DD295756A5 - Verfahren zur herstellung von mit wirkstoffen kombinierten, calciumphosphathaltigen traegermaterialien und daraus hergestellte produkte - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer calciumphosphathaltiger Materialien, die mit einem Wirkstoff kombiniert sind und die je nach Art des Wirkstoffes in der Humanmedizin oder in der Biotechnologie angewandt werden koennen. Das Verfahren besteht darin, dasz man Tricalciumphosphat-Formkoerper oder Granulat a) mit einer OH-Ionen tragenden Base, die frei von toxischen Begleitkomponenten ist, vorbehandelt; b) gegebenenfalls das dabei erzeugte Produkt mit mindestens einem Organosilan behandelt und c) an das nach a) oder a) und b) behandelte Tricalciumphosphat einen Wirkstoff ankoppelt. Der Wirkstoff kann aus der Gruppe Arzneimittelwirkstoffe, Proteine, Antikoerper, Antigene, Zellen, Viren ausgewaehlt sein.{Traegermaterial; Arzneimitteltraeger; Proteintraeger; Tricalciumphosphat; Traeger, biotechnologischer; Traeger, silanisierter; Ankoppelung, chemische; Knochenersatzmaterial, resorbierbares}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer calciumphosphathaltiger Materialien, die mit einem Wirkstoff kombiniert sind, und die je nach Art des Wirkstoffes in der Humanmedizin oder in der Biotechnologie angewandt werden können.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Anwendung von Tricalciumphosphat (TCP) als Trägermaterial ist an sich bekannt. Beispielsweise wird gemäß der EP-A-87662 TCP mit dem Wirkstoff (z. B. ein Antibiotikum, das Gentamicin sein kann) allein oder mit einem Bindemittel (z. B.

CaSO₄) verpreßt.

Auch ein „Einbringen" z.B. durch Tränken eines mit einer offenen (Rest-) Porosität ausgestatteten Körpers scheint vorbekanm (vgl. hierzu Randzio, J. et al.: Gentamicinhaltige ß-TCP-Keramik als „Drug depot"; 2. Zahnärztl. Implantologie II, [1986J

Damit jedoch durch ein zu schnelles Ausschwemmen, keine zu schnelle Wirkstofffreisetzung erfolgt, wurden die Poren verschlossen.

So wird bspw. ein poröses TCP beschrieben, dessen Poren mit einer Mischung aus einem Antibiotikum und einem weiteren Füllstoff, insbesondere einer Aminosäure, verschlossen sind (EP-A-242672).

Nach der DE-OS 2657370 wird in einer bei Körpertemperatur Gel bildenden Lösung ein Antibiotikum dispergiert bzw. gelöst und det beschriebene Zusatz an Calcium- und Phosphor- (Phosphat-) Ionen erfolgt z. B. durch Zusatz von TCP. Auch hier ist eine physikalische Mischung zwischen dem Wirkstoff einerseits und dem Tragermaterial, der TCP-Keramik andererseits gegeben.

Eine weitere Methode zur Freisetzungsyerzögerung verschiedener Antibiotika aus (porösen) TCP-Keramiken nutzt die

Möglichkeit der Verwendung löslicher Überzüge (z.B.: Eitenmuller, J. et al.: Die Freisetzungsverzögerung verschiedener Antibiotika aus resorbierbarem TCP-Keramikgranulat durch Verwendung löslicher Überzüge zur lokalen Behandlung der Osteomyelitis; Langenbecks Arch. Chir. 360 [1983] 193-206).

In ahnlicher Weise stellt sich die Problematik der kombinierten Anwendung einer porösen TCP-Keramik mit Proteinen dar.

Beispielsweise werden in eine mit Mikro- und Makroporosität aufweisende TCP-Keramik Enzyme eingespült, um sie als Tragermaterial zu nutzen (DE-A-3410650).

Alle diese Beispiele verdeutlichen, daß es bislang nicht gelungen scheint. Proteine oder Antibiotika direkt, d.h. chemisch an das TCP-Trägermaterial zu koppeln. Die in der DE-C-1944418 beschriebene Ankoppelung durch Silanisierung ist zwar allgemein auf anorganische Trägermaterialien bezogen, konkret aber nur mit einem porösen Glas erfolgt. Es wird behauptet, daß eine Kopplung sowohl an freie Hydroxyl- als auch an Oxidgruppen aufweisende anorganische Träger ermöglicht werden kann.

Es. hat sich jeooch gezeigt, daß es im vorliegenden Fall, beim Versuch TCP zu silanisieren, zu unerwarteten Schwierigkeiten kommt, die diese Funktionalisierung nicht ermöglicht. - Dies könnte auch als Erklärung dienen, warum weder in der Fach- noch in der Patentliteratur bislang keine Hinweise auf ein chemisches Ankoppeln von div. Wirkstoffen an eine TCP-Keramik gegeben wurden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Freisetzungsverzögerung von Wirkstoffen, die chemisch an das calciumphosphathaltige Tragermaterial gekoppelt sind, wesentlich zu verbessern.

Wesen der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde. Proteine und/oder Antibiotika oder Antibiotika über Proteine chemisch an das calciumphosphathaltige Trägermaterial zu koppeln. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Tricalciumphosphat-Formkörper oder -Granulat, als Trägermaterial, zunächst mit einer von toxischen Begleitkomponenten freien OH"-Ionen tragenden Base behandelt und das entstehende Produkt gegebenenfalls mit Organosilan umsetzt. Dieses "ragermaterial kann sowohl aus der alpha-TCP-Phase als auch aus der beta-TCP-Phase, gleichwohl auch aus Gemischen beider Phasen bestehen. Dieses Gemisch wiederum kann dabei innerhalb eines keramischen Gefüges als mechanisch fest verbunden

zum Einsatz gelangen, es kann jedoch auch durch einfaches Vermischen entsprechender Phasenanteile gebildet werden. Darüber hinaus eignet sich auch oberflächenmodifiziertes Trägermaterial, wie beispielsweise ein oberflächenbehandeltes alpha-TCP, das eine höhere Calciumfreisetzung als der darunterliegende Grundkörper aufweist. Mit dem Begriff Granulat verbindet sich ein Partikelgemisch der Kornbereiche zwischen ca. 10 bis 10000 Mikrometern. Es hat sich gezeigt, daß bei einer Anwendung im Fachbereich der Humanmedizin die TCP-Partikel vorzugsweise im Bereich von 63 bis 800 Mikrometern, insbesondere jedoch von 63 bis 200 Mikrometern ausgewählt werden sollten. Hingegen bedingt der Einsatz in der Biotechnologie die vorzugsweise Verwendung von Partikelgemischen im Bereich von ca. 10 bis 6000 Mikrometern. Zum Verfahrensschritt der Behandlung mit der OH~-Ionen tragenden Base sind im Prinzip alle Basen geeignet, die frei von toxischen Begleitkomponenten sind, wie u. a. auch NaOH, KOH, Ca(OH)₂. Diese Wahl der Base hat einen bestimmten Einfluß auf das Ergebnis der Freisetzung von Wirkstoffen und wird ferner unter dem Gesichtspunkt getroffen, ob die Anwesenheit von - an sich zwar geringen Mengen- an die Base bildenden Kationen dem vorgesehenen Einsatzzweck des mit Wirkstoffen versehenen Trägermaterials oder gar dem Wirkstoff selbst abträglich ist oder nicht. Die Behandlung mit einer 0H~-lonen tragenden Base erfolgt vom Prinzip her in entsprechenden wäßrigen Lösungen der pH-Werte zwischen ca. 7,5 und 9,5. Das Trägermaterial wird in diese Lösung eingebracht und auf Temperaturen zwischen 50"C und dem Kochpunkt der Lösung ca. 30 bis 300 Minuten erhitzt. Eine Trocknung des Trägermaterials kann bei einer Temperatur zwischen ca. 60 bis 150°C erfolgen (0,5 bis 3 Stunden lang). Durch diese Behandlung wird es erst ermöglicht, daß entweder antibiotische Wirkstoffe oder Proteine oder Proteingemische, wie beispielsweise Enzyme, Albumine, Haptoglobin, auch verschiedene Antikörper etc., oder Wirkstoffe, wie Antigene, Nucleinsäuren etc., oder Zellen oder Viren an das Trägermaterial angekoppelt werden oder vor dieser Ankoppelung zur Erhöhung des gebundenen Wirkstoffanteils noch eine Silanisierung vorgenommen wird. Die Silanisierung kann durch eine Vielzahl von Organosilanen der allgemeinen Formel:

erfolgen, wobei X eine Amino-, Carbonyl-, Carboxy, Epoxy-, lsocyano-, Diazo-, lsothiocyano-, Nitroso-, Sulfhydryl- oder Halocarbonyl-Gruppe, R' eine Alkyl-, Alkylphenyl- oder Phenyl-Gruppe und R eine Alkoxy-, Phenoxy- oder Halogen-Gruppe ist und η' den Wert zwischen 0 und 20 und η den Wert zwischen 1 und 3 haben kann. Es ist auch möglich, die Umsetzung mit mehreren Organosilanen im Gemisch oder nacheinander in flüssiger oder gasformiger Phase erfolgen zu lassen und anschließend gegebenenfalls eine weitere Behandlung mit homo- oder heterobifunktionellen Reagenzien durchzuführen. Die Versuche zeigten, daß häufig eine silanspezifische Bindungsfähigkeit von Wirkstoffen am Trägermaterial besteht. Vorzugsweise wurden Silane verwendet, wie u.a. gamma-Aminopropyltriethoxysilan und Glycidoxypropyltriethoxysilan, die funktionell Gruppen besitzen, die prinzipiell in der Lage sind, mit antibiotischen Wirkstoffen oder Proteinen oder Proteingemischen, wie beispielsweise Enzymen, Albumine, Haptoglobine, auch verschiedenen Antikörpern etc., oder Wirkstoffen, wie Antigene, Nucleinsäuren etc., oder sogar Zellen oder Viren zu reagieren.

Die Silanisierung erfolgt in der Regel mit 1- bis 10%igen Silanlösungen in einem Ethanol/Wasser/HCI-Gemisch im Mischungsverhältnis zwischen 40 zu 60 bis 60 zu 40, vorzugsweise einer 50%igen alkoholischen HCI-Losung mit einem pH-Wert von 2,0 bis ca. 4,5. Die Behandlungsdauer variiert in Abhängigkeit vom Silan zwischen etwa 30 Minuten und 24 Stunden. Danach wird das silanisierte Trägermaterial in einer Phosphat-Puffer-Lösung (PBS) unter annähernd physiologischen Bedingungen hinsichtlich des pH-Wertes mehrfach gespült. Gegebenenfalls kann auch mit einer alkoholischen Lösung gewaschen werden und sodann das Trägermaterial bei 150-250⁰C einem Trocknungsprozeß unterzogen werden.

Bei der Verwendung des gamma-Aminopropyltriethoxysilans kann zusätzlich eine Aktivierung vor der Behandlung mit dem Wirkstoff vorgenommen werden. Zu diesem Zweck eignet sich u.a. eine 1- bis 10%ige Glutardialdehyd-Lösung, wobei als Lösungsmittel PBS-Lösung dient oder eine 0,01- bis 0,1 molare Natrium-Kalium-Phosphatpufferlösung. Diese Aktivierung ist möglich durch eine mehrstündige, zumeist 24stündige Behandlung zwischen 5 und 40°C. Danach erfolgt erneutes Waschen. Die Ankoppelung von Wirkstoffen an das - zu Vergleichszwecken - völlig unbehandelte, an das im Sinne der vorliegenden Erfindung mit Basen vorbehandelte oder das mit Basen vorbehandelte und nachfolgend silanisierte, calciumphosphathaltige Trägermaterial erfolgte bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C, wobei vorzugsweise bei 10 bis 50⁰C, insbesondere bei Raumtemperaturen gearbeitet wird. Die Inkubationszeiten sollten zwischen 30 und 300 Minuten liegen. Als besonders günstige Inkubationszeiten haben sich Zeiten um 120 Minuten erwiesen.

