NO842581L

NO842581L - Cyanohydrineringskatalysator

Info

Publication number: NO842581L
Application number: NO842581A
Authority: NO
Inventors: Walter Dong; Walter L Petty
Original assignee: Shell Oil Co
Priority date: 1983-09-26
Filing date: 1984-06-26
Publication date: 1985-03-27
Also published as: FI842964A; IL72078A; EP0135691B1; ATE46828T1; AU3337584A; PT78930A; DD226487A5; CA1248091A; EP0135691A2; JPS6097052A; EP0135691A3; BR8404816A; JPH0575460B2; PH22437A; PT78930B; PL249735A1; AU586807B2; US4554102A; DK458584A; ES535301A0

Abstract

Cyanohydrineringskatalysator for fremstilling av alfa-hydroksynitriler fra aldehyder og ketoner som innbefatter et fast cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) dipeptid som har en ikke-krystallinsk eller amorf komponent.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en cyklisk dipeptid-katalysator for cyanohydrinering, og en fremgangsmåte for direkte fremstilling eller aktivering av katalysatorene.

AsymmetriskI syntese av R-mandelonitril ved addisjon av hydrogencyanid til benzaldehyd i\nærvær av en syntetisk dipeptid-katalysator er kjent, som beskrevet i Oku, Jun-

ichi og Shohei Inoue, J.C.S. Chem. Comm., side 229-230

(1981), og andre publikasjoner av Oku hvor det ble benyttet cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) som inneholdt 1/2 mole krystall-vann. Det er imidlertid funnet at cyklo(L-fenyl-alanyl-L-histidin) og cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) ikke nødvendigvis virker så tilfredsstillende som katalysator for fremstilling av visse S-a-cyano-alkoholer av større kjemisk struktur, spesielt (S)- og (R)-a-cyano-3-fenoksy-benzylalkoholer og ring-substituerte derivater av disse.

Etter at man støtte på vanskeligheter med å oppnå høyt overskudd av enantiomere forbindelser, ble det oppdaget at et høyt overskudd av enantiomere forbindelser i fremstillings-reaksjonen for (S)- eller (R)-a-cyano-3-fenoksybenzy1- alkoholer var avhengig av en spesiell fysisk form av cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) og cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin).

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en katalysator for cyanohydrinering av aldehyder eller ketoner, som består av en fast cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) 1 eller cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) som har en hovedsakelig ikke-krystallinsk komponent. Med andre ord har katalysatorene en komponent som har hovedsakelig amorf eller ikke-krystallinsk struktur.

Mens den nøyaktige form av dette cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin)dipeptid ikke er kjent, synes det som om et antall av de tilgjengelige -NH-grupper i dipeptidet i den aktiverte (amorfe eller ikke-krystallinske)form er frie for intermolekylær hydrogenbinding til de tilgjengelige -C=0-grupper i dipeptid-krystallgitteret sammenlignet med den mindre aktive (krystallinske) form. Dette antas å innebære dannelse av en mindre bundet liniær \ eller plan (eller flat) form av peptid-strukturen i motsetning til den sterkt bundet.e bånd (eller kjede) form av peptid-strukturen på grunn av økningen i antallet -NH-grupper som er frie for intermolekylære hydrogenbindinger til tilgjengelige -C=0-grupper i dipeptid-gitteret. Om dette er tilfeldig kan graden av amorfhet eller ikke-krystallinitet enkelt bestemmes ved røntgen-diffraksjon.

Måling av vid-vinkel røntgen-spredning (WAXS) ble utført ved refleksjon ved hjelp av et Philips APD3600/02 automatisk røntgen-diffraktometer. Prøvene ble scannet ved 20°C i luft fra 5,0° til 60,0° 29 ved inkrementer på 0,02 grader,

og tids-inkrementer på 0,6 sekunder med Cu Ka stråling (40 KV, 35 rna).

