DD217802C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyalkyl-perimidinen und Azacycloalkano[1,2-a]perimidinen sowie deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyalkyl-perimidinen und Azacycloalkano[1,2-a]perimidinen sowie deren SalzenInfo
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Description
Perimidine und hydrierte Perimidine können in der Medizin zur Bekämpfung von Krankheiten der Psyche, des Herz-Kreislauf-Systems und des Magen-Darm-Traktes eingesetzt werden. Die Erfindung ist deshalb für die Medizin und die pharmazeutische Industrie von Interesse.
Es ist bekannt, daß man zu ketosubstituierten Azacycloalkano-[1,2-a]perimidinen und zu ketosubstituierten benz- bzw. naphthokondensierten Azacycloalkano[1,2-a]perimidinen kommt, wenn man 1,8-Diaminonaphthalin mit Dicarbonsäuren bzw. deren Anhydriden umsetzt. Auch ringoffene Verbindungen, die als Carbonsäuren anfallen, werden aus diesen Ausgangsstoffen hergestellt (F.SACHS, Liebigs Ann, Chem. 365, 53 [1909]). 2-(o)-HydroxYalkyl)-perimidine und Azacycloalkanofi^-ajperimidine der allgemeinen Formel IM bzw. IV sowie deren Salze der allgemeinen Formeln lila und IVa sind bisher nicht bekannt.
Es ist das Ziel der Erfindung, der pharmazeutischen und medizinischen Praxis biologisch aktive 2-(uj-Hydroxyalkyl)-perimidine und Azacycloalkano[1,2-a]perimidine sowie deren Salze zur Verfügung zu stellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches, technisch gut durchführbares Verfahren zur Herstellung von 2-(ω-Hydroxyalkyl)-perimidinen und Azacycloalkano[1,2-a]perimidinen sowie deren Salzen zu entwickeln.
Erfindungsgemäß setzt man ein 1,8-Diaminonaphthalin der allgemeinen Formel I mit einem Lacton der allgemeinen Formel Il in der Schmelze, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, unter Wasserabspaltung zu Verbindungen der allgemeinen Formeln III und/oder IV um, welche sich auf im Prinzip bekannte Weise durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in polar-protischen oder dipolar-aprotischen Lösungsmitteln oder einem Gemisch aus beiden in die Salze der allgemeinen Formeln lila bzw. IVa überführen lassen.
In den allgemeinen Formeln symbolisiert A eine unsubstituierte oder substituierte Alkylenkette, die gesättigt ist oder Doppelbindungen aufweist, aber auch alicyclische bzw. aromatische Ringe oder Ringsysteme enthalten kann. Die Zahl der Kettenglieder beträgt 3 bis 12. Wasserstoff atome der gesättigten oder ungesättigten Alkylenkette A können durch folgende Gruppen substituiert sein: OH, OR, Acetyl, NH2, NHR, NR2, SH, SR, Halogen, niederes Alkyl (C1-C5), Aryl, wobei die R für niederes Alkyl (C1-C5) oder Aryl stehen. R1 bis R4 bedeuten unabhängig voneinander H, Alkyl (C1-C5), Halogen, Nitro, NR5R6 (mit R5, R6 = unabhängig voneinander H, Alkyl (Ci-C5) oder Aryl), Hydroxy, Alkoxy (C1-C5), Aryloxy, Mercapto, Alkylthio (Ci-C5), Arylthio, Sulfonyl, Carboxyl, und X steht für das Anion einer anorganischen oder organischen Säure.
Die Schmelze wird im allgemeinen unter Inertgas durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen 100 und 3000C.
Wird die bevorzugte Herstellung von 2-(y-Hydroxyalkyl)-perimidinen der allgemeinen Formel III angestrebt, so sind nur kurze Reaktion --zeiten und keine Katalysatoren erforderlich. Dabei ist es zweckmäßig, den Reaktionsverlauf zu kontrollieren (z. B.
mittels Dünnschichtchromatographie), um den optimalen Zeitpunkt für den Abbruch der Umsetzung festzulegen. Soll dagegen das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Azacycloalkano[1,2-a]perimidine der allgemeinen Formel IV dienen, so wählt man etwas längere Reaktionszeiten und setzt in Gegenwart eines sauren Katalysators um, wenn es die Stabilität der herzustellenden Produkte zuläßt. Als sauere Katalysatoren finden vorzugsweise Metallhalogenide, z. B. Eisen(lli)—chlorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, oder Mineralsäuren Verwendung.
Die Reinigung der 2-(io-Hydroxyalkyl)-perimidine bzw. der AzacycloalkanoII^-alperimidine erfolgt entweder durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch an Kieselgel oder Glaspulver.
Um als pharmazeutische Wirkstoffe die Salze HIa bzw. IVa zu verwenden, setzt man die Verbindungen der allgemeinen Formeln III bzw. IV mit physiologisch verträglichen Säuren um. Solche Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzilsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Nicotinsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach, technisch gut durchführbar und liefert Verbindungen der allgemeinen Formeln III, lila, IV und IVa in hoher Reinheit. Die hergestellten Verbindungen sind neu. Unter ihnen befinden sich solche, die biologisch aktiv sind und beispielsweise eine blutdrucksenkende Wirkung zeigen.
Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele erläutert.
255 355 5
8H—9,10-Dihydro-pyrrolo[1,2-a]perimidin
6,32 g (4OmMoI) zweimal frisch destilliertes 1,8-Diaminonaphthalin und 3 ml μ-Butyrolacton werden unter Stickstoff und Hinzugabe von einem Tropfen conz. Schwefelsäure 2,5 Stunden auf 230°C erhitzt. Nach dem Erkalten der gläsern erstarrten Schmelze wird mit Aceton verrieben und abgesaugt. Ausbeute roh 7,1 g (87%d.Th.). Nach Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 98/2 v/v Ausbeute: 4,26g (60%d.Th.). Fp.: 145-145,50C(CHCl3). C14H12N2 208,10. MS (m/z): 208(100,0%) M+, 182(15,2%).
Beispiel 2 1-(Perimidin-2-yl)-propan-1,3-diolund8-Hydroxy-SH-9,10-dihydro-pyrrolo[1,2-a]perimidin 6,32g (4OmMoI) 1,8-Diaminonaphthalin (zweimal frisch destilliert) und 4,32g (4OmMoI) a-Hydroxy-^butyrolacton werden unter Stickstoff 45 Minuten auf 23O0C erhitzt. Die Schmelze erstarrt nach dem Abkühlen gläsern. Nach dem Verreiben mit Aceton wird abgesaugt und
A. entweder fraktioniert kristallisiert, d. h. man löst in Chloroform/Methanol 75/25 v/v, fällt mit Petrolether und erhält das 1-(Perimidin-2-yl)-propan-1,3-diol als blaßgelbes Pulver. (In der Mutterlauge bleibt das 8-Hydroxy-8H-9,10-dihydropyrrolo[1,2-a]perimidin zurück.) oder
B. an Kieselgel 60 chromatographiert. Chloroform/Methanol mit Gradienten.
1-(Perimidin-2-yl)-propan-1,3-diol. Ausbeute: 2,1 g (21,7%). Fp.: 193-195°C. C14H14N2O2242,14. MS (m/z): 242 (56,19%) M+, 194(100%), 168(48,5%).
8-Hydroxy-8H-9,10-dihydro-pyrrolo[1,2-a]perimidin. Ausbeute: 1,1 g (11,7% d. Th.). Fp.: 225°C. C14H12N2O 224,10 MS (m/z): 224 (95,2%) M", 196 (50,3%), 168 (100,0%)
Beispiel 3 8-Acetyl-8H-9,10-dihydro-pyrroIo[1,2-a]perimidin
3g (19mMol) 1,8-Diaminonaphthalin und 2,4g a-Acetyl—-y^-butyrolacton werden nach dreimaligem Sekurieren drei Stunden auf 23O0C und eine halbe Stunde auf 3000C erhitzt. Die erkaltete, gläsern erstarrte Schmelze wird mit Chloroform verrieben, die entstandene hellgelbe feste Substanz abgesaugt und an Kieselgel 60 mit Chloroform/Methanol von 95/5 zu 90/10 v/v chromatographiert. Ausbeute: 600mg (12,6% d. Th.). Fp.: 205-210T Zers. C16H14N2O 250,131. MS (m/z): 250 (36,9%) M+, 208 (100%), 182 (59,1 %), 168 (49,7%).
Nebenprodukt: 2-Methylperimidin
180mg. Fp.: 123-125°C. C12H10N2 182,09. MS (m/z): 182 (100%) M+, 167 (16,4%).
Claims (4)
- 255 355Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von 2-(a>-Hydroxyalkyl)-perimidinen und Azacycloalkanoli^-ajperimidinen sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,8-Diaminonaphthalin der allgemeinen Formel I mit einem Lacton der allgemeinen Formel Il in der Schmelze mit oder ohne sauren Katalysator unter Wasserabspaltung zu Verbindungen der allgemeinen Formeln III und/oder IV umsetzt und diese ggf. durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in polarprotischen oder dipolar-aprotischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus beiden in die Salze der allgemeinen Formeln III a bzw. IVa überführt, wobei in den Formeln R1 bis R4 unabhängig voneinander H, Alkyl (C1-C5), Halogen, NR5R6 (mit R5, R6 = unabhängig voneinander H, Alkyl [C1-C5] oder Aryl), Hydroxy, Alkoxy (C1-C5), Aryloxy, Mercapto, Alkylthio (C1-C5), Arylthio, Sulfonyl oder Carboxyl bedeuten, X für das Anion einer anorganischen oder organischen Säure steht und A eine Alkylenkette symbolisiert, die gesättigt ist oder Doppelbindungen aufweist, aber auch alicyclische bzw. aromatische Ringe oder Ringsysteme enthalten kann, unsubstituiert ist oder OH, OR, Acetyl, NH2, NHR, NR2, SH, SR, Halogen, niederes Alkyl (Ci-C5) bzw. Aryl (mit R = niederes Alkyl [C1-C5] oder Aryl) alsSubstituenten enthält und deren Kettengliederzahl 3 bis 12 beträgt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schmelze in einem Temperaturbereich zwischen 100 und 300°C durchführt.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schmelze unter Inertgas durchführt.
- 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als saure Katalysatoren Metallhalogenide oder Mineralsäuren verwendet.Hierzu 1 Seite Formeln
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