Ferner zeigte sich, - wie auch aus den Anwendungsbeispielen klar hervorgeht -, daß die Vorzugsvarianten durch die Verfahrensschritte Behandlung mit einer Base und nachfolgender Silanisierung (u.U. mit Aktivierung) gebildet werden. Auf diese Weise wurden in der Regel größere Mengen an Wirkstoffen an das Trägermaterial angekoppelt als bei der Durchführung nur einer dieser genannten Verfahrensschritte.

Im folgenden soll der Begriff der Wirkstoffe, wie er hier verwendet wird, weiter untersetzt werden.

Als Wirkstoff werden beispielsweise Arzneistoffe wie Antibiotika verstanden. Da TCP als resorbierbares Knochenersatzmaterial geeignet ist z.B. für die Füllung von Knochendefekten, sollte es auch bei der Bekämpfung osteomyelithischer Prozesse Anwendung finden können, wenn es gelingt, gleichzeitig ein Antibiotikum in den Defekt einzubringen, das verzögert freigesetzt wird. Als aussichtsreiche Antibiotika wurden folgende Substanzen in die Untersuchungen mit Erfolg einbezogen: Oxytetracyclin (OTC), Sulfonamide, Gentamicin und Chinolonderivate.

Als Wirkstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung werden auch div. Proteine verstanden. Beispielsweise macht es sich für verschiedene weitere Prozesse sowohl im Fachbereich der Medizin als auch in dem der Biotechnologie erforderlich Substanzen wie Proteine oder Proteingemische, wie beispielsweise Enzyme, Albumine, Haptoglobine, auch verschiedene Antikörper etc., oder Wirkstoffe wie Antigene, Nucleinsäuren oder Zellen oder Viren an das Trägermaterial anzukoppeln. Diese Wirkstoffe können sowohl selbst wirken als auch dadurch, daß sie die weitere Anbindung eines weiteren Wirkstoffes ermöglichen. Diese Möglichkeit wurde in den folgenden Anwendungsbeispielen 4 und 5 erläutert. Durch die Zwischenschaltung des Proteins HSA zwischen einem mit einer Base behandelten, anschließend silanisierten, durch Glutaraldehyd aktivierten, calciumphosphathaltigen Trägermaterial und dem Antibiotikum Sulfacetamid, konnte die Bindungskapazität insgesamt um 100% gesteigert werden.

Ausführungsbeispiel

Die Verfahrensschritte der Behandlung des calciumphosphathaltigen Trägermaterials mit einer OH'-Ionen tragenden Base, die weitestgehend frei von toxischen Bestandteilen ist und die Silanisierung sind Verfahrensschritte, die im wesentlichen nach einem gleichen Grundmuster durchgeführt werden. Daher sollen sie zuerst und separiert vorgestellt werden.

(a) Oberflächenbehandlung mit OH~-Ionen tragenden Basen

A) Das Tragermaterial wrid in einer wäßrigen NaOH-Lösung mit pH = 8,4 bei 90⁰C 2 Stunden lang erhitzt. Anschließend wird das Material bei ca. 100°C 120 Minuten lang getrocknet.

B) Das Trägermaterial wird in einer wäßrigen Ca(OH)₂-Lösung mit pH = 8,4 bei 80⁰C 3 Stunden erhitzt. Die nachfolgende Behandlung des Materials ist analog Beispiel A).

(b) Silanisierung

I) Das mit einer Base vorbehandelte Trägermaterial wird mit einer 1%igen Losung von gamma-Aminopropyltriethoxysilan im Ethanol/Wasser-Losungsmittel (1:1) bei 50°C 4 Stunden lang inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit PBS, pH = 7,2, wurde das Trägermaterial mit einer 2%igen Glutardialdehyd-Losung in PBS vermischt, für 2 weitere Stunden bei 37°C inkubiert und erneut dreimal in PBS gewaschen.

II) Das mit einer Base vorbehandelte Trägermaterial wird mit einer 1%igen Lösung von Glycidoxypropyltriethoxysilan im Ethanol/Wasser-Losungsmittel (1:1) bei 50⁰C 4 Stunden lang inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit PBS, pH = 7,2, war das Trägermaterial für weitere Kopplungsreaktionen vorbereitet.

