DD298427A5 - Verfahren zur herstellung von 3-methyl-5,6(7),8-trihydroxy-2-aza-anthrachinon-(9,10) - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung eines neuen Aza-anthrachinons, welches im Detail die Struktur eines * aufweist. Die mit der Zielstellung, diesen als Tolypocladin bezeichneten neuen Metaboliten in effektiver Weise herzustellen, verbundene Aufgabe wird geloest, indem in der biologischen Prozeszstufe ein Cyclosporin A-bildender pilzlicher Mikroorganismus, vorzugsweise ein Stamm aus den Arten Tolypocladium inflatum bzw. Sesquicilliopsis rosariensis, unter sterilen Bedingungen in aerober Submersfermentation kultiviert wird. Der genannte Metabolit wird anschlieszend aus dem hierbei erhaltenen Myzel oder aus Myzelrueckstaenden mit heiszem Wasser oder mit polaren organischen Loesungsmitteln bei sauren p H-Werten extrahiert und nach Einengen des Loesungsmittels in nahezu reiner Form gewonnen. Zur Feinreinigung kann gegebenenfalls ein uebliches chromatographisches Verfahren angeschlossen werden. Fuer Tolypocladin wurde in ausgewaehlten In-vitro-Testsystemen eine inhibierende Wirkung auf Krebszellkulturen aufgefunden.{neues Aza-anthrachinon; * Bezeichnung Tolypocladin; pilzliche Produktionsorganismen Tolypocladium inflatum und Sesquicilliopsis rosariensis; Cyclosporin A-Bildner; aerobe Submersfermentation}
Description
Hierzu 3 Seiten Zeichnungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf ein mikrobielles Verfahren zur Herstellung eines neuen Metaboliten mit 2-Aza-anthrachinon-Grundstrukuir, die mit der anwesenden p-Chinongruppierung einen starken Chromophor enthält.
Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt in der mikrobiologisch-pharmazeutischen Forschung und Industrie.
-2- 298 Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Diverse Pilze bilden unter bestimmten Kulturbedingungen und in Abhängigkeit von der Nährbodenzusammensetzung chinoide farbige Substanzen, die dem Strukturtyp der o- und p-Chinone, Naphthochinone, Anthrachinone und anderen Polyketido angehören (Turner, B., Fungal Metabolites, Vol.11, Academic Press, 1983). Neben carbozyklischen Strukturen wurden auch heterozyklische Chinone aufgefunden, die sich ebenso wie die carbozyklischen Vertreter durch chromogene Eigenschaften auszeichnen (Thomson, R.H., Naturally occurring quinones, Academic Press, New York, 1971). Eine Reihe von natürlich vorkommenden chinoiden Verbindungen besitzt vorteilhafte biologische Eigenschaften aufgrund ihrer Reduzierbarkeit durch Atmungskettenenzyme lebender Zellen oder DNA-Interkalation, die sie zur Anwendung als Antineoplastika als geeignet erscheinen lassen. p-Chinoide Verbindungen vom Typ der Anthracyclina sind so z. B. in der Therapie von Krebserkrankungen in Anwendung. Aufgrund vielfältiger Nebenwirkungen (Cardiotoxizitat, Alopezie, Nausea, Immunsuppression u.a.) ist weiterhin die Suche nach besser wirksamen Derivaten und neuen Kanzerostatika von Interesse. Durch chemosynthetische Abwandlung von natürlichen Grundstrukturen und durch Partialsynthesen, ausgehend von natürlichen Grundkörpern, können wirkungsoptimierte Heilmittel hergestellt werden.
Isochinolinstrukturen sind bisher als Bestandteil pflanzlicher Sekundärmetabolite vom Typ der Alkaloide festgestellt worden (K.Motheset al. Biochemistry of Alkoloids, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1986). 2-Aza-anthraciiinone (Benzo-Isochinolindione) aus Pilzen oder prokaryotischen Mikroorganismen wurden bisher jedoch noch nicht beschrieben.
Die Erfindung verfolgt das Ziel, den neuen pilzlichen Metaboliten 3-Methyl-5,6(7),8-trihydroxy-2-aza-anthrachinon-(9,10) in effektiver Weise herzustellen, um die Palette der potentiell als Kanzerostatika direkt oder nach chemischer Modifikation einsetzbaren Wirkstoffe um einen neuen Grundtyp zu bereichern.
fermentative Herstellung eines neuen pilzlichen Metaboliten aus leicht zugänglichen und billigen Einsatzstoffen in guten
aerob bei einer Temperatur zwischen 2O0C und 37 0C kultiviert wird. Aus dem während dsr Kultivierung c rhaltenen My^oIund/oder aus nach der Cyclosporin A-Abcrennung vorliegenden Rückstands- bzw. Hilfsprodukten wird der neue Metabolit3-Methyl-5,6(7),8-trihydroxy-2-aza-anthrachinon-(9,10), dem im weiteren die Bezeichnung Tolypocladin gegeben wird, dannunter sauren Bedingungen mit Wasser bzw. mit polaren organischen Lösungsmitteln extrahiert.
der Species Sesqulcllliopsls rosarlensls, vorzugsweise von Stamm S. rosarlensls F 605, eingesetzt werden. Biologisch reine
experimentelle Therapie der AdW, Beutenbergstr.11, Jena, DDR - 6900 unter den Registrierzeichen
IMET43899 für Stamm Tolyprucladlum inflatum Wb 6-5 sowie
deponierte rden.
zur Kultivierung ein flüssiges Näht medium eingesetzt, welches als einzige Stickstoffquelle Ammoniumsalze, vorzugsweise
und sterilen Bedingungen bei 250C bis 320C, vorzugsweise bis 270C, in einem Ammoniumsalz-Nährmedium obiger
und sterilen Bedingungen bei 25°C bis 350C in einem Ammoniumsalz-Nährmedium obiger Kennzeichnung gleichfalls bei einer
a) durch Extraktion des frischen Myzels, vorzugsweise des frischen Feuchtmyzels,
b) durch Extraktion von Myzelrückständen, wie sie nach einer Abtrennung des Cyclosporir,-A vorliegen, bzw.
c) durch Extraktion von solchen chromatographischen Trägermaterialien, welche wie vorzugsweise Aluminiumoxid zur Reinigung von Roh-Cyclosporin A eingesetzt worden sind.
mit oxalsaurem heißem Wasser, Aceton oder Methanol (Oxalsäure-Zusatz jeweils 2%) bzw. mit salzsäure™ Methanol bzw. Dimethylformamid
ausgeführt. Durch Reextraktion des wäßrigen Extraktes bzw. des eingeengten Rückstandes der Extraktion mit organischen
zusammen mit geringen Anteilen ähnlicher Verbindungen (Kongenoren) gewonnen werden.
gewonnen werden, d. h. die erwähnten kleinen Mengen an Nebenprodukten mit geringerer Polarität, die in wechselnder
pH-Verhalten eine ähnliche Struktur wie 3-Methyl-5,6(7),8-trihydroxy-2-aza-anthrachinon-(9,10) aufweisen, werden auf diese
gesichert.
(6,7647ppm; 7,8681 ppm; 9,2183ppm), einer N-CH3-Gruppe (2,7227ppm) sowie den OH-Gruppen (13,27ppm; 12,0ppm;
determiniert. (Die exakte Lokalisation der OH-Gruppe und des Protons an den Positionen 6 und 7 zu beschreiben, ist mit deneingesetzten Hilfsmitteln der Strukturaufklärung noch nicht möglich).
1.1. 1 bis 2cm2 große Agarstücke aus Einzelkolonien von Oberflächenkulturen des Stammes Tolypocladlum inflatum Wb 6/5 dienen zur Beimpfung eines Vorzuchtmediums folgender Zusammensetzung (g/l) in 500-ml-Erlenmeyerkolben (80ml Inhalt, 25°C, Rotationsschüttler, 150UpM; 4 Tage Kultivierungszeit): (NH4I2SO4 7; (NH^)8HPO4 2; MgSO4 · 7H2O 0,5; ZnSO4 0,008; Glucose 100; CaCO3; pH 5,3 bis pH 5,7.
durchgeführt (Belüftungsrate: 0,25:1 [v/v]; Rührerdrehzahl; 300UpM). Die Schaumkontrolle wird mit sterilem Maiskeimölvorgenommen.
