DD239787A5 - Verfahren zur herstellung neuer benzamide - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzamide fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Benzamiden mit neuartigem pharmakologischem Wirkungsprofil, die insbesondere als Antidepressiva eingesetzt werden koennen. Erfindungsgemaess werden Benzamide der Formel hergestellt, worin R1 und R2 unabhaengig voneinander Niederalkyl bedeuten, R3 Niederalkoxy, C3-C5-Alkenyloxy, C3-C7-Cycloalkoxy oder C3-C7-Cycloalkyl-niederalkoxy bedeutet, R4 Halogen bedeutet und R5 Cyano ist, und deren Salze. Formel (I)

Description

"N

-C-NH-(CH.

(Ia),

worin R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ in einem der Punkte 1,4 und 5 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze herstellt.

7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I a, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4C-Atomen bedeutet, R₃ Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R₄ Chlor bedeutet und R₅ Cyano ist, und ihre Salze herstellt.

8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I a, worin R₁ und R₂ Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit4C-Atomen bedeutet, R₃ Methoxy bedeutet, R₄ Chlor bedeutet und R₅ Cyano ist, und ihre Salze herstellt.

9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I bzw. la, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niederalkyl bedeuten, wobei die Summe der C-Atomzahlen 4 bis und mit 6 ausmacht, und ihre Salze herstellt.

10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I bzw. la, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Ethyl oder Isopropyl bedeuten, und ihre Salze herstellt.

11. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid oder ein Salz davon herstellt.

12. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2^: methoxy-benzamid, 4-Chlor-5-cyano-N-(2-ethyl-isopropylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid, 4-Chlor-5-cyano-N-(2-methylethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid,4-Chlor-5-cyano-N-(2-methyl-tert.-butylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid, 4-Chlor-5-cyano-N-(2-tert-butylisopropylaminoethyl)-2-methoxy-benzamid oder ein Salz davon herstellt.

13. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-ethoxy-benzamid,

4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-n-propoxybenzamid, ^j

5-Chlor-4-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxybenzamid,

4-Chlor-5-cyano-N-(2-diisopropylamino-ethyl)-2-methoxybenzamid,

4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-isopropoxybenzamid,

4-Chlor-5-cyano-2-cyclopentyloxy-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid,4-Chlor-5-cyano-2-cyclopropyl-methoxy-N-{2-diethylamino-ethyD-benzamid, 2-Allyloxy-4-ch!or-5-cyano-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid oder ein Salz davon herstellt.

14. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes herstellt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzamide und ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In den US-PS 3177252 und 3219528 sind antiemetisch wirksame Verbindungen mit analoger Struktur beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Benzamide mit neuartigem pharmokologischem Wirkungsprofil, die insbesondereals Antidepressiva eingesetzt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Benzamide der Formel

hergestellt, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niederalkyl bedeuten, R₃ Niederalkoxy, C3-C₅-Alkenloxy, C3-C7-Cycloalkoxy oder C3-C₇-Cycloalkyl-niederalkoxy bedeutet, R₄ Halogen bedeutet und R₆ Cyano ist, und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon enthaltende pharmazeutische Präparate und die Verwendung dieser Verbindungen, z. B. in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers oder zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.

Salze der Verbindungen der Formel I sind deren Säureadditionssalze, vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren, z. B. Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z. B. Wein- oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäuren, z. B. Methan- oder p-Toluol-sulfonsäure, gebildet. Umfaßt sind femer für pharmazeutische Verwendungen ungeeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung freier erfindungsgemäßer Verbindungen sowie derer pharmazeutisch verwendbarer Salze verwendet werden können.

Vor- und nachstehend sind unter mit „nieder" bezeichneten Resten oder Verbindungen insbesondere solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 Kohlenstoffatomen enthalten.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl und umfaßt ferner

entsprechende Pentyl-, Hexyl-und Heptylreste. ~ ,

Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sec.-Butyloxy oder tert.-Butyloxy.

Cs-Co-Alkenyloxy ist z. B. Allyloxy, Methallyloxy, Crotonyloxy oder 3,3-Dimethylalloyloxy.

C₃-C₇-CyCOaIkOlXy ist z. B. Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cycloheptyloxy.

Cs^-Cycloalkyl-niederalkoxy ist z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl,- Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methoxy oder -ethoxy.

Halogen ist z. B. Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom, ferner Jod.

In den US-Patentschriften Nr.3,177,252 und Nr. 3,219,528 sind antiemetisch wirksame Verbindungen mit analoger Struktur beschrieben.

Demgegenüber weisen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze ein neuartiges pharmakologisches Wirkungsprofil auf.

In dem von S. Bischoff et al., European J. Pharmacology 68,305-315 (1980), beschriebenen Testmodell wurde bei Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen ab einer Dosis von etwa 1,0mg/kg bei der Ratte eine Steigerung der in-vivo-[³H] Spiperone-Bindung in allen relevanten Hirnstrukturen, vor allem im Striatum, festgestellt. Dieser Effekt deutet auf eine Blockade der präsynaptischen Dopamin(DA)-Rezeptoren bei niedrigen Dosen, wodurch eine Steigerung des DA-Urnsatzes bewirkt wird. Die durch diese Stimulation bedingte positive Verhaltensänderung kann ebenfalls im Sozialinteraktionstest analog S. File et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 11,65-69 (1979), festgestellt werden. Bei kumulierter Wirkstoffkonzentratioh werden die postsynaptischen DA-Rezeptoren blockiert, wie, ab einer Dosis von etwa 90mg/kg bei der Ratte, anhand der Inhibition der in-vivo[³H]Spiperone-Bindung in der Hypophyse, wo lediglich postsynaptische DA-Rezeptoren lokalisiert sind, nachgewiesen werden konnte. Als Folge davon wurde im genannten Sozialinteraktionstest bei der Ratte eine Unterdrückung von motorischer Unruhe und eine Hemmung der durch Amphetamin induzierten Stereotypien beobachtet.

Besonders vorteilhaft ist die Tatsache, daß keine extrapyramidalen Nebenwirkungen bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen festgestellt wurden.

Somit wurden erstmals Wirksubstanzen gefunden, die gleichzeitig bei niedrigen Dosen zunächst eine stimulierende und bei akkumulierter Wirkstoffkonzentration eine dämpfende Wirkung auf die Psyche bewirken.

Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können dementsprechend als Pharmazeutika, wie als dopaminergstimulierende Antidepressiva und alsTherapeutika mit anitdepressiver und neuroleptischer Komponente, insbesondere zur Behandlung von chronischer Schizophrenie und von depressiven Zuständen, verwendet werden. Bei der

Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist neben der therapeutischen Anwendung auch die gewerbsmäßige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit die therapeutische Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. als Therapeutika sowie zur Herstellung pharmazeutischer

Präparate. ,

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeuten, R₃ Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, C₃-C₅-Al keny I oxy, C₃-Cy-CyClOaIkOXy oder C3-C7-Cycloalkyl-niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen im Niederalkoxyteil bedeutet, R₄ Halogen bis und mit Atomnummer bedeutet und R₆ Cyano ist, und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formell, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, R3 Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, R₄ Halogen bis und mit Atomnummer 35 bedeutet und R₅ Cyano ist, und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft in erster Linie unter die Formel I fallende Verbindungen der Formel

Rs,

γΪ-ΗΗ-< CH₂ ) 2-Kf* (Ia),

worin R₁, R₂, R3, R₄ und R₅ die angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft in erster Linie unter die Formel I fallende Verbindungen der Formel la, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, R₃ Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R₄ Chlor bedeutet und R₅

Cyano ist, und ihre Salze. '

Die Erfindung betrifft in erster Linie unter die Formel I fallende Verbindungen 'der Formel la, worin R₁ und R₂ Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, bedeutet, R₃ Methoxy bedeutet, R₄ Chlor bedeutet und R₅ Cyano ist, und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I bzw. la, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niederalkyl bedeuten, wobei die Summe der C-Atomzahlen 4 bis und mit 6 ausmacht, und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I bzw. la, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Ethyl oder Isopropyl bedeuten, und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen.

Insbesondere sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in einer Verbindung der Formel .

-(II)

oder einem Salz davon, worin X₁ einen in die Gruppierung der Formel -CO-NH-(CH₂J₂-N(R₁)(R₂) überführbaren Rest bedeutet, X₁ in die Gruppierung-CO-NH-(CH₂)₂-N(R!)(R²) überführt, oder _;

b) eine Verbindung der Formel

R„-f Il *² (III)

OH

oder ein Salz davon verethert, oder c) in einer Verbindungder Formel

² (IV)

oder einem Salz davon, worin einer der Reste X₂, X₃ und X₄ für die Diazoniumgruppierung -N₂® A^e und A^e für ein Anion steht, und die anderen Reste, entsprechend dem Substitutionsmuster der Verbindung der Formel I, R₃, R₄ bzw. R₅ bedeuten, die Diazoniumgruppe substituiert, oder '

d) in einer Verbindung der Formel

-5- 23d 787

R,-f H ^² (V)

oder einem Salz davon, worin X₅ für einen in Cyano überführbaren Rest steht, X₅ in Cyano überführt, und gewünschtenfalls ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in bin anderes Salz überführt und/oder die verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz überführt.

Ausgangsmaterial mit basischen Zentren kann z. B. in Form von Säureadditionssalzen, beispielsweise mit den vorstehend aufgeführten Säuren, vorliegen, während Ausgangsverbindungen mit sauren Gruppen, z. B. Caboxy oder phenolisches Hydroxy, Salze mit Basen, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium-oder Aminsalze mit substituierten organischen Aminen, bilden können.

Die vor- und nachstehend in den Varianten a) bis d) beschriebenen Umsetzungen werden nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt, beispielsweise in Ab-oder üblicherweise Anwesenheit eines geeigneten Lösungs-bzw. Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man je nach Verfahrensweise unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B.

in einem Temperaturbereich von etwa -20⁰C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, und, falls erforderlich, in einem geschlossenen Gefäß, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet.

Die vor- und nachstehend aufgeführten Ausgangsmaterialien der Formeln II, III, IV und V, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze entwickelt wurden, sind zum Teil bekannt bzw. können nach an sich bekannten Methoden, z. B. analog der vor- und nachstehend beschriebenen Verfahrensvarianten, hergestellt werden.

Variante a): X₁ der Forme! Il bedeutet beispielsweise Carboxy und funktionell abgewandeltes, in erster Linie reaktionsfähiges funktionell abgewandeltes Carboxy. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze geht man z. B von Carboxy oder reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Carboxyderivaten der Formel Il aus und setzt diese mit der Verbindung der Formel H₂N-(CH₂)J-N(Ri)(R₂) (Na) oder einem Salz davon um.

Reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxy derivate der Formel Il sind beispielsweise gemischte, ferner symmetrische Anhydride, aktivierte Ester und aktivierte Amide.

Als gemischte Anhydride kommen z. B. solche mit anorganischen Säuren, mit gemischten anorganischen Säureanhydriden oder mit anorganischen Estern in Frage, wie Carbonsäurehalogenide, z. B. das Chlorid, das Carbonsäureazid, gemischte Anhydride mit einem gemischten Phosphorsäureanhydrid, z. B. mit einem Phosphorylhalogenid, oder gemischte Anhydride mit einem Kohlensäurehalbester, z.B. mit einem Kohlensäureniederalkylhalbester. Gemischte Anhydride können ebenso mit organischen Säuren, wie mit unsubstituierten oder, z. B. durch Halogen, substituierten Niederalkancarbonsäuren, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z. B. durch Halogen bzw. Niederalkyl, substituierten Niederalkan- bzw.

Benzolsulfonsäuren, gebildet werden.

Unter aktivierten Estern der Carbonsäure der Formel Il sind beispielsweise der Vinylester oder aktivierte Vinylester, wie 1-Niederalkoxy-vinylester oder 2-(N-Niederalkylcarbamoyl)-1-hydroxysulfonylphenyl-vinylester, Aryl(thio)ester, wie unsubstituierte oder, z. B. durch Halogen, Nitro oder Phenylhydrazo, substituierte Phenylester unsubstituierte oder, z. B. durch Nitro, substituierte Phenylthioester oder Pyridiniumester, z.B. 1-Niederalkyl-2-pyridiniumester, der Cyanmethylester, 2-Isoharnstoffester, wie 1,3-Diniederalkyl-, 1,3-Dicycloalkyl-2-isoharnstoffester oder 1-Di(phenyl)niederalkyl-2-isoharnstoffester, oder Silylester, wie Triniederalkylsilylester, zu verstehen. Ebenso sind z. B. N-Hydroxyester zu nennen, wie solche, die aus N-Hydroxy-succinimid, N-Hydroxy-phthalimid, N-Hydroxy-piperidin oder 1,1'-(Carbonyldioxy)-dibenzotriazol (führt zum 1-Benzotriazolester) gebildet werden.

Aktivierte Amide der Formel Il sind beispielsweise Imidazolide, z. B. aus 1,1 '-Carbonyldiimidazol gebildet, oder 3,5-disubstituierte Pyrazolide, die z.B. durch Umsetzung des Hydrazids mit einem 1,3-Diketon gebildet werden können.

