DD287503A5 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-mercapto-thieno-/2,3-d/pyrimidinen bzw. 4-amino-2-alkylthio-thieno/2,3-d/-pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-mercapto-thieno-/2,3-d/pyrimidinen bzw. 4-amino-2-alkylthio-thieno/2,3-d/-pyrimidinen Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * bzw. * der allgemeinen Formel I mit R1 und R2Alkyl bzw. R1 und R2 sind gemeinsam mit den entsprechenden C-Atomen des Thiophenringes Bestandteil eines weiteren carbo- oder heterocyclischen, anellierten Ringes und R3H, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carbamoylaklyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonalylkal oder Aryl. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus * der allgemeinen Formel II, bei denen R1 und R2 die fuer die Verbindungen der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, im alkalischen Reaktionsmilieu durch Zugabe von Mineralsaeuren oder ggf. funktionalisierten Halogenalkanen in einstufiger Synthese hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden aus 2-Amino-thiophen-3-carbonitrilen und Benzoylisothiocyanat in einstufiger Synthese hergestellt. Die Erfindung hat fuer die chemische und pharmazeutische Industrie Bedeutung. Formeln{potentielle Pharmaka; Zwischenstoffe fuer die chemische und pharmazeutische Industrie; Aminoalkylthiothienopyrimidine; Aminomercaptothienopyrimidine; Aminoalkylthiotetrahydrobenzothienopyrimidine; Aminomercaptotetrahydrobenzothienopyrimidine}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Vorfahron zur Herstellung von bi- und tricyclischun Thienopyrimidinen der allgemeinen Formel I.
,3
Derartige Verbindungen können als biolo gisch aktive Substanzen, insbesondere auf Grund ihrer immunstimulierenden Eigenschaften, Bedeutung als Pharmaka wlangeii oder zu deren Herstellung Verwendung finden. Die Ei findung ist weiterhin auch für die chemische Industrie von Interesse.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Von Verbindungen der allgemeinen For ιθΙ I ist in der Fach· und Patentliteratur bislang aus einem Pyrimidin-Derivat durch nachfolgende Anellierung eines substituierten Thiophenringes lediglich ein Vertreter (I; R1 = COOC2H6, R2 = NH2, R3 = CH3) beschrieben worden. Der 4,5-Dianiino-2-methylthio-thieno/2,3-d/pyrimidin-6-carbonsäureethylester wurde aus 4,6-Dihydroxy-2-methylthio-pyrimidin durch fünfstufige Synthese in einer Gesamtausbeute von 1 % (Ausbeuten der einzelnen Synlhesestufen: 21-55%) erhalten (A.Santulli.. D. H. Kim, S. U. Wanser, J. Heterocyclic Chem. 8 [1971) 455). Bekannt sind dagegen einige 2-Mercaptolbzw. Alkylthio)-thieno/2,3-d/pyrimidine mit einer sunstituierten NH2-Gruppe in 4-Position, deren Darstellung aus 4-Chlor- bzw. 4-Alkylthio-thieno/2,3-d/pyrimidinen erfolgt (DE-OS 2654090, DE-OS 2200764).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, 4-Amino-2- rnercapto-thieno/2,3-d/pyrimidino bzw. 4-Amino-2-alkylthio-thieno/2,3-d/pyrimidine der allgemeinen Formel I in einfacher Weise aus leicht erhältlichen Ausgangsverbindungen mit hohen Ausbeuten herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von 4-Amino-2-mercapto-thieno/2,3-d/ pyrimidinen bzw. 4-Amino-2-alkylthio-'hieno/2,3-d/pyrimidinen der allgemeinen Formel I aufzufinden. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-Amino-thiophen-3-carbonitrile der allgemeinen Formel III,
wobei R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe (C1-C4), vorzugsweise eine Methylgruppe, darstellen oder cycloaliphatisch (vorzugsweise als -(CH2)4-Strukturelomont) oder heteroaliphatisch verbrückt vorliegen, mit Benzoylisothiocyanat in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, unter Erwärmen zu 2-(3-Benzoyl-thioureido)thiophen-3-carbonitrilen der allgemeinen Formel II,
wobei R' und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, umgesetzt werden. Nachfolgendes Erwärmen der wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen oder alkoholischen Lösungen von Alkalihydroxid und Il und die Umsetzung mit verd. Mineralsäuren oder Essigsäure bzw. ggf. funktionalisierten Halogenalkanen der allgemeinen Formel IV,