1.2. Das Myzel aus 450I Kulturlösung wird durch Drehzellenfiltration geerntet und in 400I Wasser (pH 2,0) res'jspendiert und 30 Minuten auf 9O0C erhitzt. Anschließend wird die extrahierte Biomasse durch Drehzellenfiltration abgetrennt und verworfen. Die saure, wäßrige, rote Lösung wird 2mal mit 0,1 Volumina Butylacetat extrahiert. Der eingeengte Extrakt mit organischen Lösungsmitteln wird in 2 Liter Chloroform aufgenommen und 2mal mit 1 Liter 0,1 M Na2CO3-Lösung in H2O gewaschen. Dabei geht der Metabolit als violettes Natriumsalz in die wäßrige Lösung. Die wäßrige Phase wird filtriert und mit Oxalsäure auf pH 4 eingestellt. Dann wird die wäßrige Phase 3mal mit CHCI3 im Verhältnis 1:1 (wäßrige Phase:CHCI3) extrahiert. Der CHCI3-Extrakt wird auf 100ml eingeengt. Dabei fällt der Metabolit als rotbraunes amorphes Pulver in mind. 90%iger Reinheit aus (Ausbeute 2g/4501 Fermentationslösung). Eine weitere Reinigung wird dadurch erreicht, daß das Pulver 2mal mit Wasser (100ml) und 2mal mit Petrolether (3O0C bis 5O0C, 100ml) gewaschen und getrocknet wird. Für eine gegebenenfalls wünschenswerte Feinreinigung des neuen Metaboliten 3-Methyl-5,6(7),8-trihydroxy-2-azaanthrachinon-(9,10) wird abschließend eines der nachfolgenden chromatographischon Teilverfahren herangezogen:
- Chromatographie an Kieselgel (0,063 bis 0,2mm), suspendiert in Aceton/CHCI3 (2:1, v/v) mit 1 % Oxalsäure. Dabei erscheinen zuerst farbige Kongenoren, anschließend 3-Methyl-5,6(7),8-trihydroxy-2-azaanthrachinon-(9,10). Die den Metaboliten enthaltenden Fraktionen werden eingeengt und die Oxalsäure durch Verteilung zwischen CHCI3- und Wasserphase entfernt.
- Chromatographie an organophilen Dextrangelen mit 0,05% Oxalsäure und Methanol. Dabei können höhermolekulare braune, Eisenkomplex-bildende Verbindungen gegebenenfalls als Vorlauf abgetrennt werden.
- Feinreinigung des Natriumsalzes curch Gelchromatographie sn hydrophilen Dextrangelen (Typ G-10, Molselekt, Sephadex u.a.). Dazu wird der Metabolit (25mg) in der minimalen Menge an Na2CO3-Lösung aufgenommen, auf eine Säule 40cm χ 1 cm aufgegeben und mit Wasser eluiert. Die violetten, den Metaboliten enthaltenden Fraktionen werden mit HCI auf ρ H 1,0 angesäuert und mehrfach mit CHCI3 extrahiert. Nach dem Einengen des Lösungsmittels wird der Metabolit in reiner Form gewonnen.
Die biologische Prozeßstufe wird ausgeführt wie in Beispiel 1. Anschließend wird durch Separation das gewachsene Myzel geerntet und aus diesem Feuchtmyzel in an sich bekannter Weise der Wirkstoff Cyclosporin A isoliert. Aus den hierbei anfallenden Myzelrückständen wird durch Extraktion mit 2% Oxalsäurelösung in Aceton oder Methanol eine den Metaboliten enthaltende Rohlösung gewonnen. Nach dem Einengen zur Trockne wird der Metabolit mit 0,1 N Na2CO3 aufgenommen und Fettanteile durch Verteilung zwischen der CHCI3- und Wasserphase entfernt. Die weitere Aufarbeitung des in der basischen wäßrigen Phase verbliebenen V aboliten erfolgt wie in Beispiel
Dio biologische Prozeßstufe und die Abtrennung des gewachsenen Myzels werden ausgeführt wie in Beispiel 1. Aus dem Myzel wird in ah sich bekannter Weise der Wirkstoff Cyclosporin A extrahiert sowie säulenchromatographisch abgetrennt (Trägermaterial Aluminiumoxid). Aus hierbei anfallenden stark gefärbten Teilen des Trägermaterials wird der Metabolit Tolypocladin entweder durch oxalsaures (2%) Aceton bzw. Methanol, durch salzsaures Methanol (1N HCI) oder durch Dimethylformamid (1 % HCI konz.) extrahiert; und aus dem Rückstand entsprechender eingeengter Extrakte wird die Zielsubstanz schließlich analog der in Beispielen 1 und 2 beschriebenen Methodik gewonnen.