(c) Wirkstoffträger-Kopplung

Beispiel 1

Es wurden je 500mg eines entsprechend der Tabelle behandelten alpha-TCP-Granulates (63-200 Mikrometer) mit 7 ml einer HSALosung (2mg/ml) intensiv verrührt und ca. 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert.

Die an das Silan angekoppelte Menge HSA wurde durch spektroskopische Konzentrationsbestimmung der HSA-Lösung vor und nach Inkubation mit dem TCP-Silan-Derivat bestimmt. Die Messung erfolgte bei 280nm. Als Kontrolle diente zum einen silanisiertes alpha-TCP-Granulat ohne Behandlung mit einer Base und zum anderen mit einer Base behandeltes, jedoch nicht silanisiertes alpha-TCP-Granulat.

Die folgende Tabelle 1 gibt Auskunft über die Menge des angekoppelten HSA bei Verwendung der beiden Silanmittel und der Kontrollen in Mikrogramm HSA pro Milligramm alpha-TCP-Granulat:

mit einer Base nach B) behandelt ohne Basenbehandlung

Silanisierung Silanisierung

nach I nach Il ohne nach I nach Il

11,57 13,18 6,51 5,38 5,75

Es zeigi sich, daß sich HSA an alle Proben anlagert. Es sind aber deutliche Unterschiede zwischen den silanisierten TCP-Proben und den Kontrollen dergestalt sichtbar, daß mit einer Base behandeltes und nachfolgendes silanisiertes TCP-Granulat mehr als 100% gegenüber den Kontrollproben bindet.

Da diese Messungen, wie auch alle folgenden mehrfach wiederholt wurden und die angegebenen Wertesich —für ein und dieselbe Vorbehandlungscharge (Basenbehandlung und gegebenenfalls Silanisieren u.U. mit nachfolgender Aktivierung) - auf eine Irrtumswahrscheinlichkeit von kleiner gleich 1 % beziehen, kann auch von einer signifikanten Erhöhung der Ankopplung in dem Fall gesprochen werden, wenn der Verfahrensschritt der Basenbehandlung durchgeführt wurde, jedoch auf die Silanisierung verzichtet wurde im Vergleich zu den Proben, die keiner Basenbehandlung unterzogen wurden. (Vergleiche Verfahrensschritte a und c gemäß Anspruch 1 der vorliegenden Erfindungsbeschreibung.)

Beispiel 2

Der in Beispiel 1 beschriebene Versuchsablauf wurde wiederholt, indem an Stelle von 7ml HSA-Lösung 10ml RSA-Lösung (2mg/ml) verwendet wurden (in Mikrogramm RSA pro Milligramm Granulat):

mit einer Base nach B) behandelt

Silanisierung

nach I nach Il ohne

16,32 16,80 7,70

Der Versuch macht deutlich, daß neben HSA auch beliebig andere Proteine, in diesem Fall RSA, kovalent in erhöhten Mengen gebunden werden können.

Beispiel 3

Je500mg der nach B) und I) bzw. II) hergestellten alpha-TCP-Silan-Derivate (63-200 Mikrometer) (sieheTabelle) wurden mit 5ml Gentamicin-Lösung (2,5 Milligramm pro Milliliter) bei Raumtemperatur für ca. 2 Stunden inkubiert.

Die Konzentrationsbestimmung der Gentamicinlösung vor und nach Inkubation mit dem Granulat erfolgte ebenfalls spektrophotometrisch bei einer Wellenlänge von 273 nm.

(Dies ist möglich, wenn vorher nach dem Prinzip der Hantzschen Reaktion Dihydrolutidinderivate des Gentamicins gebildet werden.)

Die Ergebnisse werden angegeben in Mikrogramm Gentamicin pro mg Granulat:

mit einer Base nach B) behandelt Silanisierung

nach I nach Il

ohne

10,25

6,10

Beispiel 4

Es wurde alpha-TCP-Granulat (63-200 Mikrometer) entsprechend B) und I) bzw. II) (siehe Tabelle) hergestellt.