Die verfahrensgemäße Umsetzung (N-Acylierung) wird erforderlichenfalls in Gegenwart eines, insbesondere basischen, Kondensationsmittels durchgeführt. Als Basen kommen beispielsweise Alkalimetallhydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -triphenylmethylide, -diniederalkylamide,

-aminoalkylamide oder -niederalkylsilylamide, Naphtalinamine, Niederalkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide sowie carbocyclische Amine in Frage. Beispielhaft seien Natrium-hydroxid, -hydrid, -amid, Kaliumtertbutylat, -carbonat, Lithium-triphenylmethylid, -diisopropylamid, Kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl)-amid, Dimethyl-aminonaphthalin, Di-oder Triethylamin, Pyridin, Benzyl-trimethylammoniumhydroxid, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0lnon-5-en (DBN) sowie 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU) genannt. Den Kondensationsmitteln zuzurechnen sind die bei der Bildung von Amidbindungen üblichen Dehydratisierungsmittel, die insbesondere dann verwendet werden, wenn X₁ der Formel Il Carboxy bedeutet. Dabei können beispielsweise in situ reaktionsfähige Carboxyderivate der Formel II, insbesondere entsprechende aktivierte Ester bzw. Amide, in erster Linie der vorstehend aufgeführten Art, gebildet werden. Geeignete Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise Carbodiimide, z. B. Ν,Ν'-Diniederalkyl- oder Ν,Ν'-Dicycloalkyl-carbodiimide, wie N,N'-Diethyl-, Ν,Ν'-Diisopropyl- oder N^'-Dicyclohexyl-carbodiimide, vorteilhaft unter Zusatz von N-Hydroxysuccinimid oder gegenbenenfalls, z.B. durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy. substituiertes 1-Hydroxy-benzotriazol oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamid, Ν,Ν'-Diimidazolcarbonyl, eine geeignete Phosphonyl-bzw. Phosphinverbindung, z. B.

Diethylphosphonylcyanid, Diphenyl-phosphonylazid oderTriphenylphosphin-disulfid, ein i-Niederalkyl-2-halogen-pyridiniumhalogenid,z.B. 1-Methyl-2-chlor-pyridinium-iodid, ein geeignetes 1,2-Dihydrochinolin,z. B. N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, oder 1,1'-(Carbonyldioxy)-dibenzotriazol.

Reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxyderivate der Formel Il können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

So kann man z. B. Carbonsäurehalogenide, insbesondere das Carbonsäurechlorid, gemischte Anhydride mit einem Phosphorylhalogenid, insbesondere das entsprechende Chlorderivat, oder gemischte Anhydride mit einem Kohlensäurehalbester erhalten, indem man die Carbonsäure der Formel Il z. B. mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, mit Phosphoroxychlorid bzw. mit einem Chlorkohlensäurenniederalkylester behandelt, während zur Herstellung des Carbonsäureazids die Carbonsäure der Formel Il zunächst mit Hydrazin und anschließend mit salpetriger Säure umgesetzt wird.

Der Vinylester der Formel Il kann z. B. durch Umesterung eines entsprechenden Niederalkylesters z. B. mit Essigsäurevinylester,

ein 1-Niederalkoxy-, insbesondere 1-Ethoxy-vinylester nach dem Ethoxyaceth/Ien-Verfahren, ein 2-(N-Niederalkylcarbamoyl)-1-hydroxysulfonylphenyl-vinylester analog der Woodward-Methode mit einem entsprechenden 1,2-Oxazolium-Reagens, ein ' Phenyl(thio)ester nach der Carbodiimid-Methode aus der Carbonsäure und dem Phenol bzw. Thiophenol, ein 1-Niederalkyl-, insbesondere i-Methyl-2-pyridiniumesterz.B. durch Reaktion mit 2-Ch!or-1-methyl-pyridiniumiodid in Gegenwart einer Aminbase, ein 1,3-Diniederalkyl- bzw. !,S-Dicycloalkyl^-isoharnstoffester durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem entsprechenden Diimid gemäß der Carbodiimid-Methode und ein 1-Di(phenyl)niederalkyl-2-isoharnstoffester durch Behandeln der Carbonsäure mit einem entsprechenden Cyanamid (Cyanamid-Verfahren) erhalten werden, während ein Silylester z. B. mit einem entsprechenden Chlorsilan gebildet werden kann.

Weiterhin kann man von solchen Verbindungen der Formel Il ausgehen, worin X₁ Carbamoyl ist, und diese mit einer Verbindung der Formel X6-(CH₂)₂-N(Ri)(R₂) (Il b) oder einem Salz davon, worin X₆ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, umsetzen. Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z. B. Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituiertes Niederalkansulfonyloxy, z. B. Methan-oderTrifluormethan-sulfonyloxy.Cycloalkansulfonyloxy.z. B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z. B. p-Bromphenyl-oder p-Toluolsulfonyloxy. X₁ der Formel Il kann ebenso für N-(2-X_e-ethyl)-carbamoyl, Aziridin-1-yl-carbonyl oder 2-Oxazolin-2-yrstehen. Entsprechende Ausgangsverbindungen können mit einem Amin der Formel HN(R₁)(R₂) (Mc) oder einem Salz davon, vorzugsweise im Überschuß, zu der Verbindung der Formel I umgesetzt werden.

Ferner kann die Behandlung von Ausgangsstoffen der Formel II, worin X₁2-(N-X₇-amino-ethyl)-carbamoyl bedeutet und X₇ Wasserstoff oder R₁ bzw. R₂ ist, mit einer Verbindung der Formel X₆-R₂ bzw. X₆-R₁ zu der Verbindung der Formel I führen. Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls in Gegenwart einer der oben aufgeführten Base durchgeführt werden, wobei insbesondere in einem Temperaturintervall von etwa 20⁰C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums gearbeitet wird. ''

Eine N-Substitution von Verbindungen der Formel II, worin X₁ für 2-(N-X₇-amino-ethyl)-carbamoyl steht, kann ebenfalls durch Umsetzung mit R₁ bzw. R₂ entsprechenden Niederalkanalen oder Niederalkanonen erfolgen. Als den Resten R₁ bzw. R₂ entsprechenden Niederalkanale bzw. Niederalkanole kommen z. B. Formaldehyd oder Acetaldehyd bzw. Aceton, femer auch entsprechende gegebenenfalls veretherte oder veresterte Hydroxyniederalkanale bzw. -niederalkanole oder gegebenenfalls veresterte Carboxy-niederalkanale bzw. -niederalkanone in Frage.

