verbindet. Die auf diese Weise gefüllten Röhrchen werden dann während 24 Stunden bei -20°C eingefroren und während 72 Stunden bei einem Druck von unter 1 mbar gefriergetrocknet.

Claims (21)

1. Röhrchen zur Regeneration von Nerven, das eine resorbierbare Seitenwand aufweist, die Collagenmaterial enthält und eine kompakte, glatte äußere Sperrfläche, um das Anhaften von Zellen sowie deren Hindurchtreten zu verhindern, und außerdem eine der glatten Sperrfläche gegenüberliegende faserige Innenfläche aufweist.

2. Röhrchen nach Anspruch 1, bei dem die Seitenwand ein Gemisch aus Collagen Typ III und Typ I enthält.

3. Röhrchen nach Anspruch 2, bei dem das Gemisch ca. 1-10% Collagen III und ca. 90-99% Collagen I enthält.

4. Röhrchen nach Anspruch 3, bei dem das Gemisch ca. 1-5% Collagen III und ca. 90-99% Collagen I enthält.

5. Röhrchen nach Anspruch 1, das ein Füllmaterial enthält, das Collagen I, Collagen IV oder ein Gemisch davon umfasst.

6. Röhrchen nach Anspruch 5, bei dem das Füllmaterial Collagenfasern umfasst, die im wesentlichen longitudinale Ausrichtung zum Röhrchen aufweisen.

7. Röhrchen nach Anspruch 5, bei dem das Füllmaterial ein Gemisch aus Collagen I und IV ist.

8. Röhrchen nach Anspruch 7, bei dem das Collagen I und das Collagen IV des Füllmaterials in einem Gewichtsverhältnis von ca. 1 : 1 vorliegen.

9. Röhrchen nach Anspruch 5, bei dem das Füllmaterial außerdem noch ein Nervenwachstumsstimulans, einen Nervenwachstumsfaktor oder ein Gemisch davon umfasst.

10. Röhrchen nach Anspruch 9, bei dem das Füllmaterial Laminin als Nervenwachstumsstimulans enthält.

11. Röhrchen nach Anspruch 1, bei dem die Seitenwand aus Collagenmembrangewebe gebildet ist.

12. Röhrchen nach Anspruch 11, bei dem das Membrangewebe Peritonealgewebe ist.

13. Röhrchen zur Nervenregeneration mit einer Seitenwand, die Collagenmaterial umfasst, das aus Collagenmembrangewebe gebildet ist.

14. Röhrchen nach Anspruch 13, bei dem das Collagenmembrangewebe Peritonealmembrangewebe ist.

15. Verfahren zur Herstellung eines Röhrchens zur Nervenregeneration nach Anspruch 1, das

• a) die Bereitstellung einer Bahn aus Collagenmaterial mit einer kompakten, glatten äußeren Sperrfläche, um das Anhaften von Zellen sowie deren Hindurchtreten zu verhindern, und einer der glatten Sperrfläche gegenüberliegenden faserigen Fläche, und
• b) die Formung der Bahn zu einem Röhrchen, das eine Seitenwand mit einer kompakten, glatten, nach außen gerichteten äußeren Sperrfläche und einer der glatten Sperrfläche gegenüberliegenden faserigen Fläche aufweist, umfasst.

16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem die Bahn aus Collagenmaterial zwei gegenüberliegende Seitenkanten aufweist und diese zur Bildung des Röhrchens aus der Bahn miteinander in Kontakt gebracht werden.

17. Verfahren nach Anspruch 16, das außerdem noch die Stufe der Verbindung der beiden Seitenkanten zur Bildung des Röhrchens aus der Bahn umfasst.

18. Verfahren nach Anspruch 17, bei dem die beiden Seitenkanten durch Nähte oder einen Kleber miteinander verbunden werden.

19. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem die Bahn zu einem Röhrchen geformt wird, das ein Füllmaterial aus Collagen I, Collagen IV oder einem Gemisch davon enthält.

20. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem die Bahn zwei gegenüberliegende Seiten aufweist, die unter Überlappung das Röhrchen bilden.

21. Verfahren nach Anspruch 20, bei dem die Bahn zu einem Röhrchen geformt wird, das ein Füllmaterial aus Collagen I, Collagen IV oder einem Gemisch davon enthält.