DD239595A5

DD239595A5 - Verfahren zur herstellung neuer nucleosidderivate

Info

Publication number: DD239595A5
Application number: DD85281660A
Authority: DD
Inventors: Anna Szabolcs; Laszlo Oetvoes; Attila Szemzoe; Helga Tuedoes; Janos Sagi
Original assignee: ��@��@��@��@��k��
Priority date: 1984-10-12
Filing date: 1985-10-11
Publication date: 1986-10-01
Also published as: DK465585A; JPS61126097A; PL255741A1; IT1186775B; HU192472B; ES8605819A1; BE903381A; DK465585D0; SE8504708D0; NO854041L; IT8522442A0; GB2165539A; ES547820A0; FI853969A0; ATA294685A; GB8525152D0; HUT38655A; KR860003270A; SE8504708L; IL76661A0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Nucleosidderivate fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer gegen Herpes wirksamer Nucleosidderivate mit gleicher oder hoeherer antiviraler Wirksamkeit, geringerer Toxizitaet und laengerer Wirksamkeit als sie die nach dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen. Erfindungsgemaess werden neue Nucleosidderivate der allgemeinen Formel (I) hergestellt, worin R und R gleich oder verschieden sind und fuer Wasserstoff oder fuer eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe stehen, sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Saeureadditionssalze. Formel I

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Nucleosidderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiviraler Wirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere zur Hemmung der Virusmultiplikation. Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthalten und die insbesondere gegen Herpes wirksam sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß 2'-Desoxynucleoside der 5-substituierten Uracilbase eine hervorragende in vitro und in vivo antivirale Wirkung aufweisen (Meth. and Find. Exptl. din. Pharmacol. 2,253 [1980]). Von den bekannten Nucleosiden waren die (E)-5-(2-Bromvinyl)-uracil-2'-desoxynucleoside gegen Herpes simplex Virusarten wirksam (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 76,2947 [1979]).

Ferner ist es bekannt, daß die Zersetzung dieser Verbindungen unter in vivo Bedingungen sehr rasch ist, da sie in dem lebenden Organismus infolge der Spaltung der ß-Glykosidbindung zu wirkungslosen Verbindungen abgebaut werden (Biomed. Biochem.

Acta 42,35 [1983]; Biochemical Pharmacology, 32,3583 [1983]).

Es sind systematische Untersuchungen mit diesen Verbindungen ausgeführt worden, die gegen Herpesarten wirksam sind, um ihre Stabilität zu erhöhen.

Es ist bekannt, daß die 2,2'-Anhydroderivate der erwähnten Verbindungen weit weniger wirksam, sogar biologisch unwirksam sind, wie es im Falle von 5-Äthyl-, 5-n-Propyl- oder 5-lsopropyl-2,2'-anhydro-1-ß-D-arabinofuranosyluracil (J. Carbohydrates, Nucleosides, Nucleotides, 6,295 [1979]) beschrieben wurde.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer gegen Herpes wirksamer Nucleosidderivate mit gleicher oder höherer antiviraler Wirksamkeit, geringerer Toxizität und längerer Wirkungsdauer.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Nucleosidderivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Nucleosidderivate der allgemeinen Formel (I)

OR

hergestellt, worin

R und R' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe, bevorzugt für eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aroylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe stehen, ,

sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Nucleosidderivate wiesen dieselbe oder höhere in vitro antivirale Wirkung auf als die bekannten Uracilderivate, z. B. 5-Äthyl-2'-desoxyuridin oder (E)-5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin, werden aber unter in vivo Bedingungen nicht zersetzt. Durch unter in vivo Bedingungen ausgeführte Untersuchungen wurde bewiesen, daß ihre Toxizität viel niedriger, als die der bekannten Nucleosidderivate ist.

Bevorzugte antivirale Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, worin

R und R' unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze.

Die vorzüglichsten antiviralen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wie folgt:

(E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-l-ß-D-arabino-furanosyl-uracil;

(E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3'-acetyl-l-ß-D-arabinofuranosyl-uracil;

(E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3',5'-diacetyl-l-ß-D-arabinofuranosyl-uracil und ihre Säureadditionssalze.

In der obigen Formel (I) sind die „geradkettigen oder verzweigten Alkanbylgruppen" vorzüglich geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen; als Beispiele seien die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Caproyl-, Pivaloyl-, Heptanoyl- und Octanoylgruppe erwähnt.

Die „CycloalkanoyC'-Gruppe ist bevorzugt eine Cycloalkanoylgruppe mit 4-9 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Cyclohexanoylgruppe.

Die „Aryol"-Gruppe ist bevorzugt eine Arylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Benzoyl- oder Naphthoylgruppe.

Die „Heteroaroyl"-Gruppe ist bevorzugt eine Aroylgruppe mit 4-11 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom(en), beispielsweise eine Furoyl-, Nicotinoyl- oder Isonicotinoylgruppe.

Die obigen Gruppen können 1-3 Substituenten, vorzugsweise Alkyl- und Arylsubstituenten tragen.

Die „Alkyl"-Gruppe ist bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppe.

Die „Aryl"-Gruppe ist bevorzugt eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Phenyl- oder Näphthylgruppe.

Die am meisten bevorzugten von den oben erwähnten Substituenten sind die Methyl- und Phenylgruppe.

Die in der Therapie zweckmäßig verwendbaren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen organischen Säuren, z. B. mit Milchsäure, Essigsäure, Apfelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit physiologisch verträglichen anorganischen Säuren, z. B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure gebildet werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine blockierende Gruppe bedeuten, mit der Beschränkung, daß mindestens eines von ihnen für eine blockierende Gruppe steht, sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung der antiviralen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

In der obigen Formel kann diese blockierende Gruppe irgendeine in der organischen Chemie angewandte Gruppe sein, die ohne Schädigung der (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil-Struktur abspaltbar ist.

Eine bevorzugte blockierende Gruppe ist die (4-Methoxy-triphenyl)-methyl-Gruppe.

Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel (II)

Br H

(II)

HO OH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IM)

(III)

Cl

-4- Z39 595

worin die Bedeutung von R dieselbe wie oben ist, reagieren läßt, das so gewonnene Produkt acyliert, desacyliert und mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (IV)

Y-Cl ' . ' . (IV)

oder der allgemeinen Formel (V),

^O (V)

worin die Bedeutung von Y dieselbe, wie oben für R und R' gegeben ist, wiederholt acyliert.

Die Verbindungen der Formel (I), worin sowohl R als auch R' für Wasserstoff stehen, werden hergestellt, indem man:

a) eine Verbindung der Formel (I), worin R und R' gleich oder verschieden sind, und für eine Acylgruppe stehen, mit Natriummäthylat desacyliert; oder

b) eine Verbindung der Formel (I), worin eines von R und R'für eine Acylgruppe und das andere für eine Schutzgruppe steht, mit Natriummethylat desacyliert und dann die Schutzgruppe abspaltet.

Die Verbindungen der Formel (I), worin sowohl R als auch R' für eine Acylgruppe stehen, werden hergestellt, indem man:

a) eine Verbindung der Formel (I), worin R für eine Acylgruppe und R'für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel (IV) oder (V), worin Y die obige Bedeutung hat, acyliert; oder

b) eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III), worin R die obige Bedeutung hat, reagieren läßt und das so erhaltene Produkt der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel (IV) oder (V), worin Y die obige Bedeutung hat,umsetzt; oder

c) eine Verbindung der Formel (I), worin eines von Rund R'für Wasserstoff und das andere für eine Acylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV) oder (V), worin Y die obige Bedeutung hat, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff und R' eine Acylgruppe bedeutet, werden hergestellt, indem man:

a) eine Verbindung der Formel (I), worin sowohl R als auch R' für eine Acylgruppe stehen, mit methanolischem Ammoniak behandelt; oder

b) von einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Schutzgruppe und R' eine Acylgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet.

Die Verbindungen der Formel (I), worin R für eine Acylgruppe und R'für Wasserstoff steht, werden hergestellt, indem man:

a) eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III), worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt; oder

b) von einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Acylgruppe und R' eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe entfernt. Die obigen Reaktionen sind im Reaktionsschema 1 illustriert.

Reaktionsschema

(11)

(I)

R' = H' R = Acyl

R' = Acyl R = Acyl

(111)

Desacylierung (mit Na-methylat) Desacylierung (I) R' = H R=H (mit methanolischem . <& / \V Ammoniak)

R' - Acyl

(D (D

R=R'= Acyl R' = blockierende Gruppe oder

R = Acyl, R'=H

R = H Acylierung

oder (I)

R=H, R'=Acyl

R' = blockierende Gruppe

R = Acyl

Ent fe rnung der blockierenden Gruppe

R' = H, R = Acyl

Acylierung R' = Acyl ' R = Acyl

Nach Beendigung der Reaktion kann man die als Basen gewonnenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze überführen, oder die freie Base aus ihrem Salz freisetzen.

Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Extraktion und Verdampfen des Lösungsmittels usw. getrennt werden. Das Rohprodukt kann ebenso in einer an sich bekannten Weise, z. B. durch

Umkristallisierung, Chromatographie oder ähnliche Methoden, weiter gereinigt werden.

Durch die folgenden biologischen Prüfungen wurde bewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen fähig sind,

verschiedene Virusarten zu hemmen.

Zwei Herpes simplex Virusarten wurden in diesen Prüfungen angewandt. In der internationalen Literatur wird HVS-I als „HIL" und HVS-2als „NAH" bezeichnet. Ihre Multiplikationszeit beträgt24 bis 26 Stunden mit einem TCIDso-Wert von 10⁶ITCID = tissue culture infective dosis).

Die Viren wurden an einer Fibroblast-Kultur mit diploidischen Chromosomen gezüchtet. Die frisch isolierten Zellen wurden unter flüssigem Stickstoff gelagert und vorder Prüfung aufgeschmolzen. Sowohl HVS-T als auch HVS-2 konnten sich auf diesen Zellen leicht vermehren. Mycoplasmen wurden in diesen Zellkulturen nicht beobachtet.