R3X IV
wobei R3 ein Η-Atom bzw. einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carbamoylalkyl-, Alkylcarbonylalkyl-, Arylcarbonylalkyl- oder einen anderen funktionalisierten Alkyl- oder einen (substituierten) Arylrest und X ein Chlor-, Brom- oder lodatom darstellt, ergibt die 4-Amino-2-mercapto-thieno/2,3-d/pyrimidine bzw. 4-Amino-2-alkylthio-thieno/2,3-d/pyrimidine der allgemeinen Formel I oder deren Tautomere,
wobei R', R2 und R3 die vorstr hend genannten Bedeutungen haben.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an 4 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden:
2-(3-Benzoy!-thioureido)-4,5,6,7-tetrahydro-benro/b/thiopht>n-3-carbonitril II; R1R2 = -(CH2I4-8,9g (50mmol) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzo/b/thiophen-3-carbonitril (III,R'R2 = -(CH2I4-) werden unter Erwärmen in 125ml abs. Aceton gelöst und nach dem Erkalten mit 50ml einer frisch bereiteten, acetonischen Benzoylisothiocyanat-Lösung (etwa 2 mol/l) (R. L. Frank, P. V. Smith, Org. Syntheses 28 (1948189) versetzt.
Die Mischung wird 3h rückfließend erhitzt und 6h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet.
Schmb.:214-216°C(Methylglycol/Propan-1-ol).Ausb.:95%.
Folgende Verbindung der allgemeinen Formel Il wird analog Beispiel 1 u.a. hergestellt:
II; R' = R2 = CH3: Schmb.: 208-2100C (Methylglycol). Ausb.: 62%.
4-Amino-2-mercapto-5,6,7,8-tetrahydro-benzothieno/2,3-d/pyrimidin I; R1R2 = -(CH2J4-, R3 = H 680mg (2 mmol) des Benzoylthioharnstoffs Il (R1R2 = -(CHj)4-), 5,5ml NaOH (1 mol/l) und 8ml Ethanol werden 30min auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Reaktionsansatz filtriert, das Filtrat mit verd. HCI neutralisiert und der Niederschlag abgesaugt. Das Rohprodukt wird mit heißem H2O gewaschen, getrocknet und mit Methylglycol ausgekocht.
Schmb.: >300°C (Zers.), Kristallumwandlung bei 264-265°C.
Folgende Verbindung der allgemeinen Formel I wird analog Beispiel 2 u. a. hergestellt:
I; R' = R2 = CH3: Schmb.: >360°C (Zers.). Kristallumwandlung bei 255-26O0C. Ausb.: 90%.
4-Amino-5,6-dimethyl-2-methylthio-thieno/2,3-d/pyrimidin I; R1 = RJ - R3 = CH3 950mg (3mmol) des Benzoylthioharnstoffs Il (R1 = R2 = CH3) werden mit 7,5ml NaOH, (1 mol/l) und 3ml Ethanol versetzt und 15 min auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat unter Rühren allmählich mit 570 mg (4 mmol) Methyliodid versetzt. Nach 2 h wird der Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol/H2O gewaschen.
Schmb.: 234-235°C (Ethanol). Ausb.: 75%.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I werden analog Beispiel 3 u. a. hergestellt:
| R1 | R2 | R3 | Schmb. 0C (Umkrist.) | Ausb.% |
| CH3 | CH3 | CH2COC6H5 | 152-153(EtOH) | 78 |
| CH3 | CH3 | CH2CH2OH | 178-178,5(Cyclohexan/ | 81 |
| Ethylacetat) | ||||
| -(CH2J4 | - | CH3 | 209-210(EtOH) | 75 |
| -(CH2J4 | - | CH2CH3 | 164-165 (EtOH/H2O) | 68 |
| -(CHj)4 | - | CH2COOC2H5 | 139-141(EtOH) | 72 |
| -(CH2J4 | - | CH2CH2OH | Ί 71-172 (EtOH/H2O) | 70 |
R,S-4-Amino-2-(a-phenyl-carboxymethylthio)5,6,7,8-tetrahydro-benzothieno/2,3-d/pyrimidin I; R1R2 = -(CH2J4-, R3 = CH(C6H5)COOH
1 g (3 mmol) des Benzoylthioharnstoffs Il (R1R7 = -(CH2)4-) werden mit 7,5 ml NaOH (1 mol/l) und 3 ml Ethanol versetzt und 15min auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat zu der Lösung aus 860 mg (4 mmol) R,S-a-Bromphenylessigsäure in 4 ml NaOH (1 mol/l) gegeben. Der Reaktionsansatz wird 2 h unter gelegentlichem Rühren bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird unter Rühren mit Essigsäure angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. Das Rohprodukt wird getrocknet, fein gepulvert und mit 20ml Chloroform ausgekocht. Der Rückstand wird in siedendem Ethylacetat aufgenommen und das Filtrat mit η-Hexan bis zur Trübung versetzt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt.