Tabelle 1: Physikochemische und spektrale Eigenschaften von 3-Methyl-5,6(7),8-Trihydroxy-2-aza-anthrachirion-(9,10)
- Eigenschaften:
roter amorpher Feststoff
löslichin - 0,1 M Na2CO3ZH2O; gut unter Farbumschlag nach violett - Aceton, Methanol, CHCI3; mäßig
- unlöslich in Hexan oder Petrolether -Schmelzpunkt: 0C(unkorrigiert)
- Chromatographische Eigenschaften: Rf 0,25 (Silufol, Oxalsäure-imprägniert; AcBtOn-CHCI3; 2:1; v/v)
- EI-Massensp6ktrum(Jeol JMS-D100):' Summenformel (MS):
C14H9NO6(M+): m/z 271.0475gef.;271.0481 ber.fürC14H9NO6 Charakteristische MS-Fragmentpeaks:
m/z 243(M+-CO); 228(M+-CO-CH3); 215(M+-2CO); 201 (M+-C3H2O2); 197(M+-2CO-H2O); 169(M+-H2O-3CO); 145(M+-C3H2O4).
- IR-Spektrum:
\m„ (in KBr; cm"1): 630,645,690,705,740,755,760,790,805,810,850,925,950,1050,1120,1140,1170,1 210,1300,1360, 1405,1450,1455,1500,1 515,1535,1550,1575,1610, (chelatiaiertes Chinon), 2320,3000,3400, 3710,1810.
- UV/VIS-Spektrum:
a) freie Säure Am,x(inMeOH, nm):
535
500(ε = 3,5 · 10ecm2/Mol)
460
330, < 250 starke Absorption
b) Natriumsalz Xn,,,,(in MeOH, nm):
550,525 (beide ε = 7,5cm2/Mol)
Λ20
290
c) Zn++-Komplex >mix(inMe0H,nm):
550,390,335,268, < 300 starke Absorption
d) Cu++-Komplex Amix(inMe0H,nm):
580,530, < 300 starke Absorption
e) Ni++-Komplex Am„(inMe0H,nm):
595,560,510,400,270, < 250 starke Absorption
f) Mn++-Komplex Amlx(inMe0H,nni):
550,390,330,268, < 245 starke Absorption
g) Ca++-Komplex ^,„(inMeOH.nm):
605,575,530,380,280, < 245 starke Absorption
h) Mg++-Komplex Äm,x(inMe0H,nm):
590,550,510,380,280, < 245 starke Absorption
i) Fe++-Komplex Ämex(inMe0H,nm):
630,480, < 370 starke Absorption
j) Fe+++-Komplex Xm„(inMe0H,nm):
650, < 440 starke Absorption
M+: m/z 397
M+-CH2CO: m/z 355.0692
M+-2CH2CO: m/z 313.0570
M+-3CH2CO: m/z 271.0501
m/z 57.0598; m/z 41.9829; m/z 41.0103 UVXmlx(nm): 240,335
IR Kn,* (cm"1): 630,860,880,895,930,995,1020,1090,1115,1160.1180,1270,1315,1350,1400.. 1420,
1575,1655,1665,1755,1760.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-5,6(7),8-trihydroxy-2-aza-anthrachinon-(9,10) (Tolypocladin) auf mikrobiellem Wege, gekennzeichnet dadurch, daß man
- einen pilzlichen Cyclosporin Α-bildenden Mikroorganismus aerob bei einer Temperatur zwischen 200C und 370C kultiviert und
- den Metaboliten Tolypocladin aus dem erhaltenen Myzel und/oder aus nach der Cyclosporin Α-Abtrennung vorliegenden Rückstands- bzw. Hilfsprotiukten unter sauren Bedingungen mit Wasser bzw. mit polaren organischen Lösungsmitteln extrahiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Kultivierung einen pilzlichen Mikroorganismus der Species Tolypocladium inflatum einsetzt,
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Kultivierung den pilzlichen Mikroorganismus Tolvpocladium Inflatum Wb 6-5 einsetzt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man den jeweils gewählten Tolypocladium inflatum-Stamm unter sterilen Bedingungen bei 25°C bis 270C in einem flüssigen Ammoniumsalz-Nährmedium für die Dauer von 3 Tagen bis 8 Tagen kultiviert.