„Minimal Essential Eagle" (MEM, GIBCO) Medium zusammen mit „Earles"-Salzen und ergänzt mit 10%igem wäßrigem

Schweinmagenmucin, 10IE/ml Penicillin und 100mg/ml Streptomycin wurde als Nährmedium in diesen Prüfungen

angewandt.

Die jungen, beinahe miteinander verfließenden (konfluenten) Zellkulturen wurden mit einem Virus infiziert, der sich sehr

langsam vermehren konnte (TCID₅₀ = 0,01). Nach Absorption des Virus (2 Stunden bei 37°C) wurde der nicht absorbierte Virus von der Zellkultur abgegossen und ein neues Kulturmedium wurde der Zellkultur zugegeben. Als ein cytopathogener Effekt von 75% beobachtet worden ist, wurden die Zellen dreimal nacheinander gefroren und wieder aufgeschmolzen. Die gebrochenen Stücke der Zellen wurden durch Schleudern (mit 30000 Umdrehung/Min. 15 Minuten lang) entfernt. Die Virussuspension wurde bis zur Anwendung bei -70°C gelagert.

Eine standardisierte Mikroverdünnungsmethode (Th. B.Conrath: Handbook of Microtiter Procedures, 1972, Dynatech

Corporation, Cambridge, Massachusetts) wurde mittels des obigen Kulturmediums verwendet, um die 50%ige gewebekulturinfizierende Dosis (TCID₅o-Wert) zu bestimmen. Dieser Wert bedeutet diejenige Dosis des Virus, das 50% der eingeimpften

Zellkulturen zu infizieren fähig ist.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde aufgrund ihrer Fähigkeit, den TCID₅₀-WeIi der Viren zu beeinflussen, bestimmt. Die verdünnten Virussuspensionen wurden in den Zellkulturen 2 Stunden lang bei 37⁰C absorbieren gelassen. Die

nicht absorbierten Viren wurden mittels Waschens mit einer durch Phosphat gepufferten physiologischen Kochsalzlösung

(PBS-Lösung, pH = 2,4) entfernt. Zu diesen infizierten Zellkulturen wurde ein frisches Kulturmedium gegeben, das die

erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen enthielt.

Jede Prüfung wurde in vier Wiederholungen ausgeführt. Die Zellkulturen wurden so lange inkubiert, bis der höchste TCID₅₀-Wert in den unbehandelten, infizierten Zellkulturen erreicht wurde.

Es wurde die niedrigste Wirkstoffkonzentration bestimmt, die den TCID₅₀-WeIi des Virus um eine Logarithmuseinheit zu

vermindern vermochte. Durch diese Angabe kann der Wirkungsgrad der Verbindungen charakterisiert und die Viren miteinander verglichen werden. Diese Angaben sind in der Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Die niedrigste virushemmende Konzentration („minimum imhibitung concentration") der erfindungsgemäßen Verbindungen in Mg/ml

Verbindung Virusart

HSV-1 HSV-2

(E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil 1,0 25

(E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3'-acetyl-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil-hydrochlorid 0,5 25

(EJ-S-^-BromvinyO^^'-anhydro-S'^'-diacetyM-ß-D-arabino-furanosyl-uracil 2,5 50

. ; _-7- 239_5?5

Die in vivo antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen bestimmt, die mit Herpes encephalitis infiziert worden waren. Für diese Prüfungen wurden Balb/C Mäuse mit einem Körpergewicht von 18g verwendet.

Die Mäuse wurden ohne Anästhesie durch eine 10² χ ID₆₀-DoSiS eines als „Virus 667" bezeichneten Virus (mit 0,05ml MEM Kulturmedium verdünnt) intracerebral (i.e.) infiziert.

Der ID₅₀-WeIt des Virus 667 in Mäusen beträgt 10^e/0,1 ml. Die Kontrolltiere wurden nur mit dem Kulturmedium behandelt. Die Mäuse wurden am Tage der Infektion und täglich nach der Infektion intraperitoneal mit einer Dosis von 140mg/kg der Testverbindung (0,2 ml, einmal täglich) behandelt. Die Wirkstoffe wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Die Kontrolltiere wurden nur mit der physiologischen Kochsalzlösung behandelt. Die bekannte antivirale Verbindung (E)-5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin wurde als Vergleichssubstanz gewählt. Nach den Literaturangaben (Antiviral Research 2,255 [1983]) ist die wirksame Dosis dieser Vergleichsubstanz 140 mg/kg, daher wurden die Testverbindungen in der selben Dosis verwendet.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle Il zusammengefaßt.

Tabellen

Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die durch HSV-1 Virus induzierte Enzephalitis von Mäusen

Tag nach der Verhältnis der Anzahl der überlebenden zur Anzahl der infizierten Mäuse

Infektion

; Kontrolle BrVdU 1155* 1153**

2. 5/5 5/5 5/5 5/5

3. 5/5 5/5 5/5 5/5

4. 5/5 5/5 5/5 5/5

5. 5/5 5/5 5/5 5/5

6. 5/5 4/5 5/5 ' 5/5

7. 2/5 4/5 3/5 5/5 ^₁ 1/5 3/5 2/5 5/5

BrVdU = (E)-5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin

*1155 = (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-1-ß-D-arabiriofuranosyl-uracil

**1153 = (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3'-acetyl-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil-hydrochlorid

Auch die Toxicität der Verbindungen gegen die uninfizierten Zellkulturen wurde jeden Tag bestimmt und die Ergebnisse wurden mit den an den unbehandelten Zellkulturen gewonnenen Angaben verglichen. Es konnte festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der verwendeten Dosis nicht toxisch sind.

Die erfindungsgemäßen antiviralen Verbindungen können in irgendeiner Weise verabreicht werden, wodurch der Wirkstoff mit dem Wirkungsort im Körper in Kontakt gebracht wird. Sie können allein, als einzelne Wirkstoffe oder in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen auf irgendeinem für die Wirkstoffe nützlichen Weg gegeben werden. Obwohl sie auch allein anwendbar sind, werden sie üblicherweise mit einem pharmazeutischen Trägermaterial gemischt, das gemäß dem Weg der Applikation und der üblichen pharmazeutischen Praxis gewählt wird.

Die verwendete Dosis hängt natürlich von bekannten Faktoren ab, nämlich: von den pharmakodynamischen Eigenschaften des betreffenden Wirkstoffes; von der Weise und vom Weg der Applikation; von dem Alter, Gesundheitszustand und Körpergewicht des Rezipienten; von der Natur und Grad der Symptome; von der Art der gleichzeitigen Behandlung und Frequenz der Behandlung sowie von dem gewünschten Effekt. Im allgemeinen kann der Wirkstoff täglich in einer Menge von 100 bis 500mg/kg Körpergewicht, in 2 bis 4 Dosen geteilt oder in einer retardierten Form verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten den Wirkstoff üblicherweise in einer Menge von 0,5 bis 95Gew.-% (auf das Gesamtgewicht der Komposition bezogen).

Der Wirkstoff kann oral in festen Darreichungsformen, beispielsweise in Kapseln, Tabletten, Pulvern usw. oder in flüssigen Darreichungsformen, beispielsweise in Elixieren, Sirupen, Suspensionen gegeben werden. Der Wirkstoff kann auch parenteral,

in sterilen flüssigen Arzneiformen verabreicht werden. >

Die Gelatinkapseln enthalten den Wirkstoff mit pulverisierten Trägerstoffen gemischt. Solche Trägerstoffe sind z. B. Lactose, Saccharose, Mannit, Stärke, Zellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure usw. Ähnliche Verdünnungsmittel sind bei der Tablettenkompression anwendbar. Sowohl die Tabletten als auch die Kapseln können in retardierter Form hergestellt werden, um die kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffes während mehrerer Stunden zu versichern. Die Tabletten können mit Zucker oder Film umgehüllt werden, um einen eventuellen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette von der Atmosphäre zu schützen; oder sie können mit einem darmlöslichen Überzug versehen werden, um den Tablettenzerfall im Darmtrakt zu versichern.

Die flüssigen oralen Dosisformen können Farbstoffe und Aromatisierungsmittel enthalten, um das angenehmere Einnehmen zu begünstigen.

Wasser, pflanzliche Öle, Kochsalzlösung, wäßrige Glucoselösung und ähnliche Zuckerlösungen sowie Glykole, beispielsweise Propylenglykol oder Polyäthylenglykole sind geeignete Trägerstoffe für die parenteralen Lösungen. Die zur parenteralen Applikation angewandten Lösungen enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffes, geeignete Stabilisierungsmittel und notwendigenfalls Puffersubstanzen. Antioxydantien wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure allein oder kombiniert sind geeignete Stabilisierungsmittel. Zu diesem Zweck sind auch Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-äthylendiamin-tetraacetat verwendbar. Parenterale Lösungen können daneben auch Konservierungsmittel,

z. B. Benzalkonium-chlorid, Methyl- oder Propylparaben oder Chlorbutanol enthalten.

Geeignete pharmazeutische Trägerstoffe sind in Remington's Pharmaceutical Sciences (A.Osol), in einem als Standard dieses Fachgebietes angenommenen Handbuch beschrieben.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung Wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

(E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3'-O-acetyl-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil-hydrochlorid 25g (0,071 Mol) (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin werden in 250ml trockenem Acetonitril suspendiert, dann werden 35,5g (0,179 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang bei einer äußeren Temperatur von 50 bis 6O⁰C gerührt. Nach dieser Periode wird eine klare Lösung erhalten, die äußere Heizung wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Nach 15 bis 20 Minuten scheiden Kristalle ab. Der Niederschlag wird filtriert und die Mutterlauge wird bei einer äußeren Temperatur von 50⁰C eingedampft. Der gewonnene Sirup wird mit 100 ml Äther durchgemischt, die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit 20 ml Äther gewaschen.

So werden 25g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 120-130⁰C erhalten. Diese Substanz wird in 50 ml 2-3% Salzsäure enthaltendem Methanol gelöst, notwendigenfalls filtriert und mit einem 5fachen Volumen Äther verdünnt. Das Gemisch wird über Nacht in dem Kühlschrank stehen gelassen, der kristallinische Niederschlag wird filtriert und getrocknet. So erhält man 20-22 g (74-81%) der Titelverbindung (Hydrochlorid), F: 152-155⁰C.

Elementaranalyse:

berechnet (%) gefunden (%)

C 35,53 35,35

H 3,76 4,10

N 7,68 7,50

Br 21,32 21,62

Cl 9,46 9,50

Beispiel 2

(E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3',5'-di-0-acety!-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil 40ml Essigsäureanhydrid, 2ml Triäthylamin und 20mg 4-Dimethylaminopyridin (Katalysator) werden zu 7g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Rohproduktes gegeben. Der Hauptteil der Substanz löst sich sofort. Das Reaktionsgemisch läßt man über Nacht stehen, dann wird es im Vakuum bei einer Temperatur von 50-60°C eingedampft. Der Rückstand (Sirup) wird in 50 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit 20 ml gesättigter wäßriger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird getrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wird entfernt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der kristallinische Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. So erhält man 5-5,5g (64-70%) derTitelverbindung, F.: 177 ⁰C. Elementaranalyse:

berechnet (%) gefunden (%)

C 43,28 43,54

H 3,8 4,1

N , 6,73 "6,79

Br 19,19 19,20

Beispiele

(E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil

100ml 0,5-molares Natriummethylat-Lösung werden zu 10g gemäß Beispiel 1 hergestelltem Rohprodukt gegeben. Die erhaltene, klare Lösung läßt man 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung mit Dowex 50H⁺ Ionenaustauscher neutralisiert, das Harz wird filtriert und gewaschen und das Gemisch wird im Vakuum bei einer Temperatur von 50⁰C eingedampft. Der kristallinische Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. So erhält man 5-6g (63-79%) der Titelverbindung, F.: 193⁰C.

Elementaranalyse:

berechnet (%) gefunden (%)

C 39,66 39,80

H 3,33 4,1

N 8,60 8,59

Br 23,99 24,00

Beispiel 4

(E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3'-0-propionyl-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil 6,38g (3OmMoI) O-Propionylsalicylsäurechlorid werden zu der Suspension von 3,49g (1OmMoI) (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin in 30ml trockenem Acetonitril gegeben und das Gemisch wird 10 Minuten lang bei einer Temperatur von 50-60⁰C gerührt. Nach 10 Minuten erhält man eine klare Lösung. Die Heizung wird entfernt und die Lösung bei Raumtemperatur eine Stunde lang weiter gerührt. Die Lösung wird im Vakuum bei 5O⁰C eingedampft, 20ml trockener Methanol werden zu dem Rückstand gegeben und wieder abgedampft, um den Überschuß des Säurechlorids zu zersetzen. Der sirupartige Rückstand wird mit 100 ml Äther gemischt und die erhaltene Lösung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallinische Niederschlag besteht aus dem Hydrochlorid derTitelverbindung; er wird filtriert und getrocknet. So erhält man 3g Rohprodukt, F.: 150-160⁰C. Dieses Rohprodukt wird in 10-2OmI Methanol gelöst und derpH-Wertder Lösung mit Natriummethylat-Lösung auf 5 eingestellt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 20 ml Äthylacetat aufgenommen. Der Niederschlag wird filtriert, zweimal mit 5 ml Äthylacetat gewaschen, und die vereinigten Lösungen werden im Vakuum bei einer äußeren Temperatur von 5O⁰C eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Titelverbindung scheidet sich langsam über Nacht ab, dann wird der Niederschlag filtriert und getrocknet. So gewinnt man 2,5g (64,43%) der Titelverbindung,F.:191-192°C;R_f = 0,56 (an Kieselgel [Merck] mit einem 95:5 Gemisch von Äthylacetat und Methanol eluiert).

Elementaranalyse: (C₁₄Hi₆BrN₂O₆; M = 387,19)

berechnet (%) gefunden (%)

C 43,42 43,13

H 3,90 4,03

N 7,23 7,00

Br 20,63 20,40

Beispiele 5 bis 10

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die aus geeigneten Ausgangssubstanzen nach den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Methoden hergestellt wurden, sind in der Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

Nr. des Beispiels

Ausgangssubstanz

Acylierungsmittel

Endprodukt R

R'

Ausbeute Schmp. R_f (%) ⁰C

5	• (E)-(2-Bromvinyl)-	Benzoylsalicyl-	Benzoyl	H	8	240-241	0,50
	-uridin	säurechlorid
6	(E)-(2-Bromvinyl)-	4-Methylbenzoyl-	4-Methyl-	H	5	219-220	0,54
	-uridin	salicylsäure	benzoyl
		Chlorid
7	(E)-(2-Bromvinyl)-	Cyclohexanoyl-	Cyclohexanoyl	H	10	180	0,51
	-uridin	salicylsSure-
		chlorid
8	(E)-(2-Bromvinyl)-	4-Methylcyclo-	4-Methyl-	H	6	220-221	0,54
	-uridin	hexanoyl-salicyl-	cyclohexanoyl
		säurechlorid
9	(E)-(2-Bromvinyl)-	2-Furanoyl-sali-	2-Furanoyl	H	6	216-217	0,44
	-uridin	cylsäurechlorid
10	(E)-(2-Bromviny1)-	Isobutyryl-sali-	Isobutyl	H	15	205	0,45
	-uridin	cylsäurechlorid

Nr. des Ausgangssubstanz Bruttoformel Molekular-Beispiels gewicht

Elementaranalyse

Berechnet (%)

C H N Br

Gefunden (%) C HN

5	(E)-(2-Bromvinyl)-	Ci₈H₁₅OeN₂Br	435,23
	-uridin
6	(E)-(2-Bromvinyl)-	Ci₉H₁₇O₆N₂Br	449,26
	-uridin
7	(E)-(2-Bromvinyl)-	C₁₈H₂₆O₆N₂Br	446,32
	-uridin
8	(E)-(2-Bromvinyl)-	Ci₉H₂₃O₆N₂Br	455,30
	-uridin
9	(E)-(2-Bromvinyl-	Ci₆Hi₄O₇N₂Br	426,20
	-uridin
10	(E)-(2-Bromvinyl)-	Ci₅H₁₇O₆N₂Br	401,22
	-uridin

49,67 3,47 6,44 18,36

50,79 3,82 6,42 17,78

49,0 4,80 6,30 17,90

50,13 5,09 6,16 17,55

45,19 3,08 6,59 19,91

44,90 4,27 6,98 18,74

49,78 3,38 6,41 18,52

50,85 3,75 6,30 17,55

49,63 4,86 6,21 18,12

50,31 5,15 6,20 17,34

45,22 3,0 6,60 19,86

44,96 4,29 6,88 18,58

Beispiel 11

(E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-5'-(4-methoxytriphenyl-methyl)-1-ß-D-arabinosyl-uracil

3,12g (11,4mMol) 4-Methoxytriphenyl-methylchlorid werden zu einer Lösung von 3,31 g (1OmMoI) (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2^#- anhydro-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil in 20ml trockenem Pyridin unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und auf 20g Silikagel durch Vakuumeindampfen eingetrocknet. Die auf Silikagel gebundene Substanz wird auf eine Silikagelsäule geschichtet und erst mit einem 8:2 Gemisch von Äthylacetat und Petroläther und dann mit einem 8:2 Gemisch von Äthylacetat und Methanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und das so erhaltene Produkt wird aus einem Cyclohexan/Methanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 2,5-2,8 g (80-90%) der Titelverbindung, F.: 121⁰C

Elementaranalyse:

berechnet (%) gefunden (%)

C 61,7 62,2

H 4,51 4,39

N 4,64 4,80

Beispiel 12

Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3'-0acyl-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil-Derivaten 11 mMol entsprechendes Säurechlorid werden unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 3,0g (5mMol) 5'-(4-Methoxytriphenyl-methyl)-2,2'-anhydro-(E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin in 10ml trockenem Pyridin getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann werden 50ml Methanol zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und dreimal mit 5 ml Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 80%iger Essigsäure gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Diese homogene Lösung wird im Vakuum eingedampft. Nach der Zugabe von Chloroform kristallisiert der Rückstand. Nach Filtrieren und Waschen mit Chloroform erhält man 2,5-4mMol (50-80%) gewünschtes Produkt.

Beispiel 13

(E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3'-benzoyl-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil

1,28ml (11 mMol) Benzoylchlorid werden unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 3,02g (5mMol) 5'-4-Methoxytriphenyl-methyl)-2,2'-anhydro-(E)-5-(2-bromvinyl)-uridin in 10ml trockenem Pyridin getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 50ml Methanol zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird im Vakuum eingedampft und der feste Rückstand in 150 ml 80%iger Essigsäure unter Rühren gelöst. Nach 4 Stunden wird das

Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Wassergehalt durch wiederholte azeotropische Destillation mit Äthanol entfernt. Der Rückstand wird aus Chloroform kristallisiert. Das Produkt wird filtriert und getrocknet. Man erhält 1,6g (75%) der Titelverbindung, F.: 240-241⁰C. Der R_rWert der Substanz ist 0,50 (entwickelt mit einem 95:5 Gemisch von Äthylacetat und Methanol).

Elementaranalyse:

berechnet (%) gefunden (%)

C 49,67 49,78

H 3,47 3,38

N 6,44 6,41

Nach der oben beschriebenen Methode wurden auch die Verbindungen der Beispiele 6 bis 10 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften waren dieselben, die in der Tabelle I angegeben wurden. Die Ausbeuten waren wie folgt:

Nr. des Ausbeute

Beispieles (%)

6 80

7 63

8 50

9 72 10 75

Beispiele 14 bis 16

Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)~2,2'-anhydro-5'-0-acyl-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil-Derivaten 1OmMoI (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3',5'-di-0-acyl-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil werden in 100ml methanolischem Ammoniak gelöst. (Das methanolische Ammoniak wird derart bereitet, daß die bei O⁰C mit Ammoniakgas gesättigte Methanollösung auf das 10fache Volumen vor der Anwendung verdünnt wird.) Das Reaktionsgemisch wird in der Flasche hermetisch geschlossen, 10 bis 20 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Derfeste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.

Die Struktur der erhaltenen Substanzen wurde durch NMR-Spektroskopie bewiesen. Die Reinheit der Substanzen wurde durch ihre Schmelzpunkte sowie durch Dünnschichtchromatographie überprüft. Die Dünnschichtchromatographie-Analyse wurde auf Kieselgel (Merck) ausgeführt; das Chromatogramm wurde mit einem 9:1 Gemisch von Benzol und Methanol entwickelt und die Flecke wurden unter UV-Licht detektiert.

Die physikalischen Konstanten und die Ausbeuten der so erhaltenen (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-5'-0-acyl-1-ß-D-arabinofuranosyluracil-Derivate sind in der Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV	Ausgangssubstanz R R'	Benzoyl ß-Phenyl- propionyl Furoyl	Endprodukt R	R'	Ausbeute (%)	Schmp. ⁰C	Rf
Nr. des Beispiels	Benzoyl ß-Phenyl- -propionyl Furoyl		H H H	Benzoyl ß-Phenyl- propionyl Furoyl	82 84 80	228-229 250-251 193-195	0,4 0,8 0,44
14 15 16

Beispiele 17 bis 29

Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3',5'-di-0-acyl-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil-Derivaten

1) Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl-uracil-Derivaten durch Acylierung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil

a) Acylierung mit einem Säureanhydrid

5mMol entsprechendesSäureanhydrid (Essigsäure-, Propionsäureanhydrid usw.), 0,2ml Triethylamin und 4-5mg 4-Dimethylamino-pyridin (Katalysator) werden zu 1 mMol (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil gegeben und dann unter wasserfreien Bedingungen bei 60-80⁰C erwärmt. Die erhaltene klare Lösung wird bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach einer halben Stunde beginnt die Kristallisierung. Nach 5-6 Stunden wird der Niederschlag filtriert und mit einem kleinen Volumen Äther gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Alkohol umkristallisiert.

b) Acylierung mittels eines Säurechlorids 3ml trockenes Pyridin und 2,5mMol geeignetes Säurechlorid werden zu 1 mMol (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-1-ß-D-arabinofuranosyl-uracil gegeben und das Reaktionsgemisch wird unter wasserfreien Bedingungen auf 60-80°C erwärmt. Aus der so erhaltenen klaren Lösung beginnen Kristalle bei Raumtemperatur nach etwa 1 Stunde abzuscheiden. Der Niederschlag wird nach 3-4 Stunden filtriert, mit einer kleinen Menge von kaltem Äthanol gewaschen und aus Äthanol oder Dimethylformamid umkristallisiert.

2) Herstellung der gezielten Verbindungen (Endprodukte) durch Acylierung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2,2'-anhydro-3'-0-acyl-1-ß-D-arabi nof u ra nosy l-u racil

a) Acylierung mit einem Säureanhydrid

Diese Reaktion kann man gemäß der oben unter 1 a) beschriebenen Methode mittels eines kurzkettigen Carbonsäureanhydrids ausführen.

b) Acylierung mit einem Säurechlorid

Die oben unter 1 b) beschriebene Methode wird gefolgt, aber 1,25 mMol Säurechlorid werden anstatt 2,5 mMol Säurechlorids (auf 1 mMol der Ausgangssubstanz bezogen) verwendet.

Die physikalischen Konstanten, Ausbeute, Elementaranalyse und Ausgangssubstanzen der nach den obigen Methoden hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in der Tabelle V zusammengefaßt.

Tabelle V

Nr. des Beispiels

Ausgangssubstanz

Acy lieru ngsmittel

Endprodukt R

R'

Ausbeute Schmp. (%) ⁰C

R'

17	H	H	Propionsäureanhydrid	n-Propionyl	n-Propionyl	59,77	215	0,64
18	H	H	Isobutyrylchlorid	lsobutyryl	lsobutyryl	66,18	221-222	0,72
19	H	H	Isovalerylchlorid	Isovaleryl	Isovaleryl	46,09	212-214	0,81
20	H	H	Cyclohexancarbon-	Cyclohexa-	Cyclohexa-	81,61	263	0,75
			säurechlorid	noyl	noyl
21	H	H	2-Furoylchlorid	Furoyl	Furoyl	92,29	242	0,67
22	H	H	Benzoylchlorid	Benzoyl	Benzoyl	91,97	261	0,73
23	H	H	4-Methylbenzoyl-	4-Methyl-	4-Methyl	67,86	* 260	0,73
			chlorid	benzoyl	benzoyl
24	H	H	Nicotinoylchlorid	Nicotinoyl	Nicotinoyl	85,71	235	0,65
25	H	H	4-Methylcyclohexan-	4-Methylcyclo-	4-Methylcyclo-	81,11	266-267	0,85
			noylchlorid	hexanöyl	hexanoyl
26	Acetyl	H	Benzoylchlorid	Acetyl	Benzoyl	83,18	261	0,52
27	Acetyl	H	Furoylchlorid	Acetyl	Furoyl	79,87	238	0,52
28	Acetyl	H	Cyclohexanoylchlorid	Acetyl	Cyclohexanoyl	63,14	235	0,52
29	Acetyl	H	Isovalerylchlorid	Acetyl	Isovaleryl	73,10	226	0,53

Tabelle V

(Forts.)

Nr. des Beispiels

Ausgangssubstanz R R'

Bruttoformel

Molekulargewicht

Elementaranalyse Berechnet (%) CHN

Gefunden (%) C H

17	H	H	C₁₇H₁₉O₇N₂Br	443,25	46,04	4,32	6,32	18,02	46,40	4,65	6,44	16,76
18	H	H	C₁₉H₂₃O₇N₂Br	471,30	48,84	4,91	5,94	16,78	48,26	5,14.	5,93	16,64
19	H	H	C₂₁H₂₇O₇N₂Br	499,26	50,49	5,45	5,61	16,00	50,44	5,74	5,54	16,28
20	H	H	C₂₅H₃₁O₇N₂Br	551,43	54,44	5,66	5,08	14,49	54,71	5,90	4,96	15,01
21	H	H	C₂₁H₁₅O₉N₂Br	519,26	48,57	2,91	5,39	15,38	48,84	3,20	5,24	16,08
22	H	H	C₂₅H₁₉O₇N₂Br	539,39	56,67	3,55	5,14	14,82	56,22	4,43	4,92	14,90
23	H	H	C₂₇H₁₃O₇N₂Br	567,38	57,68	4,08	4,93	14,08	57,38	4,32	4,72	14,13
24	H	H	C₂₃H₁₇O₇N₂Br	513,30	51,02	3,16	10,35	14,76	50,94	3,38	10,23	14,81
25	H	H	C₂₇H₃₅O₇N₂Br	579,48	56,41	6,08	4,83	13,78	56,23	6,42	4,68	13,82
26	Acetyl	H	C₂₀H₁₇O₇N₂Br	477,27	50,33	3,59	5,87	16,74	50,42	3,65	-5,84	16,54
27	Acetyl	H	C₁₈H₁₅O₈N₂Br	467,23	46,26	3,23	5,99	17,10	46,45	3,73	5,92	17,20
28	Acetyl	H	C₂₀H₂₃O₇N₂Br	483,31	49,67	4,79	5,79	16,53	49,72	4,84	6,00	16,48
29	Acetyl	H	C₁₇H₂₁O₇N₂Br	445,25	45,86	4,75	6,29	17,51	46,01	4,49	6,30	17,84

In den folgenden Beispielen werden verschiedene, die erfindungsgemäßen antiviralen Verbindungen enthaltende

Zusammensetzung beschrieben.

Tablette 1 in einer Tablette

Verbindung der Forme! (I), worin R für eine Acetylgruppe und R' für

Wasserstoff steht 140 mg

Trägerstoff q.s.füreine Tablette

Tablette 2

Verbindung der Formel (I), worin R für eine Acetylgruppe und R'für

Wasserstoff steht 500 mg

Trägerstoff q.s.füreine Tablette

Tablette 3

Verbindung der Formel (I), worin sowohl R als auch R'für Wasserstoff

stehen 140 mg

Trägerstoff q.s.füreine Tablette

Kapsel in einer Kapsel

Verbindung der Formel (I), worin sowohl R als auch R' für Wasserstoff

stehen 300 mg Ascorbinsäure Natrium 30 mg

Trägerstoff . q.s.füreine Kapsel

Tropfen

Hydrochlorid der Verbindung der Formel (I), worin sowohl R als auch

R'füreineAcetylgruppestehen 600mg

Vitamine 3 mg

Verdünnungsmittel q.s. ad 100ml

Infusionslösung

Hydrochlorid der Verbindung der Formel (I), worin R für eine Acetylgruppe und R'für Wasserstoff steht 6g gelöst in einer physiologischen Kochsalzlösung, filtriert zu steril und in Ampullen von 2,0-5,0 ml eingefüllt q.s. ad 1000 ml

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

o ^-—

R'O

(I)

OR

R und R' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe, bevorzugt für eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aroylgruppe oder eine

gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe stehen,

sowie ihrer pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (II)

1»
H -*—-NSS^l C =

(II)

HO OH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III),

O R

.0

(III)

worin die Bedeutung von R dieselbe wie oben ist, umsetzt, und dann eine oder mehrere der folgenden Reaktionen ausführt: a) eine Verbindung der Formel (I), worin mindestens eines von R und R' Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

Y-Cl (IV) '

oder der allgemeinen Formel (V)

(V)

-i- £O9 ΌΌΌ

worin Y die oben für R und R' gegebene Bedeutung hat, acyliert;

b) eine Verbindung der Formel (I), worin mindestens eines von R und R' eine Acylgruppe bedeutet, mit methanolischem Ammoniak oder Natriummethylat desacyliert;

c) in eine Verbindung der Formel (I), worin sowohl R als auch R' Wasserstoff bedeuten, eine blockierende Gruppe einführt, das so erhaltene Produkt mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (IV) oder (V) acyliert und das so erhaltene Produkt desacyliert,

und die auf diese Weise in der Basenform erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt oder die freie Base aus ihrem Salz freisetzt.