Prosent-krystallinitet ble bestemt ved en modifikasjon av Hermand og Weidinger's metode (P. H. Hermans og A. Weidinger, Makromol. Chem. , 5_0, 98 (1961 )). Den diffuse bakgrunns-spredning under hovedtoppene ble konstruert ved å anta en liniær basis-linje mellom 5° ^ 29 ' < 60°, og å tilnærme den amorfe spredning med en glatt kurve. Røntgen-krystallini-teten, Wc, ble beregnet fra de integrerte krystallinske og amorfe intensiteter F C og F3. ved hjelp av ligningen W = F /(F + F ). De forskjellige definisjoner kan finnes

C CC cl

i H. P. Klug og L. E. Alexander, "X-Ray Diffraction Procedures for Polycrystalline and Amorphous Materials", Wiley-Interscinence, New York, (1974).

Som benyttet her definerer betegnelsen "amorf" eller "ikke-krystallinsk" aktivt katalysator-materialet som har ca. 20% eller mer av en amorf eller ikke-krystallinsk komponent bestemt fra arealet i røntgen-diffraksjonsspektera tatt opp som beskrevet ovenfor. Fortrinnsvis utgjør den "amorfe" eller "ikke-krystallinske" komponent av materialene, som definert i røntgen-diffraksjonsspektra, ca. 45% til ca. 65% eller mer. Fortrinnsvis utgjør den "amorfe" eller "ikke-krystallinske" komponent ca. 65% eller mer.

Katalytter kan også analyseres ved hjelp av mikro-fotografier hvor ineffektive katalytter kommer tilsyne som agglomorater av fine krystallitter. Krystallitter kommer ikke tilsyne i mikro-fotografier av aktive katalytter, som, f.eks., når. de spray-tørkes tar form av hult utseende kuler.

Alternative fremgangsmåter er tilgjengelige for å definere \ betegnelsen amorf og ikke-krystallinsk, ved hjelp av studier av spektra fra infrarødt eller kjernemagnetisk resonans, eller ved svelling av materialet, f.eks. i kontakt med reaktanter i cyanohydrinerings-prosessen.

Ved en foretrukket fremgangsmåte fremstilles dipeptidet ved reaksjonene beskrevet nedenfor, hvor HIS betyr histidin og PHE betyr fenylalanin.

Histidin O- metylering

Leuchs' anhydriddannelse

Karbaminsyré dekomponering

Ringslutning

Cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) og cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) dipepdid-katalysatorer kan også fremstilles ved andre konvensjonelle peptid-synteser, f.eks. som beskrevet i Greenstein, J. P. og M. Winitz, "Chemestry of the Amino Acids", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1961.

Når katalysatoren fremstilles i konvensjonelle fremgangsmåter i nærvær av vann, og som et fast stoff, kan den også inneholde et krystalloppløsningsmiddel (f.eks. vann). Den optisk aktive, cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo-(L-fenylalanyl-L-histidin) katalysator ifølge oppfinnelsen innbefatter dermed nærvær eller fravær av et krystall-oppløsningsmiddel (f.eks. vann).

Den faste katalysator kan utvinnes ved ekstraksjon med syre etterfulgt av nøytralisasjon med en base, eller fortrinnsvis ved behandling med (oppløsning i) et oppløsningsmiddel,

f.eks. et hydroksylholdig oppløsningsmiddel, innbefattet lavere alkoholer med fra 1 til 10 karbonatomer som f.eks. isopropanol eller fortrinnsvis metanol (fortrinnsvis ved oppvarming, f.eks. til tilbakeløp, eller ved trykkavlastning) og ved omkrystallisering (fortrinnsvis under værelses-temperatur) som gir en mindre krystallinsk (eller mer amorf) krystall-struktur.

Mens det foretrekkes å fremstille katalysatoren ifølge foreliggende oppfinnelse direkte med en ikke-krystallinsk komponent, er det også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse mulig å fremstille en hovedsakelig krystallinsk katalysator, og deretter aktivere katalysatoren ved å over-føre i det minste en del av det krystallinske materialet til en amorf form. Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse både en direkte fremgangsmåte for fremstilling av aktiv cyklo-(D-fenylalanyl-D-histitin) eller cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) dipeptid-katalysator, og en fremgangsmåte for aktivering av en krystallinsk katalysator av denne type,

hvor begge fremgangsmåter innebærer at man reduserer eller forhindrer dannelsen av en hovedsakelig krystallinsk form.

I tilfellet med aktivering av en krystallinsk katalysator, brytes den krystallinske form først ned og deretter forhindres, i alle fall delvis, at den gjendannes.

Det er antatt at det at man bryter ned, eller forhidrer dannelsen av, et antall intermolekylære bindinger mellom amino N-H- og karboksyl C=0- gruppene i krystall-gitteret gjør at katalysatoren får en amorf eller ikke-krystallinsk form. I ethvert tilfelle reduseres tendensen til en ordnet avsetning av krystallene i katalysatoren.

Enhver anordning som kan avstedkomme denne reduksjon eller forhindring, enten under fremstilling av katalysatoren eller ved en etterbehandling, er innenfor rammen av oppfinnelsen. Blandt illustrerende eksempler på fremgangsmåter som reduserer eller forhindrer dannelsen av en meget krystallinsk form eller en meget ordnet struktur er

(a) rask fordampning av en løsning av katalysatoren, i nærvær eller fravær av forurensninger eller krystalliseringsinhibitorer; (b) rask utfelling av katalysatoren fra oppløsning ved fortynning i et dårlig oppløsningsmiddel; (c) frysetørking av en oppløsning av katalysatoren; (d) rask avkjøling av den smeltede katalysator i nærvær eller fravær av forurensninger eller krystalliseringsinhibitorer; (e) bruk av kystalliseringsinhibitorer under størkningen; o.l.

Den inaktive dipeptid-katalysator er, når den utvinnes ved slutten av en konvensjonell synteseprosess, nesten fullstendig'inaktiv i cyanohydrineringsreaksjonen, tilsynelatende fordi den er blitt meget krystallinsk som man kan fastslå ved røntgen-diffraksjon. Aktivering, som den benyttes her, synes å innbefatte overføring i det minste en del av det normalt krystallinske materialet til en amorf form, slik at depeptide sveller ved reaksjonsdanningen og katalysatorens chirale basisfunksjon gjøres tilgjengelig for reaktantene. For å oppnå høy chiralitet i cyanohydrineringsproduktet, bør katalysatoren fortrinnsvis være hovedsakelig uoppløselig i cyano-hydrineringsoppløsningmiddelet.

Det første trinnet i overføringen av krystallinsk materiale til amorf form er å bryte ned, eller forhindre, dannelsen av de intermolekylære bindinger i krystall-gitteret. Ned-brytningen skjer lett når materialet smeltes eller oppløses i et oppløsningsmiddel. Når dette er oppnådd, benyttes en fremgangsmåte som gjør det mulig å separere det oppløste materialet fra oppløsningsmiddelet med en slik hastighet at en normal krystallisering ikke kan finne sted. Dette kan oppnås på en rekke forskjellige måter: a) rask fordampning av oppløsningsmiddelet, som f.eks. i en spray-tørker; b) rask utfelling av materialet ved å helle en oppløsning av det opp i et stort volum av et annet oppløsningsmiddel som er blandbart med det opprinnelige oppløsningsmiddel, men som i liten grad løser materialet som skal slynges ut; c) rask nedfrysning av en oppløsning etterfulgt ved subli-mering av oppløsningsmiddelet (frysetørkning);

d) rask avkjøling av den smeltede katalysator; og

e) bruk av inhibitorer alene eller sammen med en av metodene

a) - d) .

Den foretrukne fremgangsmåte er a) rask fordampning av opp-løsningsmiddelet, spesielt ved spray-tørking.

På grunn av den polare natur og det høye smeltepunkt (tilnærmet 250°C) av cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin), er utvalget av oppløsnings-midler som løser forbindelsen i stor grad, meget begrenset. Mulige oppløsningsmidler som er undersøkt og funnet egnede eller uegnede er gjengitt i tabell 1 rekkefølge av avtagende effektivitet, og bruken av disse diskuteres nedenfor i for-bindelse med fremgangsmåte for katalysatoraktivering via utvinningsteknikker eller spesielle etterfølgende aktiverings-behandlinger.

Bruk av krystallisasjonsinhibitorer er en alternativ fremgangsmåte for å redusere eller forhindre dannelsen av den krystallinske form av dipeptidet. Mange kjemikalier kan benyttes. Det er nyttig om krystallisasjonsinhibitoren har en lignende struktur eller har én eller flere substituenter lignende de som finnes i dipeptidet, men inhibitoren er ikke identisk med enheten av dipeptidet. I tilfellet med dette dipeptidet, innbefatter nyttige typer krystallisasjonsinhibitorer materialer som inneholder en -N-H og/eller -C=0- gruppe, innbefattet urea, aldehyder og aminer. Selv forurensninger i form av biprodukt i dipeptid-prosessen som inneholder slike

substituenter er nyttige krystallisasjonsinhibitorer, dvs.

at fremstilling av et urent produkt kan gi en mer aktiv katalysator .

Foreliggende oppfinnelse kan med stor nytte anvendes på forbedring av cyanohydrineringen, slik at man oppnår en høy enantiomer selektivitet, dvs. til en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktivt alfa-hydroksynitril eller en blanding som er beriket på dette, som innbefatter behandling av det tilsvarende aldehyd eller keton med en kilde for hydrogencyanid i et hovedsakelig vann-ublandbart, aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av et fast cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo(L-fenyalanyl-L-histidin) dipeptid

som har en hovedsakelig amorf eller ikke-krystallinsk form, som en katalysator. En brukbar cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) dipeptid-katalysator er beskrevet i U.S. patentsøknad nr. 443,763, inngitt 22. november 1982. Et eksempel på bruk av et cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) dipeptid er beskrevet i; Oku, Jun-ichi et al., J.C.S. Chem. Comm., side 229-230 (1981).

Et hovedsakelig vann-ublandbart, aprotisk oppløsningsmiddel for bruk i den forbedrede cyanohydrinerings-prosessen ifølge oppfinnelsen er definert som et aprotisk oppløsningsmiddel hvor løsligheten i vann ikke er større enn 5 vekt-% ved reaksjonstemepraturen (og som ikke innvirker på reaksjonen). F.eks. er oppløsningsmiddelet et hydrokarbon eller eter-oppløsningsmiddel som innbefatter acykliske, alicykliske eller aromatiske materialer innenfor definisjonen ovenfor. F.eks. er velegnede oppløsninger alkaner som inneholder fra

5 til 10 karbonatomer som f.eks. n-pentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan, n-nonan, n-dekan og deres isomere. Pretolium-fraksjoner som er rike på alkaner er også velegnet, f.eks., bensin med et område for kokepunkt ved atmosfærisk trykk på mellom 40°C og 65°C, mellom 60°C og 80°C eller mellom 80°C

og 110°C. Petroliumeter er ogsåvelegnet. Cykloheksan og metylcykloheksaner er eksempler på nyttige cykloalkaner som inneholder fra 6 til 10 karbonatomer. Aromatiske hydro-

karbonoppløsningsmidler kan inneholde fra 6 til 10 karbonatomer, f.eks., benzen, toluen, o-, m- og p-xylen, tri-metylbenzenene, p-etyltoluen o.l. Fortrinnsvis benyttes et oppløsningsmiddel som har et kokepunkt på mindre enn ca. 150°C. Fortrinnsvis er oppløsningsmiddelet toluen, dietyleter eller diisopropyleter eller blandinger av toluen og én av etrene, f.eks. 25/75% av dietyleter/toluen. Toluen gir spesielt høyt overskudd av enantiomere former når substratet er 3-fenoksybenzaldehyd.

Alfa-hydroksynitrilproduktene innbefatter optisk aktive alfa- \ hydroksynitriler av formel I

hvor R 3 er en valgfritt-substituert hydrokarbyl eller hetro- i cyklisk gruppe; og R 4 er en valgfritt-substituert hydrokarbyl gruppe elleret hydrogenatom, e\ ller R<3>og R<4>danner sammen med karbonatomene som de er forbundet med, en karbocyklisk gruppe som antydet ved den prikkede linjen. Fortrinnsvis har de optisk aktive alfa-hydroksynitrilproduktene (S)-konfigurasjon, absolutt eller relativt, når de er avledet fra aldehyder og innbefatter derfor (S)-alfa-hydroksynitriler av formel II

hvor m er 0 eller 1; Y er 0, CH2, C(0), A , D og E er hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom som har et atom-

nummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl eller aloksy-gruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, hvert: valgfritt-substituert ved ett eller flere halogenatomer som har atomnummer fra og med 9 til og med 35. Fortrinnsvis er Y 0 og m er 1. Fortrinnsvis er A, D eller E hver uavhengig et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en metylgruppe, en trifluorometylgruppe eller en metoksygruppe. Fortrinnsvis er én av D og E et hydrogenatom. En spesielt foretrukket utførelse av (S)-alfa-hydroksynitrilene er de av formelen ovenfor hvor D er et hydrogenatom og A og E hver uavhengig er et fluoratom eller et hydrogenatom, og fortrinnsvis, når enten A eller E er fluor, er plassert ved 4-posisjonen av ringen relativt til benzylkarbonet når det gjelder A, eller relativt det Y=0-bærende karbonatom når det gjelder E. Spesielt velegnede alkoholer er når A er fluoratom ved 4-posisjonen og E er et hydrogenatom. I

Ikke-begrensende eksempler på alfa-hydroksynitriler av den ovenfor nevnte formel I innbefatter

(S)-alfa-cyano-3-fenoksybenzyl-alkohol (S)-alfa-cyano-4-fluoro-3-fenoksybenzyl-alkohol

(S) -alfa-cyano-3-(r-fluorofenoksy)benzyl-alkohol og lignende.

Ethvert ikke-symmertrisk aldehyd eller keton (karbonyl-forbindelse) er nyttig (forutsatt at den ikke inneholder substituent-grupper som danner andre stabile reaksjons-produkter med cyanidioner eller med katalysatoren). Fortrinnsvis har aldehydet eller ketonet formel III

hvor R 3 er en valgfritt-substituert hydrokarbyl eller hetro-cyklisk gruppe og R 4 er en valgfritt-substituert hydrokarbyl-gruppe eller et hydrogenatom, eller alternativt, R<3>og R<4>

danner sammen med karbonatomene de er bundet til en karbocyklisk gruppe og et ikke-symmetrisk aldehyd eller keton.

Hydrokarbylgruppene representert ved R<3>og R<4>i formel III kan f.eks. være en alkyl, en cykloalkyl eller en arylgruppe av opptil 20 karbonatomer, fortrinnsvis opptil 10 karbonatomer, eller R 3 i formel III kan være en karbocyklisk gruppe. Eksempler på karbocykliske arylgrupper en fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl og 2-antrylgrupper. Slike aldehyd- og ketonfor-bindelser er beskrevet i U.S. patent 4,132,728. Valgfrie substituenter innbefatter ett eller flere halogenatomer som har atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl, alkenyl eller alkoksygruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, hvert valgfritt-substituert ved ett eller flere halogenatomer; eller valgfritt-substituert fenoksy, fenyl, benzyl eller benzoyl og ekvivalente typer substituenter.

Fortrinnsvis benyttes et aromatisk aldehyd av formel IV

hvor hver A uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom som har atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl, alkenyl eller alkoksygruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, hvert valgfritt-substituert ved ett eller flere halogenatomer som har et atomnummer fra og med 9 til og med 35; B er et hydrogenatom, et halogenatom som har et atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl, alkenyl eller alkoksygruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, hvert valgfritt-substituert ved ett eller flere halogenatomer som har et atomnummer fra og med 9 til og med 35; eller er gruppen hvor Y er 0; CH2, C(0); m er 0 eller 1 og D og E er uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom som har et atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl, alkenyl eller akoksygruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, hvert valgfritt-substituert ved ett eller flere halogenatomer som har et atomnummer fra og med 9 til og med 35. Fortrinnsvis benyttes et aldehyd tilsvarende alfa-hydroksy-nitrile definert tidligere og som derfor har formel V

hvor m, A, D, E og Y har samme betydning som gitt i formelen ovenfor.

Kilden for cyanidioner er hydrogencyanid eller et middel som genererer hydrogencyanid, som f.eks. en alfa-hydroksynitril som f.eks. aceton-cyanohydrin, under reaksjonsbetingelsene. Hydrogencyanid selv foretrekkes. Mol-forholdet mellom hydrogencyanid og aldehyd eller keton er fra ca. 1,0 til ca. 3,0 mol pr. mol aldehyd eller keton og fortrinnsvis fra ca. 1,1 til ca. 2,0.

Mengden av katalysator kan variere. F.eks. kan den benyttes

i området fra ca. 0,1 til ca. 5 mol prosent basert på vekten av aldehydet eller ketonet, fortrinnsvis ca. 1,0 til ca.

2,5 mol %. Katalysatoren er fortrinnsvis godt dispergert i reaksjonsblandingen.

Cyanohydrinerings-reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å til-sette aldehydet eller ketonet og/eller oppløsningsmiddelet til katalysatoren, dispergering (mekanisk maling eller risting av blandingen, f.eks. ved røring), tilsats av hydrogencyanid med eller etter tilsatsen av oppløsningsmiddelet eller karbonyl-forbindelsen og opprettholdelse av reaksjonsbetingelsene i en tid lang nok til å forårsake dannelse av optisk aktivt alfa-hydroksynitril. Et egnet produkt fremstilles også med hydrogencyanid først tilsettes katalysatoren, forutsatt at opp-løsningsmiddelet og aldehydet eller ketonet tilsettes straks etter. Det er nyttig å danne og opprettholde en godt dispergert, men ikke nødvendigvis homogen, reaksjonsblanding. Separasjon og utvinning av det optisk aktive ester-produktet oppnås ved konvensjonell teknikk, innbefattet ekstraksjon o.l.

Temperaturen og trykket for cyanohydrinerings-reaksjonen kan variere. Ved normalt trykk er temperaturen fra ca. -30°C til ca. 80°C. Fortrinnsvis er temperaturer fra ca. 5°C til ca. 35°C velegnet med hensyn til utbyttet, reaksjonshastighet og overskudd av enantiomere former av det ønskede optisk aktive produkt, mens en lavere temperatur på ca. 5°C gir en meget god selektivitet.

Alfa-hydroksynitrilene og deres korresponderende aldehyder og ketoner er generelt kjent i litteraturen. (S)-cyanobenzyl-alkoholer er av interesse per se eller som mellomprodukt for estere, dvs. av pyretroidtypen. F.eks. nevnes (S)-alfa-cyano-3-fenoksybenzyl-alkohol i U.S. patent 4,273,727 eller de beskrevet i patentsøknad nr. 443,513 inngitt 22. november 1982. (R)-cyanobenzyl-alkoholer er også pyretroide mellom-produkter og de resulterende estere kan epimeriseres til racemiske eller (S)-cyano-alkoholestere ved fremgangsmåtene beskrevet i U.S. patent 4,133,826 og 4,151,195.

Følgende eksempler på utførelse illustrerer foreliggende oppfinnelse.

Utførelse_l

En laboratoriesprøytetørker av type "Niro Atomizer" med et kammer med diameter ca. 79 cm ble benyttet. Ved drift opp-varmes 1,13 m<3>/minutt N2til 140°C og tilføres tørkekammeret. En varm løsning av 0,5-1,0 vekt-% cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) i metanol tilføres via en roterende propell-forstøver til kammeret over Ninntaket. Dråper av cyklo (D-f enylalanyl-D-histidin) -oppløsning tørkes raskt og gir hule sfæriske partikler av diameter 1 til 10 ym. Den kombinderte strøm til-føres en syklon hvor 50-70% av partiklene oppfanges.

Det ble utført seks forsøk med 5 til 10 g cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) . Med utgangspunkt i en katalytt som var in-effektiv for cyanohydrinering, ble alle produktene aktivert til å gi god reaksjonshastighet og gi (S)-alfa-cyano-3-fenoksybenzyl-alkohol med EE mellom 75-80% ved 97% over-føring av 3-fenoksybenzaldehyd. Vann og natriumklorid, for å simulere ^recykling, hadde tilsynelatende ingen effekt på aktiveringen. På den annen side ga tilsats av urea for å avbryte videre krystallisasjon av cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) ingen ytterligere forbedring. Resultatene fra seks forsøk er gjengitt i tabell 2.

Ved å følge fremgangsmåter lignende de beskrevet i utførelse

1 ovenfor ble cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) aktivert ved spray-tørking. )

Utførelse_2

Tabell 3 oppsummerer resultatene fra forsøk- og oppskalerings-eksperimenter på å aktivere cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin)-katalysator ved fordampning av oppløsningsmiddel, som i de fleste tilfeller var metanol. Mens katalysatoren utvunnet ved konvensjonell krystallisasjon ikke var meget aktiv, ga rask '; fordampning av metanolholdige oppløsninger relativt aktive katalysatorer (forsøk 1-11). Tilsats av små mengder forurensninger (5-10% basert katalysator) synes å bidra til å forhindre normal krystallisasjon (sammenlign forsøk 1 som ikke inneholdt forurensninger, med de andre forsøkene i tabellen). Bortsett fra dimetylsulfoksyd, ga alle tilsatser bedre resultater enn basistilfellet. Disse forsøkene innbefattet rask avdamping av 25 ml metanol fra 0,2 g katalysator i en rotasjonsfordamper. Forsøk på å oppskalere forsøk nr. 9 var bare delvis vellykket. Produktet fra det første forsøket hadde en aktivitet/overskudd av enantiomere former på 88%/75% sammenlignet med 98%/88% i de mindre forsøkene. Det andre av de store forsøkene var enda mindre aktivt, 75%/47%. De lengere tidene som trengtes for å dampe av oppløsnings-middelet ga en større andel kystallisasjon av dipeptidet,

og dermed et mindre aktivt materiale. En løsning på dette problemet er å spray-tørke oppløsningen slik at de faste stoffene utvinnes raskt.Oppløsningsmidler som kan være nyttige ved denne fremgangsmåten er metanol, flytende ammoniakk og eddiksyre.

Utførelse_3

Utfelling fra oppløsningsmiddelet er en annen fremgangsmåte for aktivering av cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) dipeptidet, og tabell 4 sammenfatter noen resultater fra denne fremgangsmåten. Med ett unntak ble dimetylsulfoksyd (DMSO) benyttet til å løse opp katalysatoren som en 5% oppløsning, og dipeptidet ble utfelt ved å helle denne oppløsningen opp i et godt omrørt annet oppløsningsmiddel under forskjellige be-tingelser. I de fleste tilfeller dannet den utfelte katalysator en voluminøs gel, som ble renset med det andre opp-løsningsmiddelet for å fjerne dimetylsulfoksydet og blåst tørt. I forsøkene 5-14 ble urea (5% på basis av katalysator) tilsatt til DMSO-oppløsningen for å bidra til å forhidre krystallisasjon av dipeptidet. Fra resultatene ser man

a) av de fem utfellingsoppløsningene som ble undersøkt synes dikolorometan og toluen å være best; b) høy temperatur (80°C) ga bedre resultat enn lavere temperatur (25°C); c) stor fortynning ga bedre resultat enn mindre fortynning (sammenlign forsøkene 5 og 6; og d) katalysatoren utfelt fra en oppløsning av flytende ammoniakk (forsøk 4) var middels aktiv (82% overføring på 3 timer) og meget selektiv (84% EE, selv etter 22 timer i kontakt med katalysatoren).

I motsetning til resten var dette produktet et tett, fast stoff som var lett å filtrere og vaske. Et antall opp-løsningsmidler for cyklo(PHE-HIS) vist i tabell 1, kan benyttes i denne fremgangsmåten, nemlig DMSO, eddiksyre, formamid, 1-metyl-2-pyrrolidinon, dimetylformamid, N-metyl-formamid, flytende ammoniakk o.l.

Utførelse_4

En annen fremgangsmåte som ble undersøkt for aktivering av katalysatoren er frysetørking. Denne fremgangsmåten krever et oppløsningmiddél for dipeptidet som fryser ved en passende temperatur, og er flyktig nok til å sublimere under denne temperaturen og ved et praktisk trykk (vakuum). Av de opp-løsningsmidler som ble undersøkt oppfylte bare vann og eddiksyre disse kravene. Resultatene fra noen av disse forsøkene er gjengitt i tabell 5. Frysetørking av en 0,1 vekt-% opp-løsning av dipeptidet i vann ga et utmerket produkt (forsøk 5). Et forsøk på å frysetørke en oppløsning i dimetylsulfoksyd feilet fordi oppløsningsmiddelet hadde for høyt kokepunkt til å sublimere ved ca. 0°C og 170um trekk. På

den annen side kunne oppløsninger i iseddik meget lett fryse-tørkes. Produktet fra denne frysetørkingen inneholder 1 mol eddiksyre pr. mol katalysator. På tross av dette var produktet meget aktivt og selektivt (forsøk 2). Syren er relativt løst bundet til katalysatoren, og den kan enten fordampes bort i en luftstrøm (forsøk 3), eller nøytraliseres ved behandling med trietylamin (forsøk 4). I begge tilfeller hadde produktene tilnærmet samme aktivitet/selektivitet: 93%/72%.

Claims

1. Katalysator for cyanohydrinering, karakterisert ved at den. innbefatter et fast cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) dipeptid som har en hovedsakelig ikke-krystallinsk eller amorf komponent.

2. Katalysator for cyanohydrinering, karakterisert ved at den innbefatter et fast cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) dipeptid, hvor et antall av de tilgjengelige -NH-grupper i dipeptidet er fri for intermolekylær hydrogenbinding til tilgjengelige -C=0-grupper i dipeptidet i krystallgitteret.

3. Fremgangsmåte for direkte fremstilling eller aktivering av en fast cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo(L-fenyl-alanyl-L-histidin) dipeptid-katalysator for å oppnå en aktiv katalysator for bruk i cyanohydrinering, karakterisert ved at den innbefatter fremstilling av en hovedsakelig ikke-krystallinsk eller amorf komponent av dipeptidet.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at fremgangsmåten velges fra (a) rask fordampning av en oppløsning av katalysatoren, eventuelt i nærvær av forurensninger eller krystalliserings- - inhibitorer; (b) rask utfelling av katalysatoren fra en oppløsning ved fortynning i et dårlig oppløsningsmiddel; (c) frysetørking av en oppløsning av katalysatoren; (d) rask avkjøling av den smeltede katalysator, eventuelt i nærvær av forurensninger eller krystalliseringsinhibitorer; eller (e) bruk av krystalliseringsinhibitorer under størkningen.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at fremgangsmåten for aktivering er rask fordampning fra en opplø sning av katalysatoren ved hjelp av spray-tørking.

6. Fremgangsmåte for direkte fremstilling eller aktivering av en fast cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) dipeptid-katalysator for å oppnå en aktiv katalysator for bruk i cyanohydrinering, karakterisert ved at den innbefatter reduksjon eller forhindring av dannelse av et antall intermolekylære hydrogenbindinger mellom tilgjengelige frie -NH-grupper og tilgjengelige frie -C=0-grupper i dipeptidkrystallgitteret.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at fremgangsmåten velges fra (a) rask fordampning fra en oppløsning av katalysatoren eventuelt i nærvær av forurensninger eller krystalliseringsinhibitorer; (b) rask utfelling av katalysatoren fra en oppløsning ved fortynning i et dårlig oppløsningsmiddel; (c) frysetørking av en opplø sning av katalysatoren; (d) rask avkjøling av den smeltede katalysator eventuelt i nærvær av forurensninger eller krystalliseringsinhibitorer; eller (e) bruk av krystalliseringsinhibitorer under størkningen.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av cyanohydrineringskatalysator med høy enantiomer selektivitet, karakterisert ved at den innbefatter fremstilling av en fast cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) dipeptid-katalysator som har en hovedsakelig ikke-krystallinsk eller amorf komponent av dipeptidet.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at fremgangsmåten velges fra (a) rask fordampning av en oppløsning av katalysatoren eventuelt i nærvær av forurensninger eller krystalliseringsinhibitorer; (b) rask utfelling av katalysatoren ved fortynning i et dårlig opplø sningsmiddel; (c) frysetørking av en oppløsning av katalysatoren; (d) rask avkjøling av den smeltede katalysator eventuelt i nærvær av forurensninger eller krystalliseringsinhibitorer; eller (e) bruk av krystalliseringsinhibitorer under størkningen.

10. Fremgangsmåte for å øke den enantiomere selektivitet av en cyanohydrineringskatalysator, karakterisert ved at den innbefatter fremstilling av en fast cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) dipeptid-katalysator som har en hovedsakelig ikke-krystallinsk eller amorf komponent av dipeptidet.

11. Fremgangsmåte for cyanohydrinering av aldehyder og ketoner med høy enantiomer selektivitet, karakterisert ved at den innbefatter at cyanohydroneringen ut-føres i nærvær av en fast cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) eller cyklo(L-fenylalanyl-L-histidin) dipeptid-katalysator som har en hovedsakelig ikke-krystallinsk eller amorf komponent.