DD275668A1 - Verfahren zur herstellung von optisch reinen d- bzw. l-threo-2-amino-1-aryl-propan-1-olen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen D- bzw. L-threo-2-Amino-1-aryl-propan-1-olen, in welchem erfindungsgemaess die genannten 1,2-Aminoalkohole aus den entsprechenden 3-Halogenderivaten durch reduktive Dehalogenierung gewonnen werden. Die chiralen 1,2-Aminoalkohole stellen pharmakologisch wichtige Verbindungen dar, die selbst bzw. in Form ihre Derivate als Appetitszuegler, Psychostimulantien und positiv inotrope Verbindungen wirken koennen. Weiterhin stellen sie Intermediate fuer die Darstellung von chiralen 1-Aryl-isopropylaminen dar, die ebenfalls als Psychostimulantien bzw. Sympathomimetica eingesetzt werden.

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen D- bzw. L-threo-2-Amino-i-aryl-propan-i-olen der

allgemeinen Formeln 1 und 2,

in denen

R' Wasserstoff, Acyl- oder Alkylreste, R*, R³ Wasserstoff, Acyl-, Alkyl-, Phthaloyl- oder Carbobenzoxyroste R⁴ Wasserstoff, OAlkyl, OH, NH₂, NHAcyl

sein können.

Diese substituierten bzw. unsubstituierten chiralen 1,2-Aminoalkohole stellen pharmakologisch wichtige Verbindungen dar, die

selbst bzw. in Form ihrer Derivate als Appetitzügler, Positivlnotroplca und Psychostlmulantien wirken können. Weiterhin stellen sie wichtige Intermediate für die Darstellung von pharmakologisch wertvollen 1-Aryl-isopropy!aminen dar.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es Ist bekannt, daß eine Vielzahl von Phenylpropanolamihen pharmakologisch wirksam sind, und daß ihre Wirkeigenschaften entscheidend von der Stereochemie an beiden chiralen Kohlenstoffatomen beeinflußt werden (J.ENGEL, Chem. Ztg. 108 (1982) 169;

M.NEGWER, .Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma", Berlin 1978; F. A.MOYA-HUFF et al., J. Pharm. Sei. 76 (1987) 114; D.HARTLEY, Chem. Ind. 1981,54).

Es ist weiterhin bekannt, daß D-Norpseudoephedrin als Naturstoff aus den Blättern einer in Äthiopien vorkommenden Celastracae isoliert werden kann (WOLFES, Arch. Pharm. 268 [1930] 81; SMITH, J. Chem. Soc. 1927.2056; 1928,51; 1929,2755. Die bisher genutzte Synthese erfolgt durch Waldencche Umkehr an der Hydroxygruppe im L-Norephedrin (DD-PS 13785; DD-PS 4389; M. REBSTOCK et al., J. Amer. Chem. Soc. 73 (1931] 3668; J. SICHER, M.PANKOVA, Coll. Czech. Chem. Comm. 20 (1955] 1409).

L-Norephedrin wiederum wird aus L-Phenylacetylcarbinol dargestellt (DE-PS 1014 553), dessen Synthese durch Gärung in Gegenwart von Benzaldehyd erfolgt (J.ENGEL loc. dt.). Eine weitere Möglichkeit der Darstellung von optisch reinem Norephedrin, als Ausgangsstoff für D- bzw. L-Norpseudoephedrin, besteht in der Racematspaltung (DE-PS 2854069; DE-PS 2138121). Der Nachteil bei letzterem Verfahren besteht darin, daß der nicht erwünschte optische Antipode als Abfallprodukt anfällt. Weiterhin Ist bekannt, daß die konfigurative Verwandtschaft des Chloramphenicol» (threo) mit dem Norpseudoephedrln durch ein 11 stufiges Abbauverfahren bewiesen wurde (G. FODOR et al., J. Chem. Soc. 1951,1858). Die Reaktionssequenz verlangte eine aufwendige Schutzgruppentechnik. Hinweise über die optische Reinheit des Produkts wurden nicht mitgeteilt. Die Totalausbeute lag weiter unter 1 %.

Es ist weiterhin durch eigene Untersuchungen belegt, daß N-geschützte 2-Amino-1-aryl-3-brom- bzw. 3-iod-propan-1-ole in guten Ausbeuten zugänglich sind

Ee Ist weiterhin bekannt, daß Brom- bzw. lodalkylverblndungen leicht reduktiv dehalogeniert werden können.

-2- 275 66V

Ziel der Erfindung

Ee Ist das Ziel dor Erfindung, ein Verfahren iur Herstellung von O- bzw. L-threo-2-Amino-1 -aryl-propan-1 -ölen zu entwickeln, mit dem die Zielverbindungen rationell gewonnen werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, aus leicht zugänglichen Ausgangsprodukten und unter technisch einfachen Reaktionsbedingungen in hohen Ausbeuten die 3-Halogen-Derivate in die Zielverbindungen zu überführen.

Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von D- bzw. L-threo-2-Amino-1 -aryl-propan-1 -ölen, in dem erfindungsgemäß D- bzw. L-threo-N-geschütete-2-Amino-1-arvl-3-halogen-propan-1-ole an Edelmetallkatalysatoren, bevorzugt Pd-Mohr oder Pd/C, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsaureethylester, in Gegenwart von Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtemperatur bis zur Siedehitze des betreffenden Lösungsmittels in Gegenwart einer Base, bevorzugt Triethylamin, gemäß Gleichuno 1, dehalogeniert werden. Durch die beschriebenen Reaktionsbedingungen entstehen 1-Aryl-propanolamlne in hoher optischer Reinheit, da die C-Atome, welche die optitchen Eigenschaften verkörpern, während der Dehalogenierungsreaktion keine Veränderung erleiden. In Abhängigkeit von der Konfiguration des eingesetzten Halogenide lassen sich wahlweise optisch reine D- bzw. L-threo-1-Aryl-propanolamine synthetisieren. Durch das erfindungsgemäße Verfahren entstehen keine Antipodengemische oder Racemate, so daß gegenüber dem Stand der Technik generell Racematspaltungen, die mindestens 50% des Einsatzproduktes als möglicherweise unerwünschtes Nebenprodukt ergeben worden, entfallen. Besonders günstig gestaltet sich die Darstellung von L-Norpseudoephedrin-Derivaten nach dem beschriebenen Verfahren, de zur Herstellung der L-threo-Halogenderivate ein Abfallprodukt der Chloramphenicolsynthese zur Anwendung kommt.

Die als Ausgangsverbindungen genutzten Halogenderivate sind leicht aus D-threo-2-Amino-1 -aryl-propan-1,3-diol bzw. aus dem Abfallprodukt der Chloramphenicolsynthese L-threo-2-Amlno-1-aryl-propan-1,3-diol synthetisiert.

Aueführungsbeispiele Beispiel 1 '

0,91 g (2,02 mmol) L-threo-1 -O-Acetyl-N-phthaloyl^-amlno-a-lod-i -phenyl-propan-1 -öl werden In Gegenwart von 0,5SmI Triethylamin in 10ml Essigester an 0,5g 10%iger Pd/C bei Raumtemperatur hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und mit Essigester gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Nach Zugabe von 6 ml Essigester fällt das Triethylammoniumlodid in langen Nadeln auc. Das Salz wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der bald kristallisierende Rückstand wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert

Ausbeute: 82% d. Th

Fp.: 98-100,5"C

Beispiel 2

1 g (3,11 mmol) der unter Beispiel 1 beschriebenen Verbindung werden in 5 ml absolutem Methanol gelöst und mit 1 ml einer 0,5%igen methanolischen Na-Methanolatlösung entacetyliert. Nach 24stündigem Stohen bei Raumtemperatur wird mit Eisessig neutralisiert, das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert.

Ausbeute: 80% d. Th.

Fp.: 166-158⁰C(SUbI.)

Beispiel 3

2g (4,04 mmol) L-threo-i-O-Acetyl-N-phthaloyl^-amino-S-iod-i-ip-nltrophenyUpropan-i-ol werden in Gegenwart von 0,25g Pd-Mohr wie unter Beispiel 1 beschrieben hydriert. Nach Aufnahme von etwa 4 Moläquivalenten Wasserstoff (die Nitrogruppe wird ebenfalls reduziert) wird wie unter Beispiel 1 ausgeführt aufgearbeitet. Der zurückbleibende Sirup wird in 5ml absolutem Pyridln gelöst und mit 2,5 ml Acetanhydrid acetyliert. Nach 24stündlgem Stehen bei Raumtemperatur wird die Mischung in Wasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und die Verbindung durch Säulenchrorratographle an Kieselgel (Laufmittel Toluen:Essigester ° 4:1) gereinigt

Ausbeute: 80% d. Th

Fp.: 72-80'C

Betspiel 4

0,844g (3 mmol) der unter Beispiel 2 beschriebenen Verbindung werden in 15ml Ethanol mit 0,171 g 92%ig. Hydrazlnhydrat 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0 5:ni konz. HCI zur Lösung hinzugefügt und das ausgefallene Phthaloylhydrazid abgesaugt. Letzteres wird mehrere Male mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bis zur Trockne eingeengt und das ausgefallene L-Norpseudoephedrinhydrochlorid aus Ethanol/Ether umkristallisiert. Ausbeute: 89% d. Th

Fp.: 177-180'C (alpha)i^f = +42,6"

R¹» Wasserstoff, Acyl, Alkyl

ft¹, R¹ « Wasserstoff, Acyl·, Alkyl-, Phthaloyl·, Carbobenzoxyreste

R⁴ = Wasserstoff, OAIkyl, OH, NH₁, NHAcyl R*« Wasserstoff, OAIkyl, OH, NO], NHAcyl

Hal-Br, I

.OR¹

Gleichung 1:

R^

CH-CH-CH₂ OR¹ NR² Hai

-CH-CH-CH₃

I₁I₇

OR¹ NR² R³

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen D- bzw. L-threo-2-Amino-i-aryl-propan-i-olen der allgemeinen Formeln 1 und 2, in denon

R¹ Wasserstoff, Acyl- oder Alkylreste,

R², R³ Wasserstoff, Acyl-, Alkyl-, Phthaloyl- oder Carbobenzoxyreste

R⁴ Wasserstoff, OAlkyl, OH, NH₂, NHAcyl

sein können,

dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindungen aus den entsprechenden 3-Halogen-1,2-aminoalkoholen durch katalytische reduktive Dehalogenierung in Gegenwart einer Base synthetisiert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator zur reduktiven Dehalogenierung Pd-Mohr bzw. Pd/C verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Essigsäuraethylesterzur Anwondung kommt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Base vorzugsweise Triethylamin verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Raumtemperatur und mit Wasserstoff unter Normaldruck durchgeführt wird.