5. Verfahren gemäß Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man zur Kultivierung einen pilzlichen Mikroorganismus der Species Sesquicilliopsis rosariensis einsetzt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Kultivierung den pilzlichen Mikroorganismus Sesquicilliopsis rosariensis F 605 einsetzt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1,5 und 6, gekennzeichnet dadurch, daß man den jeweils gewählten Sesquicilliopsis rcsariensis-Stamm unter sterilen Bedingungen bei 250C bis 350C in einem flüssigen Ammoniumsalz-Nährmedium für die Dauer von 5 Tagen bis 11 Tagen kultiviert.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man den Metaboliten Tolypocladin aus dem erhaltenen Feuchtmyzel
mit oxalsaurem heißem Wasser,
mit oxalsaurem Aceton,
mit oxal- oder salzsaurem Methanol bzw.
mitsalzsaurem Dimethylformamid
extrahiert sowie anschließend gegebenenfalls auf chromatographir.chom Wege feinreinigt.
mit oxalsaurem Aceton,
mit oxal- oder salzsaurem Methanol bzw.
mitsalzsaurem Dimethylformamid
extrahiert sowie anschließend gegebenenfalls auf chromatographir.chom Wege feinreinigt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man den Metaboliten Tolypocladin aus nach der Cyclosporin A-Abtrennurig vorliegenden Myzelrückständen
mit oxalsaurem heißem Wasser,
mit oxalsaurem Aceton,
mit oxal- oder salzsaurem Methanol bzw.
mitsalzsaurem Dimethylformamid
extrahiert sowie anschließend gegebenenfalls auf chromatographischem Wege feinreinigt.
mit oxalsaurem Aceton,
mit oxal- oder salzsaurem Methanol bzw.
mitsalzsaurem Dimethylformamid
extrahiert sowie anschließend gegebenenfalls auf chromatographischem Wege feinreinigt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man den Metaboliten Tolypocladin aus zur Cyclosporin Α-Reinigung benutztem Aluminiumoxid
mit oxalsaurem heißem Wasser,
mit oxalsaurem Aceton,
mit oxal- oder salzsaurem Methanol bzw.
mit salzsaurem Dimethylformamid
extrahiert sowie anschließend gegebenenfalls auf chromatographischem Wege feinreinigt.
mit oxalsaurem Aceton,
mit oxal- oder salzsaurem Methanol bzw.
mit salzsaurem Dimethylformamid
extrahiert sowie anschließend gegebenenfalls auf chromatographischem Wege feinreinigt.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1 sowie 8 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man die Extraktion jeweils bei pH 1,0 bis pH 4,0 ausführt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD33399389A DD298427A5 (de) | 1989-10-30 | 1989-10-30 | Verfahren zur herstellung von 3-methyl-5,6(7),8-trihydroxy-2-aza-anthrachinon-(9,10) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD33399389A DD298427A5 (de) | 1989-10-30 | 1989-10-30 | Verfahren zur herstellung von 3-methyl-5,6(7),8-trihydroxy-2-aza-anthrachinon-(9,10) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD298427A5 true DD298427A5 (de) | 1992-02-20 |
Family
ID=5613346
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD33399389A DD298427A5 (de) | 1989-10-30 | 1989-10-30 | Verfahren zur herstellung von 3-methyl-5,6(7),8-trihydroxy-2-aza-anthrachinon-(9,10) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DD (1) | DD298427A5 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101712648B (zh) * | 2009-11-23 | 2011-11-09 | 南京大学 | 氮杂蒽醌的合成方法 |
-
1989
- 1989-10-30 DD DD33399389A patent/DD298427A5/de unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101712648B (zh) * | 2009-11-23 | 2011-11-09 | 南京大学 | 氮杂蒽醌的合成方法 |
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