Schmb.: 192-1940C. Ausb.: 51%.
Folgende Verbindung der allgemeinen Formel I wird analog Beispiel 4 hergestellt:
R,S-4-Amino-5,6-dimethyl-2-(a-phenyl-carboxymethylthio)thieno/2,3-d/pyrimidin (I; R1 = R2 = CH3, R3 = CH(CuH5)COOH) Schr.ib.: 245-246°C.Ausb.: 82%.
Untersuchungen zu Immunstimulatorischen Effekten von Verbindungen der allgemeinen Formel I Der Nachwels ainar immunstimulatorischen Wirksamkeit wurde am Meerschweinchen (Albino-Koloniezucht) und mit Hilfe folgender Techniken geführt:
1. Perkutaner Test zum Nachweis einer Kontaktüberempfindlichkeit vom verzögerten Typ (Effektor-T-Lymphozyten-Aktivität)
2. Takatsy-Test zum Nachweis DNP-spezifischer Serumantikörper (Humorale Immunantwort)
1. Perkutaner Test zum Nachweis einer Kontaktüberempfindlichkeit
Die epikutane Applikation von DNFB führt beim Meerschweinchen und bei dor Maus zur Entwicklung einer verzögerten Überampfindlichkeit, eines Immunstatus, der an die klonale Vermehrung TNP-spezifischer T-lympozyten (T0TH-Ly) gebunden ist. Erfolgt nach einer Latenzperiode von mindestens 5 Tagen eine erneute DNFB-Applikation, kommt es zu einer Reaktion mit den ToTH-Ly dieses Hautbereiches, einer Freisetzung von Lymphokinen und dadurch zu einer lokal begrenzten Entzündungsreaktion.
Sieben Tage nach der Immunisierung mit 1 %igem DNFB wurden die Flanken der Versuchstiere enthaart und durch Aufbringen je eines Tropfens 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,025% und 0,01%iger DNFB-Lösung getestet. Die noch positive Konzentration ist dem Grad der Sensibilisierung umgekehrt proportional. Die Testergebnisse ergeben sich aus Stärke der Anzahl der positiven Hautreaktionen, der Stimulationsindex (SI) aus dem Vergleich der Test- und Kontrolltiere.
Die Substanzbehandlung erfolgte peroral. Mittels Schlundsonde wurde eine tägliche Dosis von 2 mg/kg Körpermasse als Suspension in Wasser gegeben. Behandlungsdauer: Tag +1 (ein Tag nach der Immunisierung) bis +6. Die Kontrolltiere erhielten nur die als Verreibungsmittel eingesetzte Lactose.
2. Takatsy-Test
Nach Immunisierung mit Dinitrofluorbenzen kommt es beim Meerschweinchen auch zur Bildung DNP-spezifischer humoraler Antikörper, die bevorzugt der IgGi-Subklasse angehören.
14 Tage nach primärer epikutaner Applikation von DNFB wurde den Versuchstieren Blut durch Herzpunktion entnommen. Die Bestimmung der Antikörperkonzentration erfolgte nach einer von Takat.sy beschriebenen Methode (Takatsy, G.: A new method for the preparation of serial dilutions in a quick and accurate wiy. Kiserletes Orvostudomany 2 [1950] 263-396). Als Indikatorzellen wurden TNP-beladene Schaferythrozyten verwendet (Kopplung nach Rittenberg and Pratt; Rittenberg, M. B. and Pratt, K. L.: Antitrinitrophenyl (TNP) plaque assay. Primary response of BALB/c mice to soluble and particulate immunogen.
