DD216025A1 - Verfahren zur herstellung 5-thio-substituierter 1,3-dithiol-2-thion-1-thio-acetamido-benzylpenicilline - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Ampicillin-Derivate der allgemeinen Formel 3, worin A einen geradkettigen oder verzweigten C tief 1 bis C tief 10-Alkyl-, -Cycloalkyl-, -Alkenyl-, -Aralkyl- o. -Alkinylrest, d. jeweils durch eine o. mehrere gleiche o. verschied. funktionelle Gruppen, wie -COOH, -CO-NH tief 2, -OH, -Halogen, -NH tief 2, -CN, -CHO, -COR, -SR, -OR, -R, -CONHR, -CO-NR tief 2 substituiert sein kann, bedeutet, wobei R einen niedr. C tief 1 bis C tief 4-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl- oder Arylrest sein kann und M ein Wasserstoffatom, ein Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumatom, beziehungsweise Ammonium oder substituiertes Ammonium bedeutet. Es wurde gefunden, d. 1,3-Dithiol-2-thiono(4,5-2)2,3-dihydro-1,4-dithiin-2-on in der Lage ist nicht Ampicillin oder seinen reaktiven Abkoemmlingen zu reagieren. Die so erhaltenen erfindungsgemaessen Verbindungen sind als antibakterielle Mittel, als Naehrstoffergaenzungen fuer Futtermittel und als Arzneimittel fuer Mensch und Tier zur Behandlung von durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursachte Infektionskrankheiten wertvoll.

Description

O

Titel der Erfindung ,

Terfahren zur Herstellung 5-thio-substituierter 1,3-DitMol-2-thion--1-taio-aoetam;ido-'b.Qn2ylpenioilline

Anwendungsgebiet der Erfindung '

Die Erfindung betrifft neue impicillin—Der irate., die als , antibakterielle 'Mittel, als Fährstoffergänzungen für Futtermittel und als Arzneimittel/für Mensch, und Tier zur Be- ; handlung ron durch gram—positive und .gram-negätive Bakterien Terur sacht en Infektionskrankheiten wertToll sind.

Charakteristik der "bekannten technischen Losungen

Das schwefelreiche 1_t3—Dithiol-2-thion-4-,5-dithiolat entsteht "bei der Beduktion τοη Schwefelkohlenstoff mit Alkalimetall oder durch, den elektrischen Strom in Dimethylformamid oder anderen polaren aprotischen Lösungsmitteln ßj, Steimecke, H. J. Sieler, S. Kirmse, S. Hoyer, Phosphorus and Sulfur, 1979, 7 O)j Seite 49 "bis 55; DDE-Wirtschaftspatent 118 232/.

Seine "überführung- in das reaktionsfähige 1,3—Dithiol-2-"; thiono-^i,5-e7-2,5-dihydro-1,4-dithiin-2-on erfolgt durch Heaktion τοη Bistetraethjlammonium-ois(1,3—dithio.l-2-thion-4,5-dithiolato)-sinkat mit Chloracetylchlorid^in Chlloro- form /Έ_Ψ Fanghanel, H.. Poleschner, -Journal für praktische Chemie, Band 323, Heft 1 (1931) SeiteΊ bis 13/V

Das Jaiffinden immer neuer Penicilline ist nötig, um Hesistenzer seheinungen-. Torzubeugen.

Ziel der Erfindung ~ .· . · .

Siel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Syntheseweg zur Herstellung neuer iinpicillin-Derivate.

Darlegung des Wesens der .Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,-'einen Syntheseweg für impicillin-Derivate zur Verfügung zu stellen, mit dem eine Verknüpfung des sch.wefelreioh.3n 1,3-Dithiol—2-thion-4,5-ditbio-Systems mit Ampicillin bzw. reaktionsfähiger' Abkömmlinge desselben, ohne die Verwendung Ton Carbon- , säurehalogeniden, oder Kombinationen von Carbonsäure mit Kondensationsmitteln, zugänglich werden.

Es wurde gefunden, daß 1, 3-Ditliiol-2-thiano^,5-e7^>-2,3-dihydro-'f,4-dithiin-2-on der Formel 1 in der Lage ist, mit Ampicillin oder seinen reaktiven Abkömmlingen zu reagieren, wobei sich unter Aufspaltung des 1,4-Dithiin-Systems eine nicht in Substanz isolierte anionische Spezies der Formel 2 bildet. ,

Es können in Abhängigkeit vom angewendeten pH—Wert auch die protonierten Formen der Formel 2 entstehen.

Die Verbindung 2 ist stark nucleophil und aus diesem. Gründe fähig, mit Substanzen der Formel Α-Σ am Schwefelatom., welches eine negative Ladung trägt, zu reagieren, A bed.eu- „ tet einen garadkattigen oder verzweigten C^ bis C^_Q -Alkyl-, -Cjcloalkyl-, -Alkenyl-, -Aralkyl- .oder -Alkinylrest, der jeweils durch eine oder mehrere gleiche oder -verschiedene' . funktione.lle Gruppen, wie

-COOH, -CO-NH₂,-.-COQS, -OH," -Halogen, -KH_2-3 "CI, -CHC, -COBj-SF-, -OS, -R, -COHHR, -CC-M₂

substituiert sein kann, wobei R einen niederen C^ bis C^ -Alkyl-, -Alkenyl-, ^;-Alkinyl- oder irylrest bedeutet·.

X stellt 'eine Abgangsgruppe aus der Reihe der Halogene,· Sulfat, Sulfonate 'oder Alkosysulfonate dar.

Die auf diesem Syntheseweg erhältlichen Verbindungen haben die allgemeine Formal. 5. wie A die oben genannte Bedau-

tung besitzt und M ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkaliatom wie Natrium, Kalium oder Calcium.oder Aluminium, die Ammoniumgruppe und ihre substituierten Vertreter, zum Beispiel Triethylammonium, Dicyclo-hexylammonium, ProoainiunJ, Dibenzylammonium oder Sthylpiperidinium, bedeuten kann. ·

Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Eischung desselben mit Wasser bei Temperaturen von etwa —20 bis +40 C durchgeführt. Geeignete Heaktionsinedien sind zum Beispiel organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Ethylformiat, Tetrahydrofuran, Ether, Dimethylformamid und Dioxan.

¥enn Ampicillin mit der durch die Formel 1 ausgedrückten Verbindung umgesetzt wird, arbeitet man vorzugsweise in einem der erwähnten organischen Lösungsmittel oder deren Gemisch in Gegenwart einer Base-. Solche Basen sind zum Beispiel Trialkylamine, wie Tr !ethylamine, Triethylamin, Tr ibutylamin, Dialkyianiline, wie Dimethylanilin und Diethylanilin, oder auch Pyridin*

Sollen Gemische von Wasser mit organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden, können auch Alkalimetallhydrοgencarbonate, wie Hatriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, Alkalime tall carbonate, wie iFatrium— oder Kaliumcarbonat, oder auch Hydroxide der ersten und zweiten Hauptgruppe des Periodensystems und tertiäre Ammonium-Verbindungen, wie Tetramethylammoniumhydroxid, verwendet werden. Weiterhin können auch Pufferlösungen, wie zum Beispiel Phosphat-, Citrat- oder Boratpuffer eingesetzt werden, wobei man vorteilhaft pE-Bereiche von 5 bis Λ2. einstellt. Anstelle von Ampicillin sind auch dessen Derivate, wie zum Beispiel Ainpicillin-STatriuin, einsetsbar. Lm Anschluß daran erfolgt die Umsetzung der erhaltenen Heaktionslösungen mit der Substanz A bis 2, wobei Ä und X die oben erwähnte Bedeutung besitzen. Die anwendbaren Temperaturen für die Reaktionen sind abhängig von der !Reaktionsfähigkeit der ein-

gesetzten Verbindungen JL bis X und reichen von -50 bis

+70 ⁰C. ^ι ; ·

lach beendeter Umsetzung !kann das gewünschte Produkt durch. herkömmliche Maßnahmen isoliert werden. So kann man zum Beispiel das mit Wasser versetzte Reaktionsgemisch ansäuern und mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahieren. Der Extrakt kann gegebenenfalls chromatographisch gereinigt werden. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel 3, mit I£ = H, lassen sich durch übliche lieutralisationsrerfahren in ihre nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze umwandeln. ,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, antibakterielle . Eigenschaften. Diese Substanzen zeigen in vitro eine Aktivität gegenüber gram—positiven und gram—negativen Bakterien. Sie sind daher , als .antibiotika wertvoll. .

So betragen beispielsweise die minimalen Hernmungskonzentra— tionen der Substanzen der Formel 3 für 1 = CH^ und M = H für die Testkeime: · ·

Streptococcus faecalis DCIP'5855 .8 ug/ml

Pseudomonas. aeruginosa H^-CTC 5838 . .S ug/mi

Escherichia coli STCTC 10418 16 ug/ml

Staphjlococcus aureus ICTC 6571 0,016 ug/ml

Klebsiella pneumoniae 53153 12.8 ug/ml

Staphjlococcus epidermidis 960/82 1 ug/ml

Escherichia coli E6K . · .32 ug/ml

iusführungsbeispiele *

Beispiel-1 "

f 16 § t 13-Dit hiol-2-t hiono/3", S-ef-Z, 3-dihjdro-1,4-dit hiin-2—on werden bei Haust es ρ er at ur in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert. ,Im. Verlaufe von 10 Minuten tropft man unter Sühren eine Lösung von 2,61 g impicillin-liatrium in. 15 ml Wasser zu. Innerhalb von 10 Minuten gibt man dann 1 ml Triethylamin, .'gelö-s't -in 5 ml Tetrahydrofuran, zu und rührt an-

schließend 30 Minuten "bei Bäumtemperatur nach.. Danach, werden 1,13 g Methylicdid in 5 mi. Tetrahydrofuran innerhalb ταη 5 Minuten zugetropft und 1 Stunde bei S aumi emperatur gerührt. Hach Verdampfung τοη Tetrahydrofuran im Yakuum wird der Rückstand mit Wasser Ter dünnt, mit Sssigsäureethylester Tersetzt und auf etwa Q bis 5 ⁰C gekühlt, mit Terdünnter Mineralsäure auf pH 2 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Diese wird nacheinander einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Fach Y erdampfen des Lösungsmittels im Takuum bleiben 3,85 g der Substanz der Formel 3 mit A - CR-z und M = H zurück.

IR (kapillar) cnT¹: 1780 (fr-Laotam), 3300, 3Q60.und 3030

2975 und 2930 (ilk), 1645 (COM), 1515, 1360, 1290, 1215, 1150, 1065 und 1030 (1,3-Dithiol-Z-thion), 965, 725 und 695 (?h). .

Beispiel 2

2,47 g wasserfreies impicillTn wirdmit 30 ml absolutem üethrlenchloriä Tersetzt, auf .,O bis 5 ⁰C gekühlt und bei* dieser Temperatur mit 1,97 ml Triethylamin Tersetzt. Man rührt etwa Λ5 Minuten, wobei eine klare ,lösung entsteht.. Ean gibt 1,Sg fsinpulTerisiertes 1,3—Dithiol—2—thio.no-/Z,5-Q^-Z₁3—dihydr0-1,4-dithün—2-on zu und rührt die entstehende Suspension bei O bis 5 C eine Stunde. Die dabei entstandene Lösung wird bei Raumtemperatur mit 0,75 g Sthylbromid in 10 ml Methylenchlorid Tersetzt und die Mischung 2 Stunden, gerührt.

Sur lufarbeitung wird mit Wasser und Sthylacetat Tersetzt, auf 0 bis 5 C gekühlt, mit Terdünnter' Mineralsäure auf pH 2 eingesteilt und die abgetrennte organische Phase erst mit Wasser und danach zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. ETach Trocknung über latriumsulfat werden nach Terdampfen des - Lösungsmittels im. Takuum 2,98 g der Terbindung 3 mit A = C2H5 und LT = H erhalten.

IE (kapillar) cm"¹ : 1780 (ß-LaCtam), 332G, 3065

297Ö und 2925'(AIk)₃ 1645 (COiJH)₃ 1535, 1355, 1220, 1065 und 1030sh (1,3-Dithiol-2-thion), 885, 735 und 700 (Ph).

Beispiel 3 '

In Analogie zu Beispiel 2 werden aus 2,47 g wasserfreiem .Ampicillin, 1,97 nil !Triethylamin, 1,6 g 1,3-Dith£ol-2-. tiiiono-/T,5-e7-2,3-dihydro-1,4-ditiaiin-2^on und C,86 g Dimethylsulfat in absolutem lethylenchlorid 2,5 g der Verbindung 3 mit A-CH^ und.M = H gewannen.

Beispiel 4

Eine Suspension van 1,6 g 1,3-Ditlii,ol-2-thiono_i/T,5-e/-2,3- , • dihydro—1,4-dithiin—2-an in 30 ml Tetrahydrofuran wird "bei G "bis 5 ⁰C mit einer Lösung ran 2,61 g Impicillin-Natriuin und 0,4 g la-triumcarbonat in etisra 15 ml lasser versetzt und 1 Stunde bei Säumtemperatur gerührt, inschließend irerden 1 g . Benzylchlorid, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die lösung 2 Stunden bei 30 C gerührt, !lach Verdampfen von Tetrahydrofuran im: Takuum versetzt man das gekühlte Gemisch von Q bis 5 C mit Sssigsäureethylester und lasser, gibt 2-normale Salzsäure bis zu einem pH von et-ra-a 2 zu und ' trennt die organische Phase ab, wäscht diese einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im . Takuum. STsn erhält 4,2 g·der gelben Verbindung der Formel 3 mit 1 = "CH₂-Ph und S = H.

TR (kapillar) cm"¹: 1780 (ß-Lsctam), 3300, 3065 und 3030

(ir), 2975 und 2925 (Alk), 1650

(COlIE), 1530, 1455, 13'70, 1215, 1G70^v . und 1030 .(1,3-Bithiol-2-thion)j 700

Beispiel 5 .

inalog zu Beispiel 1.werden 1,6 g i^ ^S-^Zj^-dibydro-i ,4-dithiin-2-on mit 2,61 g Ampicillin-ITatrium und 1 ml Triethylamin mit 0,98 g n-Pr.opyrbroin.id zur Seaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung 4,15 g der gelben Substanz der Formel 3 mit A = n-Propyl und M=H entstehen.

IH (kapillar) cm""¹:-1780 (iKLactam), 3300, 3055 CAr),

2965/2930 und 2870 (Alk), 1640 (COM), 1535, 1450, 1365, 1220, 1155, 1065 und 1.030sh (1,3-Dithiol-2-thion), 730 und 700 (Pk).

Beispiel 6

C, ι -^ min wi , . ,

In Analogie zu-Beispiel 2 aus 2,47 g wasserfreiem Ampicillin, 1,97 ml diethylamin, 1,6 g 1,-3-Dithiol-2i-thiono^r,-5-e7-2,3-dihydro-1,4-dithiin-2-on und 0,63 g Chloracetamid in absolutem Methylenchlorid. Ergebnis: 2,7 g der Substanz 3 mit A = CH₂-COJm₂ und M = H.

IR (kapillar) onT¹: 1785 (ß-Iactam), 3335, 3065 (Ar), 2970

und 2930 (Alk), 1660 (COiIH), 1535, 1370, 1220, 1160, 1065 und 1030sh (1,3-Bithiol-2-thion), 88^₁ 735 und TOO (Ph).

Ar = Aryl ' . ,

Alk = Alkyl

?h = Phenyl .

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch . . -

   Yerfahren zur Herstellung von 5-tiiio—substituierter. 1,3-MtLLibl-2-tMoor-1-t.faio~aoetanddo^enz^lpenicilline der "allgemeinen Formel 3, worin L einen- geradkettigen oder Terzweigten C^ "bis C^₀ -llkyl-, -Cycloalkyl-, -Alkenyl-, —Aralkyl— oder -lliinjlrest, der Jeweils durch, eine oder mehrere"gleiche ader Terschiedene funktionelle Gruppen, wie -COOH, -CO-M₂, -COOE, '-OH,; -Halogen, -HH₂* .^CIT, -CHG, -CQR, -SH, -QB, -S, -CpIHR, -CO-SH₂ substituiert sein kann, bedeutet, wobei S einen niederen Cj bis C^ -ilkyl-, —Hkenjl-, -llkinjl- oder irjlrest sein kann und S ein Wasserst off atom, ein llkali-, Srdalkali- oder iluminiumatom, be~ aiakLungsweise imnLoniuni oder substituiertes .Ammonium bedeutet, dadurch, gekennzeichnet, daß man "T,3—Dithiol—2-thiono /jEj 5-e7"-2,3-dlhjdro—1,4-dithiin—2-qη άβτ Formel i in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch, eines solchen organischen Lösungsmittels mit fasser in.Gegenwart τοη ba— ' si.scfa.en Stoff en'oder Pufferlösungen mit Ispicillin, inipicillin-Trihjdrat, ispicillin-Iiatrium oder anderen reaktionsfähigen Derivaten τοη inipicillin Torsugsweise bei Temperaturen τοη —20 bis +40 ⁰C umsetzt und die· erhaltenen Heaktionslösungen mit einer Substanz der Struktur Α.-Σ Tersetzt, wobei Ä die oben genannte Bedeutung besitzt und Ii eine Abgangsgruppe aus der Reihe der Halogene, Sulfonate, lfonate oder Sulfat darstellt. , .

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