DD226487A5

DD226487A5 - Verfahren zum direkten darstellen eines festen dipeptid-katalysators

Info

Publication number: DD226487A5
Application number: DD84267498A
Authority: DD
Inventors: Walter Dong; Walter L Petty
Original assignee: Shell Oil Co
Priority date: 1983-09-26
Filing date: 1984-09-21
Publication date: 1985-08-28
Also published as: ZA844692B; DK458584A; IL72078A; EP0135691B1; PT78930B; AU586807B2; FI842964A0; PH22437A; AU3337584A; DE3479966D1; IL72078A0; NZ208324A; NO842581L; DK458584D0; EP0135691A3; PL249735A1; EP0135691A2; CA1248091A; ATE46828T1; US4554102A

Abstract

Es wird ein Herstellungsverfahren fuer einen Katalysator fuer die Darstellung von alpha-Hydroxynitrilen aus Aldehyden und Ketonen vorgeschlagen, der ein festes Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) oder Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin)-Dipeptid enthaelt, das einen nicht kristallinen oder amorphen Bestandteil aufweist.

Description

Verfahren zum Darstellen oder Aktivieren eines festen Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) oder Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin)-Dipeptid-Katalysators

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Darstellen oder Aktivieren eines festen Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin)- oder Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin)-Dipeptid-Katalysators,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Die asymmetrische Synthese von R-Mandelsäurenitril durch Addition von Cyanwasserstoff an Benzaldehyd in der Gegenwart eines synthetischen Dipeptid-Katalysators ist in der Wissenschaft bekannt, wie z.B. aus Oku, Jun-ichi und Shohei Inoue, J.C.S.Chem. Comm., Seiten 229-230 (1981) und aus weiteren Oku Publikationen, wobei Cyclo(L-phenylalanyl- -L-histidin), das ein halbes Mol Kristallwasser enthält, verwendet wurde. Es wurde jedoch festgestellt, daß Cyclo-(L-phenylalanyl-L-histidin) und Cyclo(D-phenylalanyl-D- -histidin) nicht notwendigerweise als befriedigend für

. n c

einen Katalysator für die Darstellung gewisser S-£>C-Cyanolalkohole größerer chemischer Struktur sind, insbesondere (S)- oder (R)-(7\.-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol und ringsubstituierte Derivate desselben. Nachdem man auf Schwierigkeiten traf, hohe Enantiomerenüberschüsse zu erhalten, wurde festgestellt, daß der hohe Enantiomerenüberschuß bei der Reaktion zur Darstellung von (S)- oder (R)-cC- -Cyano-3-phenoxybenzylalkoholen abhängig von einer gewissen physikalischen Form des Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin) und CycloiD-phenylalanyl-D-histidin) war.

Ziel der Erfindung;

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zum Darstellen oder Aktivieren eines Katalysators zu schaffen, der Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin) oder Cyclo(D-phenylalanyl· -D-histidin) in einer für die Cyanhydrinbildung wirkungsvollen Form enthält.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Erfindungsgemäß enthält das "Verfahren die Bildung eines im wesentlichen nicht kristallinen oder amorphen Bestandteiles des Dipeptides. In Weiterbildung der Erfindung ist das Verfahren ausgewählt aus den Verfahren

a) rasches Verdampfen einer Lösung des Katalysators, beliebig in der Gegenwart von Verunreinigungen oder Kristallisationsinhibitoren;

b) rasches Ausfällen des Katalysators aus einer Lösung durch Verdünnung in einem schlechten Lösungsmittel;

c) Gefriertrocknen einer Lösung des Katalysators;

d) rasches Abkühlen des geschmolzenen Katalysators, beliebig in der Gegenwart von Verunreinigungen oder Kristallisationsinhibitoren,

oder

e) Verwendung von Kristallisationsinhibitoren während des Brstarrens.

Dadurch wird erreicht, daß der Katalysator zur Cyanhydrinbildung aus Aldehyden oder Ketonen festes Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) oder festes Cyclo(L-phenylalnyl-L-histidin) enthält, das einen im wesentlichen nicht kristallinen Bestandteil aufweist. In anderen Worten ausgedrückt, der Katalysator besitzt einen Bestandteil, der eine im wesentlibhen amorphe oder nicht kristalline Struktur aufweist.

Obgleich die genaue Form dieses Cyclo(D-phenylalanyl- -D-histidin) oder CycloCL-phenylalanyl-L-histidin) Dipeptides nicht bekannt ist, scheint es, daß in der aktivierten (amorphen oder nicht kristallinen) Form eine gewisse Anzahl der zur Verfügung stehenden HH-Gruppen in dem Dipeptid frei von intermolekularen Wasserstoffbrückenbindungen mit den verfügbaren CO-Gruppen des Dipeptid-Kristallgitters im Vergleich zu der weniger aktiven

(kristallinen Verbindung) Form sind. Das ist so zu verstehen, die Bildung einer weniger gebundenen linearen oder ebenen (oder flächigen) Form im Gegensatz zu der höher gebundenen Band-(oder Ketten-) Form der Dipeptid-Struktür einzubeziehen, aufgrund der Zunahme der Anzahl an NH-Gruppen, die frei von intermolekularen Wasserstoffbrückenbindungen mit den verfügbaren CO-Gruppen in dem Dipeptidgitter sind. Ist dies der Fall, so kann der Grad der Amorphheit oder der Nicht-Kristallinität meist einfach durch Röntgenbeugung bestimmt werden.

Ausführungsbeispiel·:

Die Weitwinkel-Röntgenstreuungsmessungen wurden in Reflektion mittels eines Philips APD 3 600/02 automatisierten Röntgendiffraktometers ausgeführt. Die Proben wurden bei 20° in Luft von 5,0° bis 60,0° 2 θ mit O/02-Grad-Inkrementen und 0,6 see. Zeit-Inkrementen mit Cu-K^' -Strahlung (40 kV, 35 mA) gemessen.

Die prozentuale Kristallinität wurde durch eine modifizierte Methode nach Hermans und Weidinger bestimmt (P.H. Hermans und A. Weidinger, Makromo1.Chem ., 50, 98 (.1961)). Die diffuse Hintergrundstreuung unter den Hauptpeaks wurde so. konstruiert, daß man eine lineare Basislinie 5°&-29^.60° annimmt und die amorphe Streuung mit einer Glättungskurve annähert. Die Röntgenkristallinität W_c wurde durch die integrierten kristallinen und amorphen Intensitäten F_c und F_a mittels der Gleichung W_c = F_c/(F_C+F_a) berechnet. Die verschiedenen Definitionen können dem Text von H.P. Klug und'L.E. Alexander, Röntgenstreuungsverfahren für polykristalline und amorphe Materialien, Wiley-Interscience. New York, (1974),entnommen werden.

Die Termini "amorph" oder "nicht-kristallin", wie sie hier verwendet werden, beschreiben aktive Katalysatormaterialien, die ca. 20% oder mehr an amorphen oder nicht kristallinen Bestandteilen aufweisen, wie sie durch den Bereich des Röntgenstreuspektrums, das durch die oben beschriebene Methode erhalten wurden, bestimmt wurden. Vorzugsweise ist der "amorphe" oder "nicht kristalline" Bestandteil der Materialien, der durch das Röntgenstreuspektrum abgegrenzt ist, bei ca. 45 bis 65% oder höher. Vorzugsweise ist der "amorphe" oder "nicht-kristalline" Bestandteil ca. 65% oder höher.

Die Katalysatoren können auch durch Mikrofotografen analysiert werden, in denen unwirksame Katalysatoren aus Agglomeraten von feinen Kristalliten bestehen. Kristalliten sind in Fotomikrografen von aktiven Katalysatoren nicht augenscheinlich, wenn diese z.B. zerstäubungsgetrocknet sind und die Form von hohl erscheinenden Kugeln einnehmen.

Es stehen alternative Methoden zur Verfügung, um die Termini "amorph" und "nicht-kristallin" zu beschreiben, so durch Infrarot- oder Kernresonanzspektraluntersuchungen oder durch Aufquellen des Materials z.B. in Verbindung mit den Reaktanten des Cyanhydrinbildungsprozesses.

In einem bevorzugten Verfahren wird das Dipeptid auf dem unten beschreibenden Weg dargestellt, wobei HIS = Histidin und PHE = Phenylalanin bedeutet.

O-MethyTierung von Histidin

_x Λη-HCI

^X- NH₂-HCI

HIS + CH₃OH HCI CH₂CH^ + HaO

< . CO₂CH₃

(HIS-OME-sHCI) Leuch'sche Anhydridbildung

H₂ PHE + COCIa \h( \o ,r + HCI

(PHE-NCA)

Kupplung — —

I_x^H

OH2 CH₂ PHE-NCA + HIS-OCH₃-₂HCI ' HO₂CNHOHCNHCHCO₂CH₃ + R₃N-HCI

0 (HO₂C-PHE-HIS-OCH₃)

Karbamid säurezers etzung

HO₂C-PHE-HIS-OCH₃ CO₃ + PHE-HIS-OCH₃ Ringschluß

iocH₃ ft 8 /

I ^H

(PHE-HIS-OCHo) CYCLO (PHE-HIS)

Der Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) und Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin) Dipeptid-Katalysator kann auch durch andere gängige Peptid-Synthesen dargestellt werden, wie z.B. durch Greenstein, J.P. and M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids"/ John Wiley & Sons, Inc., New York,1961.

Wird der Katalysator durch gängige Methoden in der Gegenwart von Wasser und als Feststoff dargestellt, kann er auch Lösungsmittel z.B. Wasser aus der Kristallisation enthalten. Der optisch aktive Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) oder Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin)-Katalysator der Erfindung schließt demzufolge die Gegenwart oder die Abwesenheit von Lösungsmittel (z.B. Wasser) der Kristallisation ein.

Der feste Katalysator kann durch Extraktion mit Säure gefolgt durch Neutralisation mit einer Base zurückgewonnen werden oder vorzugsweise durch Behandeln mit (Lösen in) einem Lösungsmittel, z.B. ein Lösungsmittel mit Hydroxylgruppen, wobei dieses niedere Alkohole mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie z.B. Isopropanol oder vorzugsweise Methanol einschließt (vorzugsweise mit Erwärmen z.B. refluxen oder schnell verdampfen) und Wiederausfällen, (vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur), das einewenig kristalline (oder mehr amorphe) Katalysatorstruktur ergibt.

Obgleich es bevorzugt ist, den erfindungsgemäßen Katalysator mit dem nicht-kristallinen Bestandteil direkt darzustellen, ist es auch im Rahmen der Erfindung, einen im wesentlichen kristallinen Katalysator darzustellen und anschließend den Katalysator durch Überführen zumindest eines Teiles des kristallinen Materials in eine amorphe Form zu aktivieren. Deshalb ist die

-s-

Erfindung sowohl auf ein Verfahren zum direkten Darstellen eines aktiven Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) oder Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin) Dipeptid-Katalysators als auch auf ein Verfahren zur Aktivierung eines kristallinen Katalysators dieses Typus gerichtet, wobei beide Methoden das Reduzieren oder das Verhindern der Bildung einer im wesentlichen kristallinen Form desselben einschließen. Im Falle der Aktivierung eines kristallinen Katalysators wird die kristalline Form zuerst zerstört und zumindest teilweise verhindert, daß sie sich wieder ausbildet.

Es wird angenommen, daß das Zerstören oder das Verhindern der Bildung einer Anzahl von intermolekularen Bindungen zwischen den Amino-NH- und Carboxyl-C=0-Gruppen im Kristallgitter, den Katalysator , der eine amorphe oder nicht kristalline Form besitzt, bildet. In jedem Fall ist eine geordnete Kristallabscheidung des Katalysators beeinträchtigt oder reduziert.

Jegliche Mittel, die diese Reduzierung oder Verhinderung entweder während der Herstellung des Katalysators oder nach, einer Behandlung vervollständigen, sind im Rahmen dieser Erfindung. Unter den erläuternden Beispielen von Verfahren, die die Bildung einer hoch kristallinen Form oder einer hoch geordneten Anordnung reduzieren oder verhindern, sind a) sehr schnelles Verdampfen einer Lösung des Katalysators in der Gegenwart oder Abwesenheit von Verunreinigungen oder Kristallisationsinhibitoren, b) rasches Ausfällen des Katalysators aus einer Lösung durch Verdünnen in einem schlechten Lösungsmittel, c) Gefriertrocknen einer Lösung des Katalysators, d) rasches Abkühlen des geschmolzenen Katalysators in der Gegenwart oder Abwesenheit von Verunreinigungen oder Kristallisationsinhibitoren, e) Verwendung von Kristallisationsinhibitoren während des Erstarrens; und dgl.

Der nicht aktivierte Dipeptid-Katalysator ist, nachdem er am Ende eines konventionellen Synthese-Prozesses erhalten wurde, oft meist völlig inaktiv in der Cyanhydrinbildungsreaktion,· anscheinend dadurch, wie durch Röntgenstreuung bestimmt werden kann, weil er hoch kristallin wurde. Die Aktivierung, wie sie hier verwendet wird, erscheint darin, das Umwandeln von zumindest eines Teiles des normalerweise kristallinen Materials in eine amorphe Form derart einzubeziehen, daß das Dipeptid durch die Reaktionsmischung aufquillt und die chirale Basisfunktion des Katalysators für die Reaktanten zugänglich gemacht wird. Um eine hohe Chiralität in dem Produkt der Cyanhydrinbildung zu erzeugen, hat es den Anschein, daß der Katalysator vorzugsweise im wesentlichen unlöslich in" dem Lösungsmittel der Cyanhydrinbildung sein sollte.

Der erste Schritt, um das Material, welches normalerweise kristallin ist oder sein würde,. in eine amorphe Form umzuwandeln, ist die Bildung von intermolekularen Bindungen im Kristallgitter zu zerstören (oder zu verhindern) . Die Zerstörung erfolgt unmittelbar, wenn das Material geschmolzen oder in einem Lösungsmittel aufgelöst wird. Ist dies vollständig ausgeführt, so wird eine Methode verwendet, die eine Abtrennung des gelösten Materials von dem Lösungsmittel mit einer solchen Geschwindigkeit erlaubt, daß eine normale Kristallisation nicht erfolgen kann. Es gibt eine Anzahl von Wegen, auf denen dies«bewirkt werden kann:

a) rasches Verdampfen des Lösungsmittels, z.B. wie in einem Zerstäubungstrockner;

b) rasches Ausfällen des Materials durch rasches Einbringen

einer Lösung desselben in ein großes Volumen eines anderen Lösungsmittels, das mit dem ursprünglichen Lösungsmittel mischbar ist, jedoch das auszufällende Material nicht in einem großen Ausmaß löst;

c) rasches Gefrieren einer Lösung mit anschliessender Sublimation des Lösungsmittels (Gefriertrocknen);

d) rasches Abkühlen des geschmolzenen Katalysators; und

e) Verwendung von Inhibitoren allein oder in Verbindung mit einer der o.g. Methoden a) bis d). Die vorzugsweise angewandte Methode ist a) rasches Verdampfen des Lösungsmittels und insbesondere mittels Zerstäubungstrocknens .

Aufgrund der polaren Natur und des hohen Schmelzpunktes (*v 25O°C) von CycloCD-phenylalanyl-D-histidin) oder Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin) ist die Wahl von Lösungsmitteln, die sie in nennenswertem Ausmaße lösen, sehr begrenzt. Potentiell geeignete oder ungeeignete Lösungsmittel, die getestet wurden, sind in Tabelle 1 in Reihe abnehmender Wirksamkeit aufgelistet und die Verwendung dieser wird anschließend in Bezug auf die Methode der Aktivierung des Katalysators über -die Dar-stellungstechniken oder die spezielle anschließende; Aktivierungsbehandlung diskutiert.

Tabelle 1: Untersuchte Lösungsmittel zur Löslichkeit von Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin)

Lösungsmittel

K. P. /⁰C Lösungsvermögen

Dimethylsulfoxid 189

Essigsäure 118

Formamid 210 l-Methyl-2-pyrrolidinon 202

Dimethylformamid 153

Ammoniak flüssig -33

N-Methylformamid 185

Acetonitril 80

Methanol 64

Wasser 100

Aceton 55 flüssiges Kohlendioxid 78

Kohlendisulfid 45

Diethylether 35

Kohlenwasserstoffe Var

Gut (5-10 Gew.%)

Gut

>2.3% bei 25°C

5*2.2% bei 25°C

Mittel bis gut,<5% bei 90°C

rJ2% bei -40°C

>2.4% bei 25°C

Mittel bis gering ,<^5%bei7O°C

1 Gew.% Heiß,0.3 Gew.% bei .25⁰C

Mittel bis gering,0.1% bei 25°C

Mittel bis geringen bei 25°C

Gering,<0.2% bei 25°C

Sehr gering

Die Verwendung von Kristallisationsinhibitoren ist eine alternative Methode, um die kristalline Form des Dipeptides zu reduzieren oder zu verhindern. Viele Chemikalien können verwendet werden. Es ist zweckmäßig, wenn der Kristallisationsinhibitor eine ähnliche Strukturart oder eine oder mehrere ähnliche Substituehten in der Art aufweist, die in dem Dipeptid vorgefunden werden, der Inhibitor ist jedoch nicht identisch mit den Einheiten des Dipeptides. Im Falle dieses Dipeptides schließen zweckmäßige Arten von Kristallisationsinhibitoren solche Materialien ein, die eine NH-und/oder CO-Gruppe enthalten, wobei diese Harnstoffe Aldehyde und Amine einschließen. Auch Neben-

Produktverunreinigungen aus dem Dipeptidprozeß, die solche Substituenten enthalten, sind zweckmäßige Kristallisationsinhibitoren, z.B. Herstellen eines unreinen Produktes kann einen aktiveren Katalysator bilden.

Die Erfindung wird zweckmäßigerweise zur Verbesserung der Cyanhydrinbildung, um eine hohe enantiomere Selektivität zu erhalten angewendet, dieses ist bei einem Verfahren für die Herstellung von optisch aktiven alpha-Hydroxynitrilen oder einer mit ihr angereicherten Mischung , enthaltend: Behandeln des korrespondierenden Aldehyds, oder Ketons mit einer Quelle an Cyanwasserstoff in einem im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren aprotischen Lösungsmittel und in der Gegenwart eines festen Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin)- oder Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin)-Dipeptides als Katalysator, daß eine im wesentlichen amorphe oder nicht kristalline Form aufweist. Die Verwendung von Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) Dipeptid-Katalysatoren ist in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Nr. 443 763, eingereicht am 22. November I982, die hier zitiert ist, beschrieben. Ein Beispiel der Verwendung eines Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin) Dipeptides ist von Oku, Jun-ichi et al., J.C.S. Chem. Comm., Seiten 229 bis 230 (3981),beschrieben.

Ein im wesentlichen mit Wasser nicht raischbares aprotisches Lösungsmittel zur Verwendung in dem verbesserten Cyanhydrinbildungsprozeß der Erfindung, wird als ein aprotisches Lösungsmittel definiert, bei dem die Löslichkeit in Wasser bei der Reaktionstemperatur nicht -mehr als 5 Vol% ist (und die Reaktion nicht störend beeinflußt). Das Lösungsmittel ist z.B. ein Kohlenwasserstoff oder ein Ether, wobei diese

acyclische, alicyclische oder aromatische Materialien mit der oben gegebenen Definition einschließen. Zweckmäßige Lösungsmittel sind z.B. Alkane, die 5 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan, n-0ctan, n-Nonan, n-Decan und ihre Isomeren. Alkanreiche Erdölfraktionen sind ebenso zweckmäßig, z.B. Benzin mit einem Siedebereich zwischen 40 und 65°, zwischen 60 und 80° oder zwischen 80 und 110° bei Normaldruck. Petrolether ist auch zweckmäßig. Cyclohexan und Methylcyclohexan sind Beispiele von zweckmäßigen Cycloalkanen, die 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel können 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Benzol, Toluol, Ortho-, Meta- und Para-Xylole, die Trimethylbenzole, Para-Ethyltoluol und dgl. Zweckmäßige Ether schließen Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tertiärbutylether u. dgl. ein. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein derartiges, daß einen Siedepunkt von weniger als ca. J50°C aufweist. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Toluol, Diethylether oder Diisopropylether, oder Mischungen von Toluol und einer dieser Ether z.B. Diethyl ether /Toluol, im Verhältnis 25:75. Toluol ergibt insbesondere einen hohen enantiomeren Überschuß, wenn das Substrat 3-Phenoxybenzaldehyd ist.

Die alpha-Hydroxynitrilprodukte schließen optisch aktive alpha-Hydroxynitrile der Formel I ein,

cn/

H0-< I

wobei r3 eine beliebig substituierte Kohlenwasserstoffoder heterocyclische Gruppe ist; und R^ eine beliebig substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, oder R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, eine carbozyclische Gruppe

//if

bilden, wie durch die unterbrochene Linie angezeigt ist.

Vorzugsweise besitzen die optisch aktiven alpha-Hydroxynitrilprodukte die (S)-Konfiguration, absolut oder relativ, wenn sie von den Aldehyden erhalten werden und deshalb (S)-alpha-Hydroxynitrile der Formel II einschliessen,

η \=S ε

worin m = O oder 1 ist; Y=O, CH₂ C(O) ist; A, D und E jedes unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom der Ordnungszahl von 9 bis einschl. 35, oder eine Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei jede beliebig durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Ordnungszahl von 9 bis einschl. 35 substituiert, ist. Vorzugsweise ist Y = O und m = 1 . Vorzugs- . weise ist A, D oder E unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe. Vorzugsweise ist jeweils D oder E ein Wasserstoffatom. Ein besonderes bevorzugtes Ausführungsbeispiel der CS) —alpha—Hyd.roxyni.tri.le sind solche der o.g. Formel, in denen D ein Wasserstoffatom ist und A und E jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom oder ein Wasserstoffatom ist und vorzugsweise, wenn entweder A oder E Fluor ist, jedes: in der 4—Position des Ringes angeordnet ist,, relativ zum Benzylkohlenstoff, wenn es A ist oder relativ zu dem Kohlenstoffatom zur Y = O-Bindung, wenn es E ist. Besonders zweckmäßige Alkohole sind, wenn A ein Fluoratom in der'4-Position und E ein Wasserstoffatom ist.

4C

Nicht abgrenzende Beispiele von alpha-Hydroxynitrilen der o.g. Formel I schließen ein:

(S)-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol CS)-alpha-Cyano-4-fluor-3-phenoxybenzylalkohol (S)-alpha-Cyano-3-(4-fluorphenoxy)benzylalkohol u. dgl.

Jedes unsymmetrische Aldehyd oder Keton (Carbonylkomponente) ist zweckmäßig (vorausgesetzt, es enthält nicht Substituentengruppen, die andere stabile Reaktionsprodukte mit Cyanid-Ionen oder mit dem Katalysator bilden).

Vorzugsweise besitzt das Aldehyd oder das Keton die Formel III

III

wobei r3 eine beliebig substituierte Kohlenwasserstoff oder heterocyclische Gruppe ist und R^ eine beliebig substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, oder alternativ R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine carbocyclische Gruppe und ein unsymmetrisches Aldehyd oder Keton bilden.

Die Kohlenwasserstoffgruppen, die durch R^ und R^ in der Formel III representiert werden, können z.B. eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, oder eine Arylgruppe bis 20 Kohlenstoff atome sein, vorzugsweise bis 10 Kohlenstoffatomen oder r3 kann in der Formel III eine carbocyclische Gruppe sein. Beispiele für carbocyclische Arylgruppen sind Phenyl-, 1-Napthyl-, 2-Napthyl- und 2-Anthrany!gruppen.

Derartige Aldehyd- und Ketonverbindungen sind im US-Patent 4,132,728 beschrieben. Beliebige Substituenten schließen ein oder mehrere Halogenatome, die eine Ordnungszahl von 9 bis einschließlich 35 besitzen, oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen jede beliebig substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, oder beliebig substituierte Phenoxy-, Phenyl—,B-enzyl·- eder. Benzoyl-und äquivalente Arten von Substituenten, ein.

Vorzugsweise wird ein aromatischer Aldehyd der Formel IV verwendet,

"~ A

.2J.

wobei jedes A unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Ordnungszahl von 9 bis einschließlich oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen, jede beliebig substituiert durch ein oder mehr Halogenatome mit einer Ordnungszahl von 9 bis einschließlich 35 ist; B ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Ordnungszahl von 9 bis einschliesslich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei jede beliebig substituiert durch ein oder mehr Halogenatome mit einer Ordnungszahl von 9 bis einschl. 35 ist; oder die Gruppe ist:

in der Y=O, CH₂, C(O) ist, m=0 oder 1 ist und D und E jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Ordnungszahl von 9 bis einschl. 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei jede beliebig substituiert durch ein oder mehr Halogenatome mit einer Ordnungszahl von 9 bis einschl. 35, ist.

Vorzugsweise wird ein Aldehyd verwendet, der dem vorhergehend definierten alpha-Hydroxynitril entspricht und deshalb die Formel V besitzt,

wobei m, A, D, E und Y dieselben Bedeutungen besitzen wie in der o.g. Formel.

Die Quelle der Cyanidionen ist Cyanwasserstoff oder ein Agens, das bei den Reaktionsbedingungen Cyanwasserstoff erzeugt, wie z.B. alpha-Hydroxynitrilewie Acetoncyanhydrin, Cyanwasserstoff selbst ist bevorzugt. Das Molverhältnis von Cyanwasserstoff zu Aldehyd oder Keton ist von ca. 1 bis 3 Mol pro Mol Adehyd oder Keton und vorzugsweise von ca. 1,1 bis 2 Mol.

Die Menge an Katalysator kann variieren. Er kann z.B. im Bereich von 0,1 bis 5 Mol % verwendet werden, basierend auf dem Gewicht des vorliegenden Aldehyds oder Ketons, vorzugsweise ca. 1,0 bis ca. 2,5 Mol %. Der Katalysator ist vorzugsweise in der Reaktionsmischung gut verteilt.

Die Cyanhydrinbildungsreaktion wird vorzugsweise so durchgeführt; Hinzufügen des Aldehyds oder Ketons und/oder

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Lösungsmittels zum Katalysator, Verteilen (mechanisches Zerkleinern oder Schütteln der Mischung z.B. durch Rühren), Hinzufügen von Cyanwasserstoff mit oder nach dem Lösungsmittel oder der Carbonylkomponente und Aufrechterhalten der Reaktionsbedingungen für einen gewissen Zeitraum, um die Bildung des optisch aktiven alpha-Hydroxynitrils zu bewirken. Ein geeignetes Produkt wird auch dann hergestellt, wenn der Cyanwasserstoff zuerst zum Katalysator hinzugefügt wird, vorausgesetzt, daß das Lösungsmittel und das Aldehyd oder Keton unmittelbar anschließend hinzugefügt werden. Die Bildung und Aufrechterhaltung einer gut verteilten aber nicht notwendigerweise homogen erscheinenden Reaktionsmischung ist zweckmäßig. Die Abtrennung und Rückgewinnung des optisch aktiven Esterproduktes werden durch konventionelle Techniken, die die Extraktion und dgl. einschließen, erreicht.

Sowohl die Temperatur der Cyanhydrinbildungsreaktion als auch der Druck kann variieren. Bei Normaldruck liegt die Temperatur mehr oder weniger bei ca. -30° bis ca. +8O⁰C. Vorzugsweise sind Raumtemperaturen von ca. 5° bis 3 5°C geeignet, um gute Ausbeuten, eine gute Reaktionsgeschwindigkeit und einen Enantiomerenuberschuß des gewünschten optisch aktiven Produktes zu ergeben, Temperaturen unter ca. 5°C ergeben eine sehr hohe Selektivität.

Die alpha-Hydroxynitrile und ihre entsprechenden Aldehyde und Ketone sind in der Literatur allgemein bekannt. Die CS)-Cyanobenzylalkohole sind als solche oder als Zwischenstufen für Ester z.B. des Pyrethroid-Types von Interesse. Zum- Beispiel CS)-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol im US-Patent 4,27 3,727 oder solche, wie allgemein aufgeführt in der US-Patentanmeldung Nr. 443,513, eingereicht 20. November 1982, beschrieben sind. Die CR)-Cyanobenzylalkohole sind

auch Pyrethroid-Zwischenstufen und die resultierenden Ester können zum Racemat oder zu den (S)-Cyanoalkoholestern durch Verfahren der US-Patente 4,133,826 und 4,151 j 195 epimerisiert werden.

Ausführungsbeispiele:

Die folgenden Ausführungsbeispiele sind zum Zwecke der Erläuterung der Erfindung vorgesehen und sollten nicht als Beschränkung in irgendeiner Art und Weise betrachtet werden.

Ausführungsbeispiel 1:

Ein "Uiro Atomizer" Labor-Zerstäubungstrockner wurde mit einer Kammer mit ca. 78,7 cm (31 inch) Durchmesser zusammengesetzt. Im Betrieb wurden 40 SCI¹M (standard cubic feet per minute, 1 cubic foot = 0,0283 τη?)Ή2 auf 140 ⁰C aufgeheizt und zur Kammer des Trockners zugeführt. Eine wärme Lösung von 0,5 bis 1 Gewichtsprozent Cyclo (D-phenylalanyl-D-histidin) in Methanol wird über einen rotierenden, mit Flügel versehenen Zerstäuber in die Kammer oberhalb des Stickstoffeinlasses gegeben. Die Tröpfchen der Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin)-Lösung werden schnell getrocknet, wobei hohlkugelförmige Partikel mit 1 bis 10 /um Durchmesser erhalten werden. Der vereinigte Strom wird zu einem Fliehkraft-Stoffabschnei- -der geführt, in dem 50 bis 70 % der Partikel aufgefangen werden.

Es wurden 6 Testdurchläufe durchgeführt und jeweils 5 bis 10 Gramm Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) verwendet. Ausgehend von einem Katalysator, der ineffektiv für die Cyanhydrinbildung war, waren alle Produkte aktiviert, um gute Reaktionsgeschwindigkeiten zu ergeben und bilden (S).alpha-Cyano-3-Phenoxybenzylalkohol mit EE-Werten (EE = 2 χ (Selektivität) - 100, in %) zwischen

75 und 80 Prozent bei 79%iger Überführung von 3-Phenoxybenzaldehyd. Wasser- und Natriumchlorid, die die Rückgewinnungsoperation vorgeben, haben anscheinend keine Wirkung auf die Aktivierung. Andererseits ergibt der Zusatz von Harnstoff zur weiteren Unterbrechung der Kristallisation von Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) keine weitere Verbesserung. Die Ergebnisse der 6 durchgeführten Untersuchungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Verfährt man gleichartig, wie im oben beschriebenen Ausführungsbeispiel 1, so ist Cyclo CL-phenylalanyl-L-histidin) durch Zerstäubungstrocknung aktiviert.

Tabelle 2: Aktivierung von Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) durch

	Katalysator	Z er s täubungs trocknung	H₂O NaCl Weitere Gew% Gew% Gew%	0,033	Eintrag	N₂	Temp.	135	Temp.
	Reinheit Gew%	Eintrag-Zusammensetzung (Rest MeOH)			Geschw. ml/min.	Geschw. SCFM^£)	Ein	r^f 160	Aus °C
Versuch	87	DDCAT^dJ Gew%	- - -		115	42	135-140	60-75
1	87	0,49	_ _ _	225	42	139	60-70
2	92b)	0,48	4,5 -	125	43	137-140	55-65
3	92b)	0,84	4,5 1,0	110	43	139	65-75
4	92b)	0,63	135	43	135-140	55-65
5	₉₂b)	0,62	125	43		70-7 5
6	92b)	0,65	135	42	55-70
7	0,80

a) Meistens in Fliehkraft-Staubabscheider durch statische Aufladung gehalten

b) Reinheit 96% durch potentiometrische Titration

c) EE = 2 χ (Selektivität) - 100, in %

d) DDCAT = Cyclo(D-phenyIylynyl-D-histidin)

e) POAL = 3-Phenoxybenzaldehyd, (S)-POAL χ CN = (S) -öiJ-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol

f) SCFM = Standard cubic feet pro Minute (1 cubic foot = 0,0283 m³)

- Fortsetzung S. 21 -

Fortsetzung Tabelle 2:

Atomizer U/min.

Aktivierung von Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) durch Zerstäubungstrocknung

Katalysator Rückgew.

Versuch

X10

,-3

37

31

37

36

38

46

58

56^a)

68

58

77

Partikel	Cy anhydr mbi ldung	%	in Toluol bei 25^UC
Größe		92,2	(S)-POAL»CN^eJ
	P0AL^e^	95,9	Selektivität
pm	Zeit Überführung	96,9	%
1-12	Std.	95,9	91
	1	91 ,3	90
	2	95,5	9O
	4	96,7	9O
1-12	5,5	98,4	90
	1	93	88
	3	96,7	88
	4	96,6
1-10	5,1	97,6	90
	1	94,6	90
	2	96,9	92
	3	98,7	90
1-10	4	93,6
	1	96,6	90
	2	95,4	89
1-10	3	97,5	91
	1		9O
	2	92,3	91
	3	91 ,0	90
	4	94,7	90
1-10	5	96,0	90
	1	93,3	90
	2	96,1	89
	4	95,9	90
1-10	5	97,6	93
	1	96,0	91
	2	92
	3	92
	4	91
5

- 2J--

Ausführungsbeispiel 2:

In Tabelle 3 sind die Ergebnisse von Untersuchungen und Versuchen in größer werdendem Maßstab summarisch aufgeführt, um den Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin)-Katalysator durch Verdampfung des Lösungsmittels zu aktivieren, wobei die meisten in Methanol durchgeführt wurden. Während der Katalysator, der durch konventionelle Kristallisation erhalten wurde, nicht sehr aktiv war, so war die rasche Verdampfung von methanolischen Lösungen ziemlich wirkungsvoll beim Herstellen aktiver Katalysatoren (Versuche 1 bis 11). Das Hinzufügen geringer Mengen von Verunreinigungen (5-10% bezügl. des Katalysators) helfen anscheinend die normale Kristallisation zu verhindern (vgl. Versuch 1, bei dem keine Verunreinigungen vorhanden sind^ mit denen auf ihn folgenden in der Tabelle). Mit Ausnahme von Dimethylsulfoxid (DMSO) ergaben alle Zusätze bessere Ergebnisse als der Versuch Nr. 1. Diese Versuche umfassten ein rasches Abziehen von 25 ml Methanol von 0,2g Katalysator in einem Rotationsverdampfer. Die Versuche, den Versuch 9 in größerem Maßstabe auszuführen, waren nur teilweise erfolgreich. Das Produkt aus Versuch 1 hatte eine Aktivität bzw. Enantiomerenüberschuß von 88% bzw. 75% im Vergleich zu 99% bzw. 88% in dem kleineren Versuch. Der zweite der größeren Versuche war sogar weniger aktiv, nämlich 75% bzw. 47%. Die längere Zeitdauer, die benötigt wird, um große Lösungsmittelvolumina abzuziehen,resultierte in einem größeren Maß an Kristallisation des Dipeptides und dadurch in einem weniger aktiven Material. Eine Lösung dieses Problems ist die Lösung zerstäubungszutrocknen, so daß die Festkörper rasch zurückerhalten werden. Brauchbare Lösungsmittel, um das zu erreichen, sind Methanol, flüssiger Ammoniak und Essigsäure.

Tabelle 3: Aktivierung von Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin) durch Verdampfung des Lösungsmittels

Versuch Verfahren der Verdampfung Cyanhydrinbildung Temp. Überführung Enantiomeren-⁰C %/3std. Überschuß,%

10 11

2

13 14 J5

schnelles Verdampfen von **0 geringen Mengen Methanol

schnelles Verdampfen von geringen Mengen Methanol, ¹^ + 5% Harnstoff

schnelles Verdampfen von geringen Mengen Methanol +10% 3-Phenoxybenzaldehyd 0-20

schnelles Verdampfen von geringen Mengen Methanol +10% molare Essigsäure 0-20

schnelles Verdampfen von geringen Mengen Methanol +10% CH₃CN 0-20

schnelles Verdampfen von geringen Mengen Methanol +J Q%<£—Isopropyl-p-chlorophenyl-acetonitril 0-20

schnelles Verdampfen von geringen Mengen Methanol +7%HIS-0ME/Triethylamin 0-20

schnelles Verdampfen von geringen Mengen Methanol +50% Wasser 0-20

schnelles Verdampfen von geringen Mengen Methanol +5% Filtratrückstand 0-20

schnelles Verdampfen von geringen Mengen Methanol +10% DMSO 0-20

schnelles Verdampfen von geringen Mengen Methanol

+5% Z-D-PHE-HIS-OME 0-20

Langsames Verdampfen von. heißem Methanol/Wasser 70-90

Größere Mengen, ähnlich zu Versuch 9 (1 5g) Größere Mengen, ähnlich zu Versuch 9 (15g) Mittlere Mengen, ähnlich zu Versuch 9 (7g in 2 Std.) 83 96

95

99

97

95

92

98

16

67

88 75 98

79 87

8J5 85_ 86_

8_7 75 80

88. 31

87_ 63

75 47 86

Fortsetzung S. 2 4

zu Tabelle 3:

a) Cyarbhydrinbildung aus 3-Phenoxybenzaldehyd mit HCN zu (S)-uO-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol.

b) Gering bedeutet: 0,2g Katalysator in 25 ml Lösungsmittel.

Ausführungsbeispiel 3;

Lösungsmittelfällung ist ein weiterer Weg zur Aktivierung des Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) Dipeptides und Tabelle

4 stellt summarisch einige Ergebnisse zusammen, bei denen dieser Weg angewandt wurde. Mit Ausnahme von einem wurde in allen Versuchen Dimethylsulfoxid (DMSOj verwendet, um den Katalysator als eine 5%ige Lösung zu lösen und das Dipeptid wurde gefällt, indem diese Lösung unter verschiedenen Bedingungen in ein stark durchrührtes Gefäß mit dem zweiten Lösungsmittel gegeben wurde. In den meisten Fällen bildet der ausgefällte Katalysator ein voluminöses Gel, das mit'dem zweiten Lösungsmittel, um das Dimethylsulfoxyd zu entfernen, gewaschen und trockengeblasen wurde.. In den Versuchen 5-14 wurde Harnstoff (5% bezügl. des Katalysators) zur DMSO-Lösung hinzugefügt, um ein Verhindern der Kristallisation des Dipeptides zu unterstützen. Auf jeden Fall ergibt sich aus den gezeigten Resultaten, daß a) von den fünf untersuchten Fällungslösungsmitteln, Dichlormethan und Toluol als die Besten erscheinen; b) hohe Temperaturen (80°C) bessere Resultate ergaben als niedere Temperaturen (25°C); c) große Verdünnung ein besseres Resultat ergab als geringere Verdünnung (.vgl. Versuche

5 und 6); und d) der Katalysator,der aus einer Lösung

von flüssigem Ammoniak (Versuch 5) ausgefällt wurde, mäßig aktiv (.82% Überführung in drei Stunden) und sehr selektiv war C84% EE, sogar nach 22 Stunden Kontakt mit dem Katalysator) . Ungleich, den anderen Produkten war dieses ein dichter Feststoff, der einfach zu filtrieren und zu waschen war. Eine Anzahl von Lösungsmitteln für Cyclo (PHE-KIS), die in Tabelle 3 aufgezeigt sind, können für diesen Weg verwendet werden, nämlich DMSO, Essigsäure, Formamid, ]-Methyl-2-pyrrolidi.on, Dimethylformamid, N-Methylformamid, flüssiger Ammoniak u. dgl.

Tabelle 4:

Aktivierung von Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) durch Lösungsmittelfällung

Versuch Fällungsmethode

- Cyanhydrinbildungd) Überführung Enantiomeren-%/3 Std. Überschuß, %

1 von DMSO (5%) in Diethylether

2 von DMSO (5%) in ToIuOl₇SO⁰C

3 von DMSO (5%) in Toluol ,25⁰C großer Maßstab

4 von flüssigem NH3 (2%) in Diethylether, - 40°C

5 von DMSO^a) in 20V Toluol, 25°C

6 von DMSO in 5V Toluol, 25°C

7 von DMSO in 20V Toluol, 8O⁰C

8 von DMSO in 20V Acetonitril, 8O°C/25°C

9 von DMSO in 20V Acetonitril, 25°C

von DMSO in 20V Tetrahydrofuran 25°C

65	41
97	72
74	37

82

a) Katalysator 5% Gewicht/Volumen in DMSO, 5% Harnstoff bezügl. Katalysator.

b) Nach 22 Stunden bei 95%iger Überführung.

c) Nach 71 Stunden war der Enantiomerenüberschuß 24% bei einer Überführung von 95%.

d) Cyanhydrinbildung aus 3-Phenoxybenzaldehyd mit HCN zu (S) -<o-Cyano-3-phenoxybenzy!alkohol.

e) bei 92% Überführung

f) bei 44% Überführung

g) bei 49% Überführung h) nach 4 Stunden

84b)

42	31
4	10
85	57
77	37

199)

11	von DMSO in	20V Diethylether, 25°C	2	o^c)
12	von DMSO in	20V Dichlormethan	77	49
13	von DMSO in +1% V/V.H2O	20V Tetrahydrofuran , 25°C	77	60
14	Versuch 13 getrocknet	und im Vakuumofen	89	SO*)

- 23 -

Ausführungsbeispiel 4:

Eine weitere untersuchte Methode zur Aktivierung des Katalysators ist die Gefriertrocknung. Dieser Weg benötigt ein Lösungsmittel für das Dipeptid, das bei einer geeigneten Temperatur gefriert und ausreichend flüchtig ist, um unterhalb dieser Temperatur und bei einem praktikablen Druck (Vakuum) sublimiert werden kann. Von den untersuchten Lösungsmitteln treffen nur Wasser und Essigsäure diese Notwendigkeiten. Die Ergebnisse einiger solcher Versuche sind in Tabelle 5 zusammengestellt. Gefriertrocknen einer 0,1 Gew%igen Lösung des Dipeptides in Wasser ergaben ein hervorragendes Produkt (Experiment 5). Ein Versuch, eine Lösung in Dimethylsulfoxyd gefrierzutrocknen, schlug fehl, da das Lösungsmittel zu hochsiedend war, um bei ca. 0° und einem Druck von 0,17. 10~3 sublimiert zu werden.

Andererseits wurden Lösungen in Eisessig ohne weiteres gefriergetrocknet. Das Produkt aus dieser Gefriertrocknung enthält 1 Mol Essigsäure pro Mol Katalysator. Ungeachtet dessen war das Produkt überraschenderweise aktiv und selektiv (Experiment 2). Die Säure ist relativ locker von dem Katalysator gehalten und wurde einerseits (Experiment 3) durch einen Luftstrom abgedampft oder andererseits (Experiment 4) durch eine Behandlung mit Triethylamin neutralisiert. In beiden Fällen hatte das Produkt nahezu die gleiche Aktivität bzw. Selektivität: 93% bzw. 72%.

Tabelle 5:

Aktivierung von Cyclo(D-phenylalanyl-D-histidin) durch Gefriertrocknung

Versuch Lösungsmittel/Aufarbeitung

Cyanhydr inb ildung^c) Überführung Enantiomeren-%/3 Std. Überschuß %^b)

1 aus 2%iger Lösung in DMSO

2 aus 1,9%iger Lösung in Essigsäure

3 Produkt von Versuch 2 2 Tage luftgetrocknet

4 Produkt von Versuch 2 behandelt mit Triethylamin in Diethylether

5 aus 0,1%iger Lösung in Wasser

74	56	(6,	5)
93	73	(5)
93	72	(.6,	3)
98	85	(2,	5)

a) Lösung bei -40°C gefroren, Lösungsmittel bei 0,1 Torr sublimiert.

b) Die Zahlen in Klammern zeigen die Zeit in Stunden an.

c) Cyanhydrinbildung von 3-Phenoxybenzaldehyd mit HCN zu (S)-φ -Cyano-3-phenoxybenzy!alkohol.

Verfährt man gleichartig wie im oben beschriebenen Ausführungsbeispiel 4, so ist Cyclo(L-phenylalany1-L-histidin) durch Gefriertrocknung aktiviert.

Claims

- 30 Patentansprüche:

1. Verfahren zum direkten Darstellen oder Aktivieren eines festen CycloCD-phenylalanyl-D-histidin)- oder Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin)-Dipeptid-Katalysators, um einen aktiven Katalysator zur Verwendung in der Cyanhydrinbildung zu erhalten, gekennzeichnet dadurch, daß es die Bildung eines im wesentlichen nicht kristallinen oder amorphen Bestandteiles des Dipeptides enthält.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren ausgewählt ist aus den Verfahren

a) rasches Verdampfen einer Lösung des Katalysators, beliebig in der Gegenwart von Verunreinigungen

oder Kristallisationsinhibitoren;

c) Gefriertrocknen einer Lösung des Katalysators;

oder

e) Verwendung von Kristallisationsinhibitoren während des Erstarrens.

3· Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Aktivierungsmethode a) rasches Verdampfen einer Lösung des Katalysators ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3> gekennzeichnet dadurch, daß das rasche Verdampfen durch Zerstäubungstrocknen geschieht.

5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es zum direkten Herstellen oder Aktivieren eines festen CycloCD-phenylalanyl-D-histidin)- oder Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin)-Dipeptid-Katalysators, um einen aktiven Katalysator zur Verwendung in der Cyanhydrinbildung zu erhalten, die Reduzierung oder Verhinderung der Ausbildung einer Anzahl von intermolekularen Wasserstoffbrückenbindungen zwischen verfügbaren freien MH-Gruppen und verfügbaren freien CO-Gruppen des Dipeptid-Kristallgitters enthält.

6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren ausgewählt ist aus den Verfahren

a) rasches Verdampfen einer Lösung des Katalysators, beliebig in der Gegenwart von Verunreinigungen Qder Kristallisationsinhibitoren;

c) Gefriertrocknen einer Lösung des Katalysators;

d) rasches Abkühlen des geschmolzenen Katalysators, beliebig in der Gegenwart von Verunreinigungen oder Kristallisationslnhibitoren, oder

e) Verwendung von Kristallisationsinhibitoren während des Erstarrens.

7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß es a) rasches Verdampfen einer Lösung des Katalysators ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, daß das rasche Verdampfen durch Zerstäubungstrocknen geschieht.

9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es zum Erzeugen eines Katalysators für die Cyanhydrinbildung mit hoher enantiomerer Selektivität die Bildung eines festen Cyclo(D-phenylalanyl- -D-histidin)- oder Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin)- -Dipeptid-Katalysators. enthält, der einen im wesentlichen nicht kristallinen oder amorphen Bestandteil des Dipeptides aufweist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß die Bildung durch ein Verfahren ausgewählt aus den Verfahren

c) Gefriertrocknen einer Lösung des Katalysators;

d) rasches Abkühlen des geschmolzenen Katalysators, beliebig in der Gegenwart von Verunreinigungen oder Kristallisationsinhibitoren, oder

e) Verwendung von Kristallisationsinhibitoren während des Srstarrens,

geschieht.

11. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren a) rasches Verdampfen einer Lösung des Katalysators ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß das rasche Verdampfen durch Zerstäubungstrocknen geschieht.

13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es zur Steigerung der enantiomeren Selektivität eines Katalysators zur Cyanhydrinbildung die Bildung eines festen Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin)- oder Cyclo(L-phenylalanyl-L-histidin)-Dipeptid»Katalysators enthält, der einen im wesentlichen nicht kristallinen oder amorphen Bestandteil des Dipeptides aufweist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet dadurch, daß die Bildung durch ein Verfahren, ausgewählt aus

c) Gefriertrocknen einer Lösung des Katalysators;

- 34 -

e) Verwendung von Kristallisationsinhibitoren während des Erstarrens.

geschieht.

15· Verfahren nach Anspruch 14» gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren a) rasches Verdampfen einer Lösung des Katalysators ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15» gekennzeichnet dadurch, daß das rasche Verdampfen durch Zerstäubungstrocknen geschieht.