Proc. Soc. exp. BIoI. Med. 132 [1969] 575-579),
Von den getesteten Verbindungen weist u.a. folgende Verbindung der allgemeinen Formel I immunstimulatorische Eigenschaften auf:
Ergebnisse als prozentuale Steigerung des Sensibilisierungsgrades und der Serumantikörperkonzentrationen der Testgruppe gegenüber der jeweiligen Kontroügruppe
Verbindung der Kontaktdermatidis DNP-spezif.
allgemeinen Formel I 24h-Reaktion 48h-Reaktion Antikörper
R1R2 = (CH2)4,
R3 = CH(C6H6)COOH 20 50 160
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-mercapto-thieno/2,3-d/-pyrimidinen bzw. 4-Amino-2-alkylthio-thieno/2,3-d/pyrimidinen der allgemeinen Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß 2-Amino-thiophen-3-carbonitrile der allgemeinen Formel III,
wobei R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe der Kettenlänge C1-C4 darstellen oder cycloaliphatisch oder heteroaliphatisch verbrückt vorliegen, mit Benzoylisothiocyanat zu 2-(3-Benzoylthioureido)thiophen-3-carbonitrilen der allgemeinen Formel II,
wobei R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, umgesetzt werden, in einem nachfolgenden Reaktionsschritt die Verbindungen der allgemeinen Formel Il entweder durch Alkalihydroxide und nachfolgende Zugabe von verd. Mineralsäuren bzw. Essigsäure zu den 4-Amino-2-mercapto-thieno/2,3-d/pyrimidinen der allgemeinen Formel I oder deren Tautomeren mit R3 ausnahmslos = H umgesetzt werden, wobei R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, oder die aus Il und Alkalihydroxid erhaltenen Reaktionsmischungen mit ggfs. funktionalisierten Halogenalkanen der allgemeinen Formel IV,
R3X IV
wobei R3 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carbamoylalkyl-, Alkylcarbonylalkyl-, Arylcarbonylalkyl- oder einen anderen funktionalisierten Alkyl- oder einen ggfs. substituierten Arylrest und X ein Chlor-, Brom- oder lodatom darstellt, umgesetzt werden und die 4-Amino-2-alkylthio-thieno/2,3-d/pyrimidine der allgemeinen Formel I oder deren Tautomere erhalten werden, wobei R1 und R2 die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel III und R3die bei den Verbindungen derallgemeinen Formel IV genannten Bedeutungen haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il vorzugsweise unter Erwärmen bis zum Siedepunkt der Reaktionslösung erfolgt, daß Benzoylisothiocyanat aus Benzoylchlorid und Ammonium- bzw. Alkalirhodanid vorzugsweise frisch beroitet wird und daß organische Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, zur Darstellung von Il eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Verbind ingen der allgemeinen Formel I die Verbindungen der -ollgemeinen Formel Il in wäßriger oder Wdßrigalkoholischer oder alkoholischer Lösung zunächst auf 60-100 0C erwärmt werden oder nachfolgend mit verd. Mineralsäuren oder Essigsäure bzw. mit ggfs. funktionalisierten Halogenalkanen umgesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Il und III einen weiteren carbo- oder heterocyclischen, anellierten Ring bilden.
Priority Applications (1)
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| DD31670388A DD287503A5 (de) | 1988-06-13 | 1988-06-13 | Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-mercapto-thieno-/2,3-d/pyrimidinen bzw. 4-amino-2-alkylthio-thieno/2,3-d/-pyrimidinen |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2003022852A2 (en) * | 2001-09-11 | 2003-03-20 | Smithkline Beecham Corporation | Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors |
| US7427616B2 (en) | 2002-08-06 | 2008-09-23 | Astrazeneca Ab | Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (TEK) activity |
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1988
- 1988-06-13 DD DD31670388A patent/DD287503A5/de not_active IP Right Cessation
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| WO2003022852A2 (en) * | 2001-09-11 | 2003-03-20 | Smithkline Beecham Corporation | Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors |
| WO2003022852A3 (en) * | 2001-09-11 | 2003-11-27 | Smithkline Beecham Corp | Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors |
| US7427623B2 (en) | 2001-09-11 | 2008-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof |
| US7427616B2 (en) | 2002-08-06 | 2008-09-23 | Astrazeneca Ab | Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (TEK) activity |
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