DD202873A1 - Verfahren zur herstellung von 5-(2,2-disubstituierten) uracilderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(2,2-disubstituierten) Uracilderivaten der allgemeinen Formel I, in der Wasserstoff, einen Zuckerrest wie Ribose, Arabinose, 2-Desoxyribose und deren Halogenderivate, Alkoxy oder Aryl bedeutet und Hal fuer ein Halogenatom steht, wobei die beiden Halogenatome identisch sind. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie. Die Herstellung der Verbindungen I erfolgt durch Umsetzung von Formel II, in der bedeuten R tief 1 = H, Alkyl, Alkoxy, Aryl; R tief 2 = H, Carboxyl mit 3 Aequivalenten Halogen bzw. von Formel III, in der bedeuten R 3 = Zuckerrest wie Ribose, