DD231796A5 - Antibiotische verbindungen, herstellungsverfahren und zusammensetzungen, die diese stoffe enthalten - Google Patents

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DD231796A5
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stearate
erythromycin
salt
acetylerythromycin
ethyl acetate
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DD27242885A
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English (en)
Inventor
Martti L A Marvola
Esko V Marttila
Jaakko A Uotila
Aino K Pippuri
Pekka J Kairisalo
Erkki J Honkanen
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Orion-Yhtymae Oy,Fi
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acetylerythromycinstearat fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Erythromycinderivates, das die Nachteile der bekannten Erythromycinpraeparate nicht aufweist. Erfindungsgemaess wird Acetylerythromycinstearat der Formel Iin der Weise hergestellt, dass man Erythromycinbase mit einem Acetylhalogenid in einem organischen Loesungsmittel in Anwesenheit eines Saeureakzeptors umsetzt und aus dem erhaltenen Ester ohne dessen Isolierung ein Stearatsalz herstellt.

Description

AP C 07 H/272 428/5 64 837/11
Verfahren zur Herstellung von Acetylerythroraycinstearat Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Synthese neuer Arzneimittel, insbesondere solcher mit antibiotischer Wirkung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die GB-PS S34 397 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung des Erythromycinacetatesters. In der fraglichen Reaktion erfolgt die Acylierungsreaktion in Aceton, und der erhaltene Ester wird isoliert, indem man Wasser zur Reaktionsmischung zufügt. In der Praxis wurde jedoch festgestellt, daß der Acetatester nur sehr schwer aus einer wä&rigen Lösung auskristallisiert, weshalb die Gesamtausbeute der Reaktion recht mäßig ist. Weiterhin ist das Produkt schwierig zu filtrieren, und man kann das eine, im Produkt anwesende Molekül Kristallisationswasser nur durch Anwendung sehr mühsamer Verfahren entfernen.
Die derzeit auf dem Markt befindlichen Erythromycinpräparate umfassen Erythromycinbase, Erythromycinlactobionat, Erythromycinstearat (Salz) und Erythromycinestolat, das das Laurylsulfatsalz des Propionylesters von Erythromycin ist. Das Stearatsalz wird schlecht absorbiert. Die Absorption nimmt weiter ab, wenn der Patient um den Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme herum oder damit zusammen Nahrung a.ufnimmt.
Der größte Nachteil der Präparate in Basenform besteht dar»· in, daß Magensäure sie in unwirksame Verbindungen umwandelt.
Die Umwandlung kann vermieden werden, indem man Tabletten herstellt, die sich erst im Darm lösen. Diese sog. Enterotabletten sind jedoch in ihrer- Herstellung kostspieliger als übliche Tabletten, und außerdem ist ihre Herstellung mit einer gewissen Unsicherheit verbunden, da die Herstellung von Präparaten schwierig ist, die sich immer genau in derselben Weise lösen. Dies führt zu variierenden Konzentrationen des aktiven Bestandteils im Blut.
Erythromycinestolat ist lebertoxisch. Aus diesem Grund wird seine Verwendung selbstverständlich, wann immer möglich, vermieden
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist die Herstellung eines neuen Ery-
15thromycinderivates, das die obigen Nachteile nicht besitzt. Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Derivat des Erythromycins bereitzustellen, das die
obigen Nachteile nicht besitzt.
20. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acetylerythromycinstearat der Formel I
CH3 H3C OH Oh'
18H36°2
Diese Verbindung wird erhalten, indem man Erythromycinbase mit Acetylchlorid in Anwesenheit von Natriumhydrogencarbonat umsetzt, wobei als Lösungsmittel Ethylacetat verwendet wird. 35Aus dem so erhaltenen Erythromycinacetatester wird dann das Stearatsalz ohne zwischenzeitliche Isolierung des Esters hergestellt.
Erfindungsgemäß wird zuerst ein Acetatester, in welchem die Acetylgruppe in der 2'-Stellung steht, in Ethylacetat hergestellt, worauf der erhaltene-Ester azeotrop durch Abdestil-
5lieren eines Teils des Ethylacetates getrocknet wird. Zur so erhaltenen Mischung wird eine direkt äquivalente Menge Stearinsäure zugefügt. Das Stearatsalz wird aus der Lösung isoliert, indem man einen Teil des Ethylacetates abdestilliert (Kp. 76-77°C) und es gleichzeitig durch Petrolether ersetzt, der einen höheren Siedepunkt (Kp. 12O0C) hat. Die Lösung wird langsam auf Raumtemperatur und weiter auf 00C abgekühlt, dann destilliert, und das erhaltene Salz wird gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute aus diesem Verfahren ist sehr hoch, nämlich etwa 90 %.
Es wurde festgestellt, daß etwa 400C die vorteilhafteste Temperatur zur Herstellung des Erythromycinacetatesters ist. Eine Verringerung der Temperatur bewirkt eine Ausfällung, und ein Erhöhen der Temperatur verursacht mindestens eine gewisse Hydrolyse.
' Ethylacetat hat sich als das zweckmäßigste Lösungsmittel erwiesen.Zu diesem Zweck ebenfalls geeignet sind chlorierte Kohlenwasserstoffe und Toluol, jedoch nicht ebenso gut wie Ethylacetat. Zur Isolierung des Salzes wählt man zweckmäßig ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 1000C, da man
25mit dessen Hilfe sowohl alles Wasser als auch das vorher verwendete Lösungsmittel, wie Ethylacetat, leicht aus der Lösung entfernen kann.
Das verwendete Erdalkali- oder Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat ist aufgrund seiner schwach basischen Eigen-
30schäften ein geeigneter Säureakzeptor.
Würde man die neue Verbindung gemäß dem Verfahren der ,oben erwähnten GB-PS 834 397 herstellen, so wären Herstellung und Isolierung sehr schwierig.
Bei Verwendung der neuen Verbindung werden die Nachteile
anderer Erythromycxnderivate mit Erfolg vermieden, und man erhält ein Produkt, das nicht als Enterotabletten oder Enterokapseln hergestellt zu werden braucht,
um eine volle Wirksamkeit zu gewährleisten. Außerdem ist die Absorption der Verbindung gut; daher genügt eine geringere Menge des aktiven Bestandteils als bisher, um im Blut eine Konzentration zu ergeben, für die früher eine größere Menge des aktiven Bestandteils nötig war. Aus diesem Grund sind mit Acetylerythromycinstearat hergestellte. Tabletten kleiner und daher angenehmer einzunehmen. Große Tabletten ha-' ben z.B. den Nachteil, daß sie relativ oft im Ösophagus hängen bleiben und eine lokale Verletzung hervorrufen können.
Die folgenden Tests veranschaulichen die Absorption und Lebertoxizität von Erythromycinacetatstearat. Absorptionstests
Bei den Absorptionstests wurde die Absorption von Acetylerythromycinstearat bei menschlichen Patienten nüchtern und nach einer Mahlzeit mit der Absorption von Erythromycinstearatsalz verglichen. So zeigt die beiliegende Fig. 1 das Ergebnis des oben genannten .Vergleichstests bei nüchternen Patienten; Fig. 2 zeigt das entsprechende Ergebnis bei Patienten, die ein übliches Frühstück eingenommen hatten. ' j
Wie aus Fig. 1 und 2 klar ersichtlich, ist die Nüchternabsorption von Acetylerythromycinstearat deutlich besser als die von Erythromycinstearat, und dieser Unterschied wird noch klarer bei Patienten, die zusammen mit der Arzneimitteleinnähme eine Mahlzeit zu sich genommen hatten. Die Blutserumkonzentration des Arzneimittels erhöhte sich deutlich schneller bei Einnahme der erfindyngsgemäßen Verbindung als bei der Bezugsverbindung, außerdem stieg der Spiegel um das Dreifache als bei Verwendung der Bezugsverbindung an. Weiterhin ist aus den Zeichnungen ersichtlich, daß die Konzentration im Serum deutlich höher blieb als bei der Bezugsverbindung, selbst nach 8 Stunden.
Die Nahrungseinnahme zusammen mit dem Arzneimittel senkt die maximale Konzentration im Blutserum auch bei der erfin-
35dungsgemaßen Verbindung, aber bei Erythromycinstearat ist die Verringerung so groß, daß der erzielte Spiegel nicht als therapeutische Dosis ausreichen würde.
Somit ist klar nachgewiesen, daß die neue Verbindung ungeachtet der Bedingungen wirksam absorbiert wird. Lebertoxi2itatsversuche
Zur Bestimmung der Lebertoxizität des Stearatsalzes des Erythromycinacetatesters wurde seine Wirkung auf die Leberfunktion beschreibende Enzyme mit der Wirkung bestimmter -anderer Erythromycine auf dieselben Enzyme verglichen. Die in den Versuchen verwendeten Bezugsverbindungen waren das Erythromycinstearatsalz und Erythromycinestolat. Als Versuchstiere wurden Hunde verwendet, in welchen die die Lebenfunktion beschreibenden Enzyme vor und nach der Testdauer von 5 Tagen bestimmt wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Wie durch die Werte in der Tabelle klar gezeigt, ist Erythromycinestolat eindeutig die toxischste der getesteten Verbindungen. Die durch dieses verursachte Erhöhung der ASAT und ALAT Werte ist deutlich die höchste; weiter ist es die einzige der getesteten Verbindungen, die auch eine Erhöhung der APHOS und γ-GT Werte bewirkte.
Pharmakologische Studien
Zum Testen der pharmakologischen Aktivität des neuen Arzneimittels Acetylerythromycinstearat wurde das folgende Verfahren angewendet
Bakterientestkultur
Diplococcus pneumoniae Typ 3 Kulturen wurden von der Helsinki Universität, Abteilung Serologie und Bakteriologie, bezogen. Die Bakterien wurden mit einer Metallschleife aus dem anaeroben Kulturmedium in Blutkulturflaschen von 50 ml Volumen (Hemobact, Orion Diagnostica, Espoo, Finland) übergeführt. Die Bakterien wurden 24 h bei 370C inkubiert und lieferten etwa 10 Bakterien /ml
Testtiere
Weiße NMRI Mäuse beiderlei Geschlchts mit 20 bis 25 g Gewicht. Testverfahren
Die Testmäuse wurden in 12 Gruppen zu je 10 Mäusen unterteilt. Den Tieren, die intraperitoneal 100 μΐ der Bakterienkultur (etwa 10 Bakterien/ml) erhalten hatten, wurden Erythromycinstearat und Acetylerythromycinstearat subcutan in folgender Weise verabreicht:
Erythromycinstearat-Gruppe ο mg/kg ("unbehandelte r5 " Acetylerythromycinstearat- 0 mg/kg (unbehandelte 5 "
1) Kontrolle) Il 7) Kontrolle) Il
ι, M 1, Il
5 2) 5 Il 8) 5 Il
3) 15 9) 15
4) 50 10) 50
5) 11)
6) 150 " 12) 150
Die Arzneimittel wurden in 0,125 % Carboxymethylcellulose (CMC) suspendiert, der pH Wert wurde auf 6 eingestellt und die Lösung in Eis aufbewahrt, um die Hydrolyse auf einem Minimum zu halten. Die Arzneimittel wurden subcutan in Abständen von 12 Stunden injiziert.
15 Ergebnisse
Alle Tiere der Kontrollgruppe starben innerhalb von 48
. Stunden nach Infektion. Die Behandlung mit Erythromycinstearat und Acetylerythromycinstearat schützte die Mäuse dosisabhängig vor dem Tod. Bei Behandlung mit Acetylerythromycin-
stearat mit 150 mg/kg b.i.d. starb keines der Tiere, "während 1/10 bei Behandlung mit Erythromycinstearat in derselben Dosis starb.
Wie oben ersichtlich, zeigen die pharmakologischen Studien deutlich, daß Acetylerythromycinstearat bei subcutaner
Verabreichung eine mindestens ebenso gute Aktivität wie Erythromycinstearat hat.
Bei oraler Verabreichung ist die Aktivität sogar noch besser als die von Erythromycinstearat, da die Absorption von Acetylerythromycinstearat 2 bis 4 Mal besser ist als die von Erythromycinstearat. Dies beruht auf der Wirkung der Magensäfte auf Erythromycinstearat.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung des Stearatsalzes von Erythromycinacetat sowie die Herstellung geeigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen, die Acetylerythromycinstearat als aktiven Bestandteil enthalten.
Äusführungsbeispiele: Beispiel 1
3§£§^§ίΐΗί}9_Υ20
200 g (2,38 Mol) Natriumhydrogencarbonat wurden zu einer
Lösung zugefügt, die 400 g (0,545 Mol) Erythromycinbase in 3,6 1 Ethylacetat enthielt. Die erhaltene Suspension wurde
10auf 400C erhitzt, und 46,4 ml (0,65 Mol) Acetylchlorid in ml Ethylacetat wurden innerhalb von 2 bis 3 Stunden dazu gegeben. Nach der Zugabe wurde weitere 2 Stunden bei 4 00C weitergerührt, dann wurde 1 1 Wasser bei 4 00C zugefügt. Es wurde eine gewisse Zeit weitergerührt, dann wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt, auf 2,5 1 konzentriert, und dazu wurden 155 g (0,545 Mol) Stearinsäure zugefügt. Das Ethylacetat wurde bei normalem Druck abdestilliert, und das abdestillierende Ethylacetat wurde durch 2 1 Petrolether (Kp. 12O0C) ersetzt. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur und weiter auf 00C abgekühlt. Das gewünschte Stearatsalz wurde von der Lösung abfiljtriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Die erzielte Ausbeute betrug 520 g Produkt, was 90 % d.Th. entsprach
Analyse: C57H105NO16 (Mol.-Gew. 1060,42)
25 berechnet: C 64,56 H 9,98 N 1,32 erhalten: C 64,74 H'10,21 N 1,28
Beispiel 2_
Herstellung_von_Tabletten
Unter Verwendung der oben hergestellten Verbindung wurde eine Tablette mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
393 mg
6 mg
54 mg
80 mg
10 mg
2 mg
Acetylerythromacinstearat entsprechend 250 mg Erythromycin
Polyvinylpyrrolidon
gereinigtes Wasser (verdampft aus dem 5 Verfahren)
mikrokristalline Cellulose
modifizierter Cellulosegum (Ac-di-Sol ' (Croscarmellose Natrium USP)
Mg Stearat
1" Der aktive Bestandteil wurde mittels einer wässrigen Polyvinylpyrrolidonlösung granuliert. Das Granulat wurde.getrocknet und gesiebt, worauf die restlichen Bestandteile mit dem Granulat gemischt wurde und aus der erhaltenen Masse Tabletten gepreßt wurden. Die Tabletten wurden mit einem üblichen Pigment/Cellulose-Filmüberzug überzogen.
Beispiel 3_
§§£§i:§LIun^ jvon^Tabletten
Unter Verwendung der Bestandteile und Mengen gemäß Beispiel 2, jedoch unter Weglassen von Polyvinylpyrrolidon und Wasser, wurden wie folgt Tabletten hergestellt. Der aktive Bestandteil und die mikrokristalline Cellulose sowie der modifizierte Cellulosegum wurden zusammen gemischt. Die Pulvermischung wurde durch Komprimieren und Sieben trocken granuliert, dann wurde das Mg Stearat zugefügt und die Mischung zu Tabletten gepreßt. Weiter wurde ein üblicher Filmüberzug verwendet
Beispiel 4
Acetylerythromycinstearat entsprechend
125 mg Erythromycin 196,5 mg
Maisstärke - ~ 50 mg
granulierter Zucker - 50 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
gereinigtes Wasser (verdampft aus dem Verfahren)
Das runde Granulat wurde unter Verwendung eines für diesen Zweck geeigneten Freund CF-360 Granulators entsprechend den Betriebsvorschriften der Vorrichtung hergestellt.
CO ( (Π C Tabelle ro O 1 vorher Aktivität cn O = 4) APHOS (mU/ml) S -GT j (mU/ml) cn Bilirubin (ωηοΐ/ΐ) I VO
5-tägiger Toxizitätstest nachher ALAT (mU/ml) auf Leberenzyime (n - SD) 227+ 52,4 3,8+2,9 15,0+10,4 I
vorher 30,5+ 7,8 an Hunden (n ASAT (mU/ml) 234+64,1 2,5+1,7 7,5+ 2r7
nachher 30,0+ 7,8 32,8+ 7,0 214+ 48,3 3,0+0,82 13,3+ 5,7
vorher 27,3+ 6,85 24,8+ 1,7 178+ 38,7 3,3+1,3 12,0+ 4,1
nachher 102,0+ 48,0 25,5+ 8,5 218+ 40,6 2,8+1,3 10,0+ 1,8
vorher nachher 24,0+ 7,0 33,3+ 13,9 610+582,4 8,0+5,7 11,5+ 2,1
285,8+218,1 27,3+ 6,4 209+ 39,7 189+ 40,6 2,5+1,0 3,3+ 1f5 7,3+ 1T0 10,3+ 3,4
vorher nachher 25,3+ 3,9 90,25+ 51,15 274,5+233,8
29,0+ 7,0 24,5+ 4,4 • 180+ 70,6 197+ 90,3 3,0+0,0 5,5+4,4 13,0+ 5,7 8,8+ 4,4
26,5+ 7,3 177,0+192,5
27,8+ 9,2 28,0+ 50,9
Kontrolle
Erythromycin-
stearat 278 mg/kg χ 2
Erythromycin-
estolat 14 4 mg/kg χ 2
Acetyl- e ry th r omy c i n- stearat
14 5 mg/kg χ 2
Acetyl- erythromycin- stearat .
290 mg/kg χ 2

Claims (4)

  1. Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von Acetylerythromycinstearat der Formel I
    H, C
    X C13H36°2
    CH.
    gekennzeichnet dadurch, daß man Erythromycinbase mit einem Acetylhalogenid in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säureakzeptors umsetzt und aus deip erhaltenen Ester ohne dessen Isolierung ein Stearatsalz herstellt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der verwendete Säureakzeptor ein Erdalkali oder Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat ist.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Anwesenheit von Natriumbicarbonat unter Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel durchgeführt wird und die Reaktionstemperatur etwa 40 C beträgt.
  4. 4. Verfahren nach Punkt I1 gekennzeichnet dadurch, daß zur Abtrennung des Salzes das organische Lösungsmittel durch ein anderes Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 100 0C, z. B. Petrolether, ersetzt wird.
DD27242885A 1984-01-06 1985-01-04 Antibiotische verbindungen, herstellungsverfahren und zusammensetzungen, die diese stoffe enthalten DD231796A5 (de)

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