Je 500 mg davon wurden mit 5ml Sulfacetamid-Lösung (0,3 Milligramm pro Milliliter) bei Raumtemperatur für 2 Stunden inkubiert und anschließend die angekoppelte Sulfacetamid-Menge bestimmt.

Dazu ist vor und nach Inkubation mit dem Granulat die Konzentration der Sulfacetamid-Lösung spektrophotometrisch bei 260nm gemessen worden.

Die Angaben beziehen sich auf Mikrogramm Sulfacetamid pro Milligramm Granulat:

mit einer Base nach B) behandelt Silanisierung

nach I nach Il

ohne

0,23

0,02

Beispiel 5

Entsprechend Beispiel 1 wurde HSA an silanisiertes alpha-TCP-Granulat (63-200 Mikrometer) gebunden. Dieses Kopplungsprodukt wurde für 2 Stunden bei 37⁰C einer 2%igen Glutardiaidehydlösung in PBS aktiviert und anschließend dreimal mit PBS gewaschen.

Durch die große Zahl von Aminogruppen des HSA-Moleküls wird viel Glutardialdehyd (GDA) gebunden und die Bindungskapazität für Antibiotika mit Aminogruppen beträchtlich erhöht:

So wurde nach dem Waschen des Glutardialdehyd-aktivierten TCP-HSA-Komplexes eine Sulfacetamid-Lösung (Konzentration siehe Beispiel 4) zugegeben und die gebundene Menge bestimmt. Als Kontrolle diente Glutardialdehyd-unbehandeltes Granulat:

mit einer Base nach B) behandelt Silanisierung

nach I ohne GDA-Aktivierung

mit einer Base nach B) behandelt

Silanisierung

nach I mitGDA-Aktivierung

0,11

(Angaben in Mikrogramm Sulfacetamid pro Milligramm Granulat)

Wie das Ergebnis zeigt, ist durch die Zwischenschaltung eines Proteins (HSA) die Bindungskapazität mehr als verdoppelt worden (ohne HSA nach Beispiel 4: 0,43; mit HSA: 0,96pg Sulfacetamid/mg Granulat).

Beispiel 6

Proben zu je 500 mg von entsprechend A) und B) mit einer Base behandeltem alpha-TCP-Granulat (63-200 Mikrometer) wurden nach I) und II) silanisiert und mit 10 Millilitern einer OTC-Losung (0,04 Milligramm pro Milliliter) für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert.

Die Berechnung des angekoppelten OTC-Anteils erfolgte auf der Grundlage spektrophotometrischer Messungen, indem die Konzentration der OTC-Losungen vor und nach Inkubation bei einer Wellenlänge von 353 nm gemessen wurden.

Folgende Ergebnisse in Mikrogramm OTC pro Milligramm Granulat wurden erzielt:

mit einer Base nach A) behandelt Silanisierung

nach I nach Il

ohne

mit einer Base nach B) behandelt Silanisierung

nach I nach Il

ohne

0,58

0,40

0,62

0,48

0,29

Der Versuch verdeutlicht, daß auch die Basebehandlung sowohl für sich allein als auch im Zusammenspiel mit einer eventuell ι folgenden Silanisierung einen Einfluß auf die Menge des angekoppelten Wirkstoffes nimmt. :'

Claims (20)

1. Verfahren zur Herstellung von mit Wirkstoffen kombinierten calciumphosphathaltigen Trägermaterialien, dadurch gekennzeichnet, daß man Tricalciumphosphat-Formkörper oder -Granulat

a) mit einer ΟΙ-Γ-lonen tragenden Base, die frei von toxischen Begleitkomponenten ist, vorbehandelt;

b) gegebenenfalls das dabei erzeugte Produkt mit mindestens einem Organosilan behandelt und

c) an das nach a) oder a) und b) behandelte Tricalciumphosphat einen Wirkstoff der Gruppe (1) antibiotische Arzneimittelwirkstoffe, wie Oxytetracyclin, Sulfonamide, Gentamicin oder Chinolonderivate, oder (2) Proteine oder Proteingemische, wie Enzyme, Albumine, Haptoglobine, oder (3) Antikörper, oder (4) Antigene oder Nucleinsäuren, oder (5) Zellen oder (6) Viren ankoppelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß derTricalciumphosphat(TCP)-Formkörper bzw. das TCP-Granulat ein alpha-TCP oder ein beta-TCP oder ein Gemisch von beiden Phasen ist oder diese TCP-haltigen Phasen zu mehr als 50 Masseanteilen in Prozent enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das alpha-Tricalciumphosphat oberflächenmodifiziert ist und eine höhere Calciumfreisetzung als der darunterliegende Grundkörper aufweist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Silanisierung durch Organosilane der allgemeinen Formel:

erfolgt, wobei X eine Amino-, Carbonyl-, Carboxy, Epoxy-, lsocyano-, Diazo-, lsothiocyano-, Nitroso-, Sulfhydryl- oder Halocarbonyl-Gruppe, R' eine Alkyl-, Alkylphenyl- oder Phenyl-Gruppe und R eine Alkoxy-, Phenoxy- oder Halogen-Gruppe ist und η' den Wert zwischen 0 und 20 und η den Wert zwischen 1 und 3 besitzt, oder daß die Umsetzung mit mindestens zwei dieser Organosilane im Gemisch oder nacheinander in flüssiger oder gasförmiger Phase erfolgt und daß anschließend gegebenenfalls eine weitere Behandlung mit homo- oder heterobifunktionellen Reagenzien durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Silan gamma-Aminopropyltriethoxysilan ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base NaOH, KOH oder Ca(OH)₂ eingesetzt wird oder ein Gemisch zweier oder mehrerer Basen.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein-gekoppelte Tricalciumphosphat mit einem Wirkstoff behandelt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein aus der Gruppe Humanserumalbumin, Rinderserumalbumin, Haptoglobin ausgewählt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein ein Enzym ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlungszeit mit den Wirkstoffen zwischen 2 Minuten und 20 Stunden liegt und die Behandlungstemperatur zwischen 0 und 100⁰C, jedoch unterhalb der Zersetzungstemperatur des Wirkstoffes.

11. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Ankoppelung des Wirkstoffes eine Aktivierung erfolgt, vorzugsweise mit Glutaraldehyd.

12. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Tricalciumphosphat-Granulat eine Korngröße im Bereich von 10 bis 10000 Mikrometern aufweist.

13. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der antibiotische Arzneimittelwirkstoff Oxytetracyclin oder ein Sulfonamid ist.

14. Wirkstoff-kombiniertes, calciumphosphathaltiges Trägermaterial, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Tricalciumphosphat-Formkörper oder-Granulat besteht, der (das) über Silangruppen angekoppelte Proteine trägt.

15. Trägermaterial nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Tricalciumphosphat ein alpha-TCP oder ein beta-TCP oder ein Gemisch von beiden Phasen ist oder diese TCP-haltigen Phasen zu mehr als 50 Masseanteilen in Prozent enthält oder ein oberflächenmodifiziertes alpha-TCP ist, das eine höhere Calcium-Freisetzung als der darunterliegende Grundkörper hat.

16. Trägermaterial nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein ein Enzym ist.

17. Wirkstoff-kombiniertes, calciumphosphathaltiges Trägermaterial, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Tricalciumphosphat-Formkörper oder -Granulat besteht, der (das) über Silangruppen angekoppelte antibiotische Wirkstoffe trägt.

18. Wirkstoff-kombiniertes, calciumphosphathaltiges Trägermaterial, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Tricalciumphosphat-Formkörper oder-Granulat besteht, der (das) über Silangruppen und daran gebundenen Proteine an diese angekoppelte antibiotische Wirkstoffe trägt.

19. Trägermaterial nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die antibiotischen Wirkstoffe Oxytetracyclin, Sulfonamide, Gentamicin oder Chinolonderivate sind, vorzugsweise Oxytetracyclin oder Sulfonamide.

20. Trägermaterial nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Proteine aus der Gruppe Humanserumalbumin, Rinderserumalbumin und Haptoglobin ausgewählt sind.