DD236729A1 - Verfahren zur herstellung von 3-cyan-2 (oxaalkylamino)-5-cpyrid-4-yl)-pyridinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen, wobei als Oxaalkylaminosubstituenten Hydroxyalkylamino, Dihydroxyalkylamino, Bis-(hydroxyalkyl)-amino, Alkoxyalkylamino oder Morpholino in Frage kommen. Das Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive 3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine herzustellen. Diese Aufgabe wird in der Weise geloest, dass 2-Halogen-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit durch OH- bzw. Alkoxygruppen substituierten primaeren und sekundaeren Alkylaminen in organischen Loesungsmitteln umgesetzt werden. Die Verbindungen sind moegliche Kardiotonika, Vasodilatatoren, Antiarrhythmika, Bronchodilatatoren und Antiallergika. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen der Formel I
in der X Hydroxyalkylamino, Dihydroxyalkylamino, Bis-(hydroxyalkyl)-amino, Alkoxyalkylamino oder Morpholino bedeutet. Die Verbindungen zeigen kardiotonische, vasodilatatorische, antiarrhythmische, bronchodilatatorische und antiallergische Wirkungen. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.
Einige 2-Alkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine sind in der Literatur bekannt (G. Y. Lesher, Ch. J. Opalka, D. F. Page, US-PS 4362734).
Beschrieben worden sind auch 2-Amino- bzw. 2-Alkylamino-5-(pyrid-4-yl)-pyridine (G.Y.Lesher, Ch.J.Opalka, D.F.Page, US-PS 4297360; G. Y. Lesher, Ch. J. Opalka, D. F. Page, US-PS 4420617), entsprechende 3-Nitro-Derivate (G. Y. Lesher, Ch. J. Opalka, D. F. Page, US-PS 4297360) und 2-Alkylamino-3-carbamido-5-(pyrid-4-yl)-pyridine (G. Y. Lesher, Ch. J. Opalka, D. F. Page, US-PS 4374141). Die Darstellung erfolgt durch Umsetzung entsprechender 2-Halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit Aminen. Bekannt sind weiter 2,3-Diamino- bzw. 2-Alkylamino-3-amino-5-(pyrid-4-yl)-pyridine (G. Y. Lasher, Ch. J. Opalka, D. F. Page, US-PS 4297360). Sie werden durch katalytische Hydrierung entsprechender 3-Nitro-Derivate erhalten.
Beschrieben sind ferner 2-Amino-3-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine (US-PS 4297360). 2-Oxaalkylamino-Derivate sind nur in der Reihe der 3-Carbamido-, 3-Nitro- und 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-pyridine beschrieben worden.
Die kardiotonische Wirkung einer Reihe der aufgeführten Stoffe ist bekannt= Hinweise über bronchodilatatorische Eigenschaften gibt es bei den 2-Amino- und 2-Alkylamino-3-amino-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen. Antiallergische, antiarrhythmische und vasodilatatorische Wirkungen sind bei den genannten 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen nicht beschrieben worden. Bezüglich der kardiotonischen Aktivität werden weder in der Reihe der 3-Carbamido-5-(pyrid-4-yl!-pyridine noch in der Reihe der 3-Nitro- bzw. 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-pyridine die 2-Oxaalkylamino-Derivate hervorgehoben, vielmehr werden gerade 2-Amino-, 2-Alkylamino- und 2-Dialkylamino-Verbindungen als besonders aktiv herausgestellt.
Die erfindungsgemäß hergestellten 3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine weisen überraschend gute kardiotonische und zusätzlich vasodilatatorische, antiarrhythmische, bronchodilatatorische und antiallergische Eigenschaften auf. Viele der erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen zeigen an den aufgeführten Testmodellen eine deutlich höhere kardiotonische Aktivität als die beschriebenen 2-Alkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine.
-2- 757 89
Die Erfindung stellt sich das Ziel, neue biologisch aktive 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine herzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine zu entwickeln. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß 3-Cyan-2-(oxaälkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine hergestellt werden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine in organischen Lösungsmitteln unter Erwärmen mit Hydroxyalkylaminen, Alkoxyalkylaminen bzw. Morpholin umsetzt. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise Alkohole, tertiäre Amine, Pyridin, Methylglykol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Gemische dieser Lösungsmittel sowie die Oxaalkylamine selbst, eingesetzt werden. Die 3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine lassen sich mit anorganischen und organischen Säuren in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in die entsprechenden Salze überführen. Die freien Basen und ihre Salze sind biologisch aktiv. Insbesondere wurden kardiotone, vasodilatatorische, antiarrhythmische, bronchodilatatorische und antiallergische Wirkungen gefunden.
So zeigen beispielsweise 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)-, 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino)- und S-Cyan^-morpholino-ö-(pyrid-4-yl)-pyridin sowohl am Langendorff-Herzen des Meerschweinchens als auch am isolierten, spontanschlagenden Vorhof des Meerschweinchens eine ausgeprägte und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung bei relativ geringer positiv chronotroper
Aktivität.
Eine beträchtliche und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung wurde für eine Reihe von 3-Cyan-2-{oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen auch durch Untersuchungen am Minischwein nachgewiesen. So zeigen z. B. 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)- und 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin am narkotisierten Minischwein nach i. v. Applikation eine starke und dosisabhängige Steigerung des Kontraktilitätsparameters dp/dtmax. Zusätzlich wurden an diesem Modell dosiabhängige signifikante Senkungen
des diastolischen Blutdruckes gefunden.
Für beispielsweise 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)- und 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin wurde eine konzentrationsabhängige Hemmung der Noradrenalinkontraktion des Ductus deferens des Meerschweinchens gefunden, was ebenfalls auf eine periphere vasodilatatorische Wirkkomponente hindeutet.
Eine deutliche und dosisabhängige antiarrhythmische Wirkung von beispielsweise 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino)- und 3-Cyan-2-(2-hydrpxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin wurde an der Ca++-Arrhythmie nach i. v. Injektion an der Ratte
nachgewiesen.
Die bronchodilatatorische und antiallergische Wirkqualität von den 3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen wird beispielsweise durch die gute und dosisabhängige Schutzwirkung gegenüber der histamininduzierten Bronchokonstriktion am Meerschweinchen nach oraler Applikation belegt.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1 2-Brom-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
19,7g 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on, 120ml PBr3 und 2ml Dimethylformamid werden 4 Stunden unter Rühren gekocht. Anschließend wird das überschüssige PBr3 im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Eiswasser gelöst, die Lösung mit 6N NH3-Lösung neutralisiert, das dabei anfallende Festprodukt abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,5g (44% der Theorie). Schm.: >240°C (Zers.)
Beispiel 2-4 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
1,08g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit Ethanolamin in geeigneten organischen Lösungsmitteln unter Rückfluß gekocht. Es wird stehengelassen, der ausfallende Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert
Schmp.:204-206°C
Lösungsmittel
Reaktionszeit (Stunden)
Ethanolamin (ml)
Ausbeute
(g)
C/od.Th.)
50 ml Ethanol 5 ml Pyridin 20 ml Acetonitril
5 3
0,84 1,00 0,78
70
83,3
64,9
Beispiel 5 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
1,3g 2-Brom-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2 ml Aminoethanol in 50 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2.
Ausbeute: 1,0g (83,3% der Theorie). Schmp.: 204-2060C
-3- 757
Beispiel 6 2-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 6,45g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 18ml Diethanolamin in 250ml Ethanol/Methylglykol (4:1) 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird über Nacht stehengelassen, eingeengt, mit Wasser versetzt, der ausfallende Feststoff abfiltriert und aus sek. Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,5g (76% der Theorie). Schmp.: 184-188°C (Zers.)
Beispiel 7 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 6,45g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 10ml Morpholin in 200ml Isopropanol 4,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird eingeengt, mit Wasser versetzt, der ausfallende Feststoff abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,39g (80% der Theorie). Schmp.: 126-128CC
Beispiel 8 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 6,45g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 5,5ml 3-Amino-propanol in 40ml Pyridin 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, abgesaugt und aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 5,7g (74,7% derTheorie). Schmp.: 140-1420C
Beispiel 9 3-Cyan-2-(2-hydroxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 2,16g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2ml 1-Amino-propanol-(2) in 90ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird in der Wärme mit Aktivkohle versetzt, heiß filtriert, etwas eingeengt und in der Kälte stehengelassen. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 1,93g (76% derTheorie). Schmp.: 177-1790C
Beispiel 10 3-Cyan-2-(1-hydroxymethyl-propylamino)-5-{pyrid-4-yl)-pyridin 4,3g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 8ml 2-Amino-butanol-(1) in 40ml Pyridin 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Pyridin wird im Vakuum abrotiert, der Rückstand in 1 N HCI gelöst, mit Aktivkohle versetzt, filtriert und mit Ammoniak gefällt. Anschließend wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 2,9g (54,2% derTheorie). Schmp.: 159-160X
Beispiel 11 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-fumarat 266 mg 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden in der Wärme in 10 ml EtOH gelöst und mit einer warmen Lösung von 116mg Fumarsäure in 10ml EtOH versetzt. Es wird stehengelassen und abgesaugt. Ausbeute: 250mg (77,1 % derTheorie). Ci5H14M4O1 V2C4H4O4 Schmp.: 195-1990C
Beispiel 12 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-tartrat 266mg 3-Cyan-2-morpholiono-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden in der Wärme in 10ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 150 mg Weinsäure in Ethanol versetzt. Es wird eingeengt, stehengelassen und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 130mg (38,1 % derTheorie). C15H14N4Oi !/2C4H6O6 Schmp.: 153-156°C
Beispiel 13 S-Cyan^-morpholino-B^pyrid^-yO-pyridin-hydrochloridmonohydrat 266mg 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4"-yl)-pyridin werden in 1 ml 1 N HCI gelöst, mit 20ml Ethanol versetzt und an der Luft stehengelassen. Die sich bildenden gelben Kristalle werden abgesaugt. Ausbeute: 65mg (20% derTheorie). C15Hi4H4OZ1 · HCI H2O Schmp.: >170°C
Beispiel 14 3-Cyan-2-(3-hydrox-propyl)-5-(pyrid-4-yl)-pyndin-fumarat 254mg 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden unter Erwärmen in 10ml abs. Ethanol gelöst und mit 58 mg Fumarsäure in 10ml Ethanol versetzt. Es wird bei 6-100C stehengelassen und abgesaugt. Ausbeuid: 220mg (71 % derTheorie). Schmp.: 174-176°C.
Beispiel 15 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propyl)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-tartrat 254mg 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden unter Erwärmen in 10 ml abs. Ethanol gelöst und mit 75mg Weinsäure in 5ml Ethanol versetzt. Es wird bei 6-100C stehengelassen und abgesaugt. Ausbeute: 180mg (54,7% derTheorie). Schmp.: 181-186°C
-4- 757 89
Beispiel 16 Langendorff-Herz in vitro
Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 300-35Og eingesetzt. An isolierten, mit carbogenbegaster Tyrodelösung von 37°C durchströmten, frei schlagenden Herzen wurden unter konstantem Druck die Kontraktionskraft (Inotropie), die Frequenz (Chronotropie) und der Koronardurchfluß unter dem Einfluß der 3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine der Formel I untersucht. Dazu wurden jeweils 0,1 ml der entsprechend molaren Substanzlösungen als Bolus direkt in den Aortenstumpf appliziert. Die 3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine zeigten eine teilweise starke und konzentrationsabhängige, positiv inotrope und koronardilatatorische Wirkung. Diapositiv chronotrope Wirkung war deutlich geringer ausgeprägt.
Beispielsweise zeigen die Verbindungen der Beispiele 2, 6, 7 und 8 eine Erhöhung der Inotropie um 30% bei Applikation von je . 0,1 ml einer 3,0 · 10"3,2,2 · 10~2,2,0 · 10~4bzw. 1,0 · 10~3 molaren Lösung und eine Erhöhung des Koronardurchflusses um 100% bei Applikation von je 0,1 ml einer 6,0 · ΙΟ"3, 6,5 · 10~2,1,1 · 10~2 bzw 1,3 10~2 molaren Lösung.
Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 400—500g verwendet.
Am isolierten, spontanaktiven Vorhof erfolgte nach einer 60 Min. währenden Adaptationszeit der Organpräparate in 32°C temperierter carbogen-durchperlter Tyrodelösung die Untersuchung der Beeinflussung von Inotropie und Frequenz unter Einwirkung der3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-pyrid-4-yl)-pyridine der Formel I. Die Verbindungen zeigten eine teilweise starke und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung.
Bei Verwendung einer Tyrodelösung nach A.A.AIousi et al. (Circ. Res. 45, 666 [1979]) zeigten beispielsweise die Verbindungen von Beispiel 2 bzw. 7 eine 30%ige Steigerung der Inotropie bei Konzentrationen von 5,6 · 10~5 und 5,4 10~6mol/l.
Die Verbindung von Beispiel 8 zeigte bei Verwendung einer Tyrodelösung mit der Zusammensetzung (mmol/l): NaC1136,9; KCI 2,7; CaCI21,8; MgCI21,0; NaHCO311,9; NaH2PO4 0,4; Glucose 16,5 eine 30%ige Steigerung der Inotropie bei einer Konzentration von 1,2· 10~5mol/l.
narkotisiertes Minischwein i. v.
Die Untersuchungen wurden an 6 männlichen Zwergschweinen (Mini-LEWE) mit einem durchschnittlichen Gewicht von 50kg durchgeführt. Die Tiere wurden unter N2O-O2-Beatmung (3:1) und Muskelrelaxation (D-Tubocurarin) thorakotomiert. Der Blutdruck wurde in der Aorta ascendens mittels Transducer und der Druck im linken Ventrikel (LVP) mit einem Tipmanometer gemessen. Aus dem LVP-Signal wurde über ein Differenzierglied dp/dtmax. ermittelt. Aus dem EKG wurde mit einem Kardiotachometer die Herzfrequenz zusammen mit den anderen Signalen registriert. Das Herz-Zeit-Volumen wurde mit einem elektromagnetischen Flowmeter gemessen und über einen Integrator das Herz-Schlag-Volumen ermittelt. Einige der 3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl !-pyridine der Formel I zeigten u. a. an diesem Modell eine starke und dosisabhängige Erhöhung der Kontraktilität des Herzens (dp/dtmax.) sowie teilweise eine signifikante Senkung des totalen peripheren Gefäßwiderstandes. So wurden beispielsweise unter den Verbindungen von Beispiel 2 und 7 bei einer Dosis von 2,0 10~6 bzw. 5,5 · 10~7 eine 50%ige Steigerung des Kontraktilitätsparametersdp/dtmax. sowie bei einer Dosis von 1,1 · 10_6bzw. 1,7 · 10"6eine 10%ige Senkung des diastolischen Blutdruckes, der neben der beobachteten Steigerung des Herzzeitvolumens eine wesentliche Größe zur Bestimmung des totalen peripheren Gefäßwiderstandes darstellt, gefunden.
Beispiel 19 Noradrenalinantagonismus in vitro
Die in Warmblüterphosphattyrode präparierten Samenleiter von Meerschweinchen (ca. 400 g Körpermasse) wurden 60 min im Organbad adaptiert. Anschließend wurden die Kontraktionen unter Gabe von Noradrenalin isotonisch registriert. Die 3-Cyan-2-(oxaaikylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine wurden 1 min vor den jeweils submaximal reagierenden Noradrenalinkonzentrationen in das Organbad appliziert. Die Verbindungen bewirkten teilweise eine konzentrationsabhängige Hemmung der Noradrenalinkontraktion in vitro, was auf eine periphere vasodilatatorische Wirkkomponente hindeutet. Für die Verbindungen von Beispiel 2, 6, 7 und 8 ergaben sich beispielsweise ED50-Werte von 2,2 · 10~5,1,6 10~4, 2,5 · 10~4 sowie 1,3 · 10"4mol/l.
Eine, in einem Ultraschallverdampfer vernebelte, 0,1%ige Histaminlösung induziert an männlichen Meerschweinchen (Körpermasse 200-30Og) innerhalb von 2-3Min. typische Bronchialkonstriktionen. Durch orale Verabreichung geeigneter Dosen der 3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl (-pyridine 60 Min. vor der in ha lativen Histaminga be werden die Tiere innerhalb einer festgelegten Expositionszeit vor den durch Histamin verursachten Bronchialkonstriktionen geschützt. Für die Derivate von Beispiel 2,6,7 und 8 ergaben sich z.B. aus je 10 Tieren pro Dosis ED50-Werte von 4,3 · 10~4, 6,0 · 10~4, 3,3 · 10~4 sowie 2,5 · 10~4mol/kg, was auf deutliche bronchodilatatorische bzw. antiallergische Wirkungen hinweist.
Beispiel 21 Ca++-Arrhythmie
Die Methode beruhtauf der prozentualen Auswertung des Eintritts eines Kam merf I im mems bzw.-flatterns innerhalb 1 Min. nach i.v. Injektion von 300mg/kg CaCI2 · 6H2O an weiblichen Ratten (Körpermasse: 150-18Og). Die antiarrhythmische Wirkung unter Einfluß der2Min. vor CaCI2-Gabe i.v. applizierten 3-Cyan-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine wurde im Vergleich zur Kontrolle ermittelt.
Einige der 3-Cyan-2-oxaalkylamino-5-(pyrid-4-yl)-pyridine zeigten an diesem Modell eine gute und dosisabhängige antiarrhythmische Wirkung. Beispielsweise wurden für die Verbindungen von Beispiel 8 und 9 ED50-Werte von 1,1 · 10"5und 1,8 · 10~5mol/kg erhalten.
Claims (3)
- -1- 757 89Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von 3-Cyan-3-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen der Formel I, in derX Hydroxyalkylamino, Alkoxyalkylamino, Bis-(hydroxyalkyl)-amino, Dihydroxyalkylamino und Morpholino bedeutet und gegebenenfalls der entsprechenden pharmazeutischen Verabreichungsform, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit den entsprechenden durch OH- bzw. Alkoxygruppen substituierten primären bzw. sekundären Alkylaminen sowie Morpholin umgesetzt werden und man die Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit entsprechenden pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen mit Oxaalkylaminen in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Pyridin, Alkoholen, Methylglykol, Dimethylformamid, Acetonitril, Gemischen dieser Lösungsmittel sowie den Oxaalkylaminen selbst, erfolgt.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere Hydrogenhalogenide, Sulfate, Methosulfate, Acetate, Fumarate, Tartrate und Lactate hergestellt werden.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27578985A DD236729A1 (de) | 1985-04-30 | 1985-04-30 | Verfahren zur herstellung von 3-cyan-2 (oxaalkylamino)-5-cpyrid-4-yl)-pyridinen |
| DE8686104594T DE3685840D1 (de) | 1985-04-30 | 1986-04-04 | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
| EP86104594A EP0200024B1 (de) | 1985-04-30 | 1986-04-04 | 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| AT86104594T ATE77817T1 (de) | 1985-04-30 | 1986-04-04 | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
| HU861790A HU196059B (en) | 1985-04-30 | 1986-04-29 | Process for producing 3-cyano-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| JP61100804A JPS61254563A (ja) | 1985-04-30 | 1986-04-30 | 新規な３−シアン−ピリジン、その製造方法およびその薬学的応用 |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD236729A1 true DD236729A1 (de) | 1986-06-18 |
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ID=5567372
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| DD27578985A DD236729A1 (de) | 1985-04-30 | 1985-04-30 | Verfahren zur herstellung von 3-cyan-2 (oxaalkylamino)-5-cpyrid-4-yl)-pyridinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| DD (1) | DD236729A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0445553A1 (de) * | 1990-03-09 | 1991-09-11 | ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH | Kompaktes, kristallines 3-Cyan-2-morpholino-5(pyrid-4-yl)-pyridin hoher Schüttdichte und Verfahren zu seiner Herstellung |
-
1985
- 1985-04-30 DD DD27578985A patent/DD236729A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0445553A1 (de) * | 1990-03-09 | 1991-09-11 | ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH | Kompaktes, kristallines 3-Cyan-2-morpholino-5(pyrid-4-yl)-pyridin hoher Schüttdichte und Verfahren zu seiner Herstellung |
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