Die Umsetzung wird üblicherweise unter reduzierenden Bedingungen durchgeführt, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit anderen Reduktionsmitteln, insbesondere mit Ameisensäure. Hydrierungskatalysatoren sind beispielsweise Nebengruppenelemente oder deren Derivate, vorzugsweise solche der VIII. Nebengruppe, wie Palladium, Platin oder Palladium- bzw. Platindioxid, wobei die Katalysatoren auf geeigneten , Trägermaterialen, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid oder Siliziumdioxid, aufgezogen sein können.

Variante b): Die Veretherung kann beispielsweise mit Hilfe eines entsprechenden Alkylierungsmittels erfolgen. Als derartige Mittel kommen z. B. Verbindungen der Formel R'r-Xe» wobei R'₃ ein von R₃ abgeleiteter Rest bedeutet, wie Niederalkyl, C₃-C₅-Alkenyl, C₃-C₇-CyClOaIkyI oder Cr-C^Cycloalkyl-niederälkyl, und X₆ die vorstehend, angegebenen Bedeutungen hat. Vorzugsweise kommen Niederalkyl-, Cs-Cs-Alkenyl-, C₃-C₇-CyClOaIkYl- oder Cs-C^Cycloalkyl-niederalkyl-halogenide, wie Methyliodid, ebenso Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, Diazoniederalkane, wie Diazomethan, Triniederalkylsulfonium-, Triniederalkylselenium,- Triniederalkyloxosulfonium- oder Triniederalkylaniliniumhydrpxide, wie Trimethylsulfonium-, Trirnethylselenium-, Trimethyloxosulfonium- oder Trimethylaniliniumhydroxid, oder ein R₃ entsprechender Alkohol, wie Methanol, in Betracht.

Bei der Verwendung von Verbindungen der Formel RVXe und einem Diniederralkylsulfat erfolgt die Veretherung insbesondere in Gegenwart einer der vorstehend genannten Basen, vorzugsweise von Kaliumcarbonat, während die Umsetzung mit einem Diazoniederalkan erforderlichenfalls in Gegenwart einer Lewissäure durchgeführt wird. Lewissäuren sind beispielsweise Halogenide von Bor, Aluminium, Zinn (II), Antimon (III), Arsen (III), Silber (I), Zink (II) und Eisen (III).

Die Veretherung der Verbindung der Formel Il mit Hilfe eines von R₃ abgeleiteten Alkohols, wie Methanol wird beispielsweise in Gegenwart einer starken Säure oder, unter wasserfreien Bedingungen, eines Dehydrierungsmittels, insbesondere der oben aufgeführten Art, durchgeführt.

Als starke Säuren seien insbesondere starke Protonsäuren, beispielsweise Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel- oder eine Phosphorsäure, starke Carbonsäuren, wie eine gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituierte Niederalkancarbonsäure bzw. Benzoesäure, z. B. Eisessig oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituierte Niederalkansulfonsäure oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen oder Niederalkyl, substituierte Benzolsulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, genannt.

Variante c): Je nach Wahl des Ausgangsmaterials der Formel IV kann die Substitution der Diazoniumgruppierung -N₂® Α^Θ durch Behandeln mit einem Cyanid, einem Chlorid oder Methanol erfolgen.

Bedeutet X₂ der Formel IV die Diazonierungsgruppierung -N₂® A®, X₃ R₄ und X₄, R₃, kann Cyano beispielsweise durch Umsetzung mit Cyaniden, z. B. analog der Sandmeyer-Reaktion mit Kupfer(l)cyanid oder Alkalimetall-tetracyano-cuprat (I) oder in Anlehnung an die Gattermann-Reaktion mit Alkalimetallcyaniden in Gegenwart von metallischem Kupfer, eingeführt werden.

Die Substitution der Diazoniumgruppe X₃ in Verbindungen der Formel IV (X₂ ist Rb und X₄ R₃) kann z. B. ebenfalls gemäß der Sandmeyer-Reaktion mit Kupfer(l)chlorid oder mit Chloriden, wie Alkalimetallchloriden, in Gegenwart von Kupfermetall nach Gattermann durchgeführt werden. ,

Behandelt man z. B. Verbindungen der Formel IV, worin X₂ R₅ ist, X₃ R₄ bedeutet und X₄Wr die Gruppierung -Ν₂ ^Φ Α^θ steht, mit einem R₃ entsprechenden Alkohol, wird X₄ durch R₃ ersetzt. ^

In einer vorteilhaften Modifikation dieser Verfahrensvariante können die Verbindungen der Formel IV in situ gebildet werden und unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen ohne Isolierung zu der Verbindung der Formel I weiterreagieren. Dabei geht man zunächst von entsprechenden Aminen der Formel IV auis (einer der Reste X₂, X₃ und X₄ ist Amino und die anderen bedeuten, entsprechend dem Substitutionsmuster der Verbindung der Formel I, R₃, R₄ bzw. R₅), diazotiert diese mit Nitriten, wie ι

Alkalimetallnitriten, oder Nitroniederaikanen in Gegenwart von Protonensäuren, z. B. solchen der in Variante b) aufgeführten Art, und setzt die in situ gebildeten Verbindungen der Formel IV ohne deren Isolierung in der jeweils vorstehend beschriebenen

Vorteilhaft wird für diese Umsetzungen eine Reaktionstemperatur von etwa -10⁰C bis etwa +4O⁰C gewählt.

Variante d): Eine Verbindung der Formel V kann beispielsweise durch Dehydratisierung in die Verbindung der Formel I oder ein Salz davon übergeführt werden. Dementsprechend steht X₅ der Formel V z. B. für Hydroxyiminomethyl bzw. O-substituiertes Hydroxyiminomethyl, Carbamoyl, N-monosubstituiertes Carbamoyl bzw. ein entsprechendes Thiocarbamoyl. Dabei wird substituiertes Hydroxyiminomethyl bzw. Carbamoyl in erster Linie in situ gebildet, wobei die jeweiligen Substituenten sich vorwiegend von den jeweiligen Dehydratisierungsmitteln ableiten. Derartige Reste X₅ sind z. B. Trihalogenniederalkanoyl-iminomethyl oder durch Halogensulfonyl, Niederalkan- oder unsubstituiertes bzw., z. B. durch Halogen oder Niederalkyl, substituiertes Benzolsulfonyl oder Aminosulfonyl substituiertes Carbamoyl.

Die Dehydratisierung erfolgt beispielsweise mit Hilfe eines für die Bildung von Nitrilen üblichen Dehydratisierungsmittels, wobei bevorzugt in Gegenwart einer der vorstehend genannten Basen gearbeitet wird. Derartige Dehydratisierungsmittel werden in Synthesis 905 f. (1978) bzw. 748 f. (1983) aufgeführt. Beispielhaft seien gemischte sowie symmetrische Säureanhydride genannt, die z. B. aus substituierten bzw. unsubstituierten Niederalkancarbonsäuren, Sulfonsäuren und/oder Mineralsäuren gebildet werden. Derartige Säureanhydride sind z.B. Trihalogenniederalkancarbonsäureanhydride bzw. -halogenide, Triniederalkansulfonsäureanhydride, Sulfonyl-, wie Sulfurylhalogenide, oder Phosphorhalogenide, wie Phosphor III oder V- bzw. Phosphoroxyhalogenide.

Aus der Reihe der im Zusammenhang mit Variante a) aufgeführten Dehydratisierungsmittel seien z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Cyanurchlorid und 1,1 '-Dicarbonyl-diimidazol erwähnt.

Die Zwischenprodukte der Formel V, insbesondere solche, worin X₅ Hydroxyiminomethyl, O-substituiertes Hydroxyiminomethyl oder N-monosubstituiertes Carbamoyl bedeutet, werden nach an sich bekannten Verfahren zum überwiegenden Teil in situ gebildet und unter den Reaktionsbedingungen durch Isolierung weiter zu der Verbindung der Formel I umgesetzt.

So kann man in einer bevorzugten Ausführungsform der vorstehenden Verfahrensvariante z. B. von der Verbindung der Formel V ausgehen, worin X₅ Formyl bedeutet, und diese mit einem Hydroxylamin, insbesondere eines Säureadditionssalzes desselben, und mit einem entsprechenden Dehydratisierungsmittel behandeln. Dabei wird zunächst intermediär eine Verbindung der Formel V gebildet, worin X₅ Hydroxyiminomethyl bedeutet, die nicht isoliert werden braucht und unter Einwirkung des Dehydratisierungsmittels verfahrensgemäß weiterreagiert.

Die Dehydratisierung kann zunächst insbesondere bei vorgeschalteter Bildung des Aldoxims (X₅ = -CH=N-OH) aus der entsprechenden Formylverbindung (Xg = -CHO), unter Kühlen, erforderlichenfalls bis auf —78°C durchgeführt werden; die Reaktionstemperatur kann anschließend auf die Siedetemperatur des Reaktionsmediums erhöht werden.

Die Bildung der Verbindung der Formel I und eines Salzes derselben kann auch durch direkte Einführung der Cyanogruppe in die Verbindung der Formel V, worin X₆ Wasserstoff ist, durch Reaktion mit einem Halogencyan, z. B. Chlor- oder Bromcyan, oder mit Dicyan erfolgen. Diese Umsetzung wird mit einer der oben genannten Lewissäuren als Katalysator durchgeführt.

Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

Weisen die genannten Ausgangsstoffe basische Zentren auf, können z. B. auch Säureadditionssalze gebildet werden, während Ausgangsstoffe mit aciden Gruppen z.B. Salze mit Basen bilden.

Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen können die Ausgangsstoffe in freier Form oder als Salze eingesetzt werden bzw. können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.

So können erhaltene Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, in die freie Verbindung oder z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Derivaten davon in andere Salze umgewandelt werden. Die erhaltene freie Verbindung mit salzbildenden basischen Eigenschaften kann, z. B. durch Behandeln mit Säuren oder entsprechenden Anionenaustauschern, in ihre Salze umgewandelt werden.

Infolge der engen Beziehung zwischen den salzbildenden Verbindungen in freier Form und in Form von Salzen, sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckmäßig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen. Umfaßt sind ferner für pharmazeutische Verwendungen ungeeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung freier erfindungsgemäßer Verbindungen sowie deren pharmazeutisch verwendbarer Salze verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich ihrer Salze, können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden, oder ihre Kristalle können z. B. das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbinden führen. Neue Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt wurden, ihre Verwendung, z. B. als Zwischenprodukte, ferner gegebenenfalls als Arzneimittelwirkstoffe, und Verfahren zu ihrer Herstellung, bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die Dosierung des Wirkstoffes, der allein oder zusammen mit dem üblichen Träger- und Hilfsmaterial verabreicht wird, hängt von den zu behandelnden Spezies, deren Alter und individuellen Zustand sowie der Verabreichungsweise ab. Die Einzeldosen liegen z. B. für Mammalien mit einem Körpergewicht von ca. 75 kg, je nach Art der Erkrankung, individuellem Zustand und Alter, vorzugsweise bei etwa 100mg, z.B. bei oraler Verabreichung.

Die Erfindung betrifft im weiteren pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften als Wirkstoffe enthalten.

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie peroralen oder rektalen, weiter zur parenteralen Verabreichung an Warmblüter. Entsprechende Dosiseinheitsformen, insbesondere zur peroralen Verabreichung, z. B. Dragoes, Tabletten oder Kapseln, enthalten vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 100 mg, insbesondere von etwa 1 mg bis etwa 25 mg, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer zur Salzbifdung befähigten entsprechenden Verbindung zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calziumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkeleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaftresistenten, Überzügen versehen werden, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, oder Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylceilulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragoe-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Indentifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden. '

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapäeln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. Bevorzugt sind u. a. Kapseln, die sowohl leicht zerbissen als auch unzerkaut geschluckt werden können. Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorgrundmasse eigen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkenole.

Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Ethyloleat, oder Triglyceride verwendet, oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. ,

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet. -

Ausführungsbeispiel

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung, schränken jedoch deren Umfang in keiner Weise ein. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1: Zu einer Lösung von 11,6g (0,1 Mol) 2-Diethylaminoethylamin in 100ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff und Rühren bei minus 30°C eine Lösung von 23g (0,1 Mol) ^Chlor-S-cyano^-methoxy-benzoesäurechlorid in 70 ml Methylenchlorid getropft.

Anschließend läßt man die entstandene weiße Suspension 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren, tropft dann 105ml (0,105MoI) 1M Natronlauge zu, rührt bis zwei klare Schichten entstanden sind, trennt im Scheidetrichter und schüttelt die wäßrige Phase nochmals mit 50ml Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit 150ml Cyclohexan versetzt und Methylenchlorid abdestilliert bis die Destillationstemperatur 70⁰C beträgt. Nach dem Abkühlen wird von der auskristallisierten Base genutscht und mit Cyclohexan nachgewaschen. Nach dem Trocknen wird 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid erhalten mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105°C. I

Beispiel 2: 30g 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid werden in 100ml Aceton gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 gestellt, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert. Man nutscht, wäscht 2x mit wenig Aceton nach, trocknet das Salz am Hochvakuum bei 60⁰C und erhält 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 189-190⁰C (Zers.).

Beispiel 3: 25,5g (0,1 Mol) N-(2-Amind-ethyl)-4-chlor-5-cyano-2-methoxy-benzamid, 39g (0,25MoI) Ethyljodid und 41,5g Kaliumcarbonat werden in 300ml Ethanol während 15 Stunden bei 5O⁰C gerührt. Anschließend wird das Ethanol im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand mit 300 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser versetzt. Die Schichten werden getrennt und die organische Phase noch zweimal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Dann wird die Methylenloridlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleibt das rohe 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid, das zur Reinigung einmal aus Methylenchlorid/Cyclohexan umkristallisiert wird, Smp. 104-105⁰C.

Das Ausgangsmaterial kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschreben hergestellt werden: N-(2-Amino-ethyl)-4-chlor-5-cyano-2-methoxy-benzamid als farbloses Öl; Hydrochlorid Smp. 227⁰C unter Zersetzung; ausgehend von 120g (2MoI) Ethylendiamin in 250ml Methylehchlorid und 23g (0,1 Mol)4-Chlor-5-cyano-2-methoxybenzoesäurechlorid.

Beispiel 4: Zu einer Lösung von 1,62g (6,8mMol) 2-Methoxy-4-chlor-5-cyano-benzoesäureaziridid in 20ml Toluol wird bei Raumtemperatur unter Rühren 0,63g (7,2mMol) N-Ethyl-isopropylamin gegeben. Dann wird auf 100°C erwärmt und bei dieser Temperatur 10Std. weitergerührt. Danach läßt man dieses Reaktionsgemisch abkühlen, verdünnt mit 100ml Methylenchlorid und wäscht zweimal mit 40ml Wasser. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohmaterial wird einmal aus >

Methylenchlorid/Ether umkristallisiert. Man erhält so 4-Chlor-5-cyano-N-(2-ethyl-isopropylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 103-105⁰C

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: '

Zu einer Lösung von 3,9g (9OmMoI) Ethylenimin und 15,3ml (9OmMoI) Ethyl-isopopylamin in 200ml Methylenchlorid wird bei -6O⁰C unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 19,7g (86mMol) 2-Methoxy-4-chlor-5-cyanobenzoesäurechlorid in 200 ml Methylenchlorid im Zeitraum von 15 Minuten zugetropft. Dann läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 300ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 100ml Wasser gewaschen, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft! Das so erhaltene 2-Methoxy-4-chlor-5-cyanobenzöesäureaziridid wird aus Methylenchlorid-Ether umkristallisiert. Es resultiert 4-Chlor-5-cyano-2-methoxybenzoesäureaziridid vom Smp. 132-134°C. .

Beispiel 5: In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man 4-Chlor-5-cyano-N-(2-methylethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid vom Smp. 100-102⁰C; ausgehend von 3,6g (15mMol) 2-Methoxy-4-chlor-5-cyano-benzoesäureaziridid und 1,4 ml (16 mMol) N-Ethyl-methylamin in 20 ml Toluol.

Beispiel 6: Zu einer Lösung von 4,7 g (12,7 mMol) 4-Chlor-5-cyano-N-(2-benzylethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid (vgl. Bsp. 2) und 90 mg (0,6 mMol) Kaliumcarbonat in 200mt Dichlorethan wird bei 0°C unter Rühren 2,7 g (19 mMol) a-Chlorethylchloroformat [vgl. J. Org. Chem. 49,2081 (1984)] zugetropft. Dann wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit 200ml Methanol versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Danach wird erneut eingeengt, der Rückstand in 200 ml 2 N Natronlauge aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohmaterial wird an 200g Kieselgel mittels Methylenchlorid-Melthanol-Ammoniak im Verhältnis 100:10:1 chromatographisch gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgenommen und unter Kühlung mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 gestellt. Dann wird Äther zugegeben, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert. Man erhält 4-Chlor-5-cyano-N-(2-ethylamino-ethyl)-2-methoxybenzamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190-192⁰C

Beispiel 7: Zu einer Suspension von 3,2g (1OmMoI) 4-Chlor-5-cyano-N-(2-ethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid-hydrochlor id und 2,8g (2OmMoI) Kaliumcarbonat in 50ml Ethanol wird 1,23g (1OmMoI) Isopropylbromid gegeben. Dann wird unter Rühren während 12 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Man läßt abkühlen, filtriert und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, dies wird hierauf zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Ether erhält man 4-Chlor-5-cyano-N-(2-ethyl-isopropylaminoethyl)-2-methoxy-benzamid vom Smp. 103-105⁰C.

Beispiel 8: Analog zu Beispiel 4 erhält man 4-Chlor-5-cyano-N-(2-methyl-tert.-butylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid vom Smp. 137-138,5°C; ausgehend von 3,6g (15mMol) 2-Methoxy-4-chlor-5-cyano-benzoesäureaziridid und 1,4g (16mMol) N-tert-Butylmethylamtn.

Beispiel 9: In analoger Weise wie in Beispiel 4 erhält man 4-Chlor-5-cyano-N-(2-tert.-butylisopropylamino-ethyl)-2-methoxybenzamid-hydrochlorid vom Smp. 178-179°C; ausgehend von 3,6g (15mMol) 2-methoxy-4-chlor-5-cyano-benzoesäureaziridid und 2,6ml (16mMol) N-tert.Butylisopropylamin in 100ml Toluol.

Beispiel 10: 2,96g (0,01 Mol) 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-hydroxy-benzamid werden zusammen mit 2,06g

(0,015MoI) Kaliumcarbonat in 100ml Aceton suspendiert und mit 1,92g (0,0125MoI) Diethylsulfat versetzt. Das

Reaktionsgemisch wird dann während 5 Stunden zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und die unlöslichen Salze abgenutscht. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen, zweimal mit Sole gewaschen,

über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleibt das 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-ethoxy-benzamid vom Smp. 131,5-133°C.

Zur Überführung ins Hydrochlorid wird die Base in Aceton gelöst und mit einer ethanolischen Chlorwasserstofflösung auf

deutlich Kongosauer gestellt, wobei das 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-ethoxy-benzamid-hydrochlorid ausfällt.

Smp. 179-181⁰C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 23,9g (0,1 Mol) 4-Chlor-5-cyano-2-methoxy-benzoesäure-ethylester in 2I Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung bei 15-20⁰C eine Lösung von 37,5g (0,15MoI) Bortribromid in 100ml Methylenlchlorid innert 30 Minuten

zugetropft. Man läßt dann das Reaktionsgemisch während 15 Stunden weiterrühren und versetzt dann mit 200 ml Eiswasser. Diewäßrige Phase wird dann mit gesättigter Sodalösung auf pH 8 gestellt. Der ausgefallene 4-Chlor-5-cyano-salicylsäure-ethylesterwird abgenutscht und aus Ethanol umkristallisiert.

22,5g (0,01 Mol 4-Chlor-5-cyano-salicylsäure-ethylester werden in 110ml 1N Natronlauge, 500ml Ethanol und 500ml Wasserwährend 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird das Ethanol am Rotationsdampfer abdestilliert und die

Restlösung mit 60ml 2 N Salzsäure versetzt, wobei die 4-Chlor-5-cyano-salicylsäure ausfällt.

19,75g (0,1 Mol) 4-Chlor-5-cyano-salicylsäure werden zusammen mit 200ml Chloroform und 40ml Thionylchlorid zum Siedenerhitzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird am Rotationsverdampfer eingedampft, und das 4-Chlor-5-cyano-N-(2-dieth'ylamino-ethyD-salicylamid wird in analoger Weise₍wie in Beispiel 1 beschrieber^hergestellt.

_v Beispiel 11: Analog zu Beispiel 10 erhält man 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylarnino-ethyl)-2-n-propoxy-benzamid vom Smp. 88-89°C, ausgehend von 2,96g {0,01 Mo!) 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-hydroxy-benzamid, 2,06g (0,015MoI) Kaliumcarbonat und 1,79g (0,0105 Moli n-Propyljodid in 100ml Aceton; das durch Umsatz mit ethanolischer Chlorwasserstofflösung in Aceton ins Hydrochldorid vom Smp. 164-166°C überführt werden kann.

Beispiel 12: Analog zu Beispiel 10 erhält man 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-isopropoxy-benzamid vom Smp. 61-62X, ausgehend von 2,96g (0,01 Mol) 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-hydroxy-benzamid, 2,06g (0,015MoI) Kaliumcarbonat und 1,79g (0,0105MoI) Isopropyljodid in 100ml Aceton; das durch Umsatz mit ethanoüscher Chlorwasserstofflösung in Aceton ins Hydrochlorid vom Smp. 141-142°C überführt werden kann.

Beispiel 13: Zu einer Lösung von 1,16g (0,01 Mol) 2-Diethylamino-ethylamin in 10ml Methylenchiorid wird unter Rühren bei 0-5⁰C eine Lösung von 2,3g (0,01 Mol) ö-Chlor^cyano^-metrioxy-benzoesäure-chlorid in 7 ml Methylenchlorid zugetropft, und läßt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren Dann versetzt man mit 10,5ml 1N Natronlauge, trennt die Schichten im Scheidetrichter, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum ein, wobei das 5-Chlor-4-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid vom Smp. 97-99⁰C erhalten wird.

Zur Überführung ins Hydrochlorid werden 3g 5-Chlor-4-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid in 20ml Aceton gelöst und mit einer ethanolischen Chlorwasserstofflösung auf schwach Kongosauer gestellt, wobei das 5-Chlor-4-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid-hydrochlorid ausfällt. Dieses wird abgenutscht und mit wenig Aceton nachgewaschen. Smp. 172-174⁰C

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

6,0g (0,03 Mol) 4-Chlor-salicylsäure-ethylester werden mit 5ml Sulfurylchlorid bei Raumtemperatur gerührt, wobei Schwefeldioxid- und Chlorwasserstoffgase entweichen. Nach 2 Stunden und dann nach 4 V2 Stunden werden je 2 ml Sulfurylchlorid zugegeben und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das überschüssige Sulfurylchlorid im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei der rohe 4,5-Dichlor-salicylsäure-ethylester zurückbleibt, das direkt weiterverarbeitet wird.

7,05g (0,03MoI) 4,5-Dichlorsalicylsäure-ethylester werden zusammen mit 6,2g (0,045MoI) Kaliumcarbonat in 75ml Aceton suspendiert und unter Rühren mit 4,56g (0,036MoI) Dimethylsulfat versetzt. Dann wird während 5 Stunden zum Sieden erhitzt. ' Nach dem Abkühlen wird von den unlöslichen Salzen abgenutscht und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Dieses wird in Chloroform gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstam. verbleiben 7,2g rohes 4,5-Dichlor-2-methoxy-benzoesäure-ethylester, der zur Reinigung an 250g Kieselgel mit Petrolether/6% Essigester einer Flash Chromatographie unterzogen wird (Fraktionen ä 100ml). Die Fraktionen 12-17 eluierten den reinen 4,5-Dichlor-2-methoxy-benzoesäure-ethylesteryomSmp. 48-50⁰C. '

2,49g (0,01 Mol) 4,5-Dichlor-2-methoxy-benzoesäure-ethylester und 1,0g (0,11 Mol) Kupfer(l)-cyanid werden in 8ml N-Methyi 2-pyrrolidon unter Rühren während 7 Stunden auf 220⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen des Essigesters verbleiben 2,1 g dunkles Rohprodukt, das zur Reinigung und 150g Kieselgel mit 8% Essigester einer Flash Chromatographie unterzogen wird. Der B-ChloM-cyano^-methoxy-benzoesäure-ethylester wird in den Fraktionen 30-39 eluiert. Smp. 94-96°C. 2,4g (0,01 Mol) 5-Chlor-4-cyano-2-methoxy-benzoesäure-ethylester werden in 11ml 1N Natronlauge, 50ml Ethanol und 50ml Wasser während 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird das Ethanol am Rotationsverdampfer abdestilliert und-die Restlösung mit 6ml 2N Salzsäure versetzt, wobei die 5-Chlor-4-cyano-2-methoxy-benzoesäure ausfällt. Diese wird abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen und im Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Smp. 220-222⁰C. 2,1 g (0,01 Mol) 5-Chlor-4-cyano-2· methoxy-benzoesäure werden zusammen mit 20ml Chloroform und 4ml Thionylchlorid zum Sieden erhitzt. Nachdem keine Gasentwicklung mehr feststellbar ist wird am Rotationsverdampfer eingedampft. Das so erhaltene, rohe B-ChloM-cyano^-methoxy-benzoesäurechlorid wird direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 14: Analogerweise,wie in Beispiel 10 beschriebei\kann hergestellt werden:

4-Chlor-5-cyano_:2-cyclopentyloxy-N-(2-diethylamirio-ethyl)-benzamid, Smp. 161-163⁰C, ausgehend von 2,96g (0,01 Mol) 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-salicylsäureamid, 1,66g (0,012MoI) Kaliumcarbonat und 1,57g (0,0105MoI) Bromcyclopentan in 50ml Aceton; ,

4-Chlor-5-cyano-2-cyclopropyl-methoxy-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid, Smp. 152-159,5°C, ausgehend von 2,96g (0,01 Mol)4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-salicylsäureamid, 1,66g (0,012MoI) Kaliumcarbonat und 1,42 g (0,0105Mo' Cyclopropylmethylbrömid in 50ml Aceton; .

2-Allyloxy-4-chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamind, Smp. 145,5-147,5°C, ausgehend von 2,96g (0,01 Mol) 4-i:M^> 5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-salicylsäureamid, 1,66g (0,0122MoI) Kaliumcarbonat und 6,09g (0,0105MoI) Allylbrorrnri 50ml Aceton; 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diisopropylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid, Smp. 176°C (Zers.).

Beispiel 15: Tabletten, enthaltend 25mg Wirkstoff, z. B. das4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamiH können folgendermaßen hergestellt werden: Bestandteile (für 1 000 Tabletten) Wirkstoff 25,0g

Lactose 100,7 g

Weizenstärke 7>5g Polyethylenglykol6000 5,0 g

Talkum 5,0 g ,

Magnesiumstearat 1,8g

entmineralisiertes Wasser q.s.

Herstellung: Sämtliche festen Ingredenzien werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm MaschenweJte getrieben. Dann wird cii · , Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40ml Wasser susDendiert und diese Susnensinn zu einer siedenden I ftsnnn rias PnlvethvlannMrnls in inriml Waeeor

hinzugegeben. Der erhaltene Stärkekleister wird zu der Hauptmenge hinzugegeben und das Gemisch, wenn nötig unter Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35⁰C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 6mm Durchmesser verpreßt.

Beispiel 1·: Tabletten, enthaltend 0,02 g Wirkstoff, z. B. das 4-Chlor-S-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxy-benzamid,

werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten) Wirkstoff 200,00g

Lactose 290,80 g

Kartoffelstärke 274,70 g Stearinsäure 10,00g

Talk 200,00g

Magnesiumstearat 2,50 g Kolloidales Siliciumdioxid 32,00 g

Ethanol q.s.

Ein Gemisch des Wirkstoffs, der Lactose und 194,70 g Kartoffelstärke wird mit einer ethanolischen Lösung der Stearinsäure

befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man die restliche Kartoffelstärke, den Talk, das

Magnesiumstearat und das kolloidale Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu Tabletten von je 0,1 g Gewicht, die

gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

Beispiel 17: Kapseln, enthaltend 0,025g des Wirkstoffs, z.B. das 4-Chlor-5-cyano-N-(2-diethylamino-ethyl)-2-methoxy-

benzamid, können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1 000 Kapseln) Wirkstoff 25,00 g

Lactose 249,00 g

Gelatine . 2,00 g

Maisstärke 10,00g

Talk 15,00g

Wasser q.s.

Man mischt den Wirkstoff mit der Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine und

granuliert sie durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2-1,5mm. Das Granulat mischt man mit der getrockneten Maisstärkeund dem Talk und füllt Portionen von 300 mg in HartgelatinekapMln (Größe 1) ab.

In analoger Weise wie in den Formulierungsbeispielen 15 bis 17 beschrieben, können entsprechende pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, insbesondere eine

erfindungsgemäße Verbindung gemäß einem der Beispiele 1 bis 14, hergestellt,werden.

Claims (6)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzamide der Formel

   worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niederalkyl bedeuten, R₃ Niederalkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₇-Cycloalkoxy oder C^-Cycloalkyl-niederalkoxy bedeutet, R₄ Halogen bedeutet und R Cyano ist, und deren Salze sowie gegebenenfalls deren pharmazeutischer Verabreichungsform, gekennzeichnet dadurch, daß man

   a) in einer Verbindung der Formel

   R₅ ν

   ^R4-i~

   ^R3

   oder einem Salz davon, worin X₁ einen in die Gruppierung der Formel -CO-NH-(CH₂)Z-N(Ri M^) überführbaren Rest bedeutet, X₁ in die Gruppierung -CO-NH-fCH^r-N^HR^ überführt, oder

   b) eine Verbindung der Formel

   o ~V

   It

   (in)

   OH

   oder ein Salz davon verethert, oder c) in einer Verbindung der Formel

   oder einem Salz davon, worin einer der Reste X₂, X₃ und X₄ für die Diazoniumgruppierung -N₂ ⁰ Α^θ und Α^θ für ein Anion steht, und die anderen Reste, entsprechend dem Substitutionsmuster der Verbindung der Formel I, R₃, R₄ bzw. R₅ bedeuten, die Diazoniumgruppe substituiert, oder d) in einer Verbindung der Formel

   X₅

   ₅ ^(₂₂^

   ₁ -F ίΐ ^R2 (V)

   oder einem Salz davon, worin X₅ für einen in Cyano überführbaren Rest steht, Xs in Cyano überführt, und gewünschtenfalls ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt und/oder die verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz überführt und gegebenenfalls die auf diese Weise hergestellten Verbindungen unter Beimengung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von einer Verbindung der Formel Il ausgeht, worin X₆ Carboxy oder reaktionsfähiges funktionell abgewandeltes Carboxy bedeutet, und mit einer Verbindung der Formel H₂N-(CH₂I₂-N(R₁)(R₂) Ma oder einem Salz davon umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel V, worin X₆ Hydroxyiminomethyl, O-substituiertes Hydroxyiminomethyl, Carbamoyl, N-monosubstituiertes Carbamoyl bzw. ein entsprechendes Thiocarbamoyl bedeutet, mit einem Dehydrationsmittel behandelt.
4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4C-Atomen bedeuten, R₃ Niederalkoxy mit bis und mit 4C-Atomen, Cr-Cr-Alkenyloxy, C₃-C₇-CyClOaIkOXy oder Cj-Cr-Cycloalkyl-niederalkoxy _mj_{t D}j_{s unc}j _mjt 4C-Atomen im Niederalkoxyteil bedeutet, R₄ Halogen bis und mit Atomnummer 35 bedeutet und R₅ Cyano ist, und ihre Salze herstellt.
5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit4C-Atomen bedeuten, R₃ Niederalkoxy mit bis und mit 4C-Atomen bedeutet, R₄ Halogen bis und mit Atomnummer 35 bedeutet und R₆ Cyano ist, und ihre Salze herstellt.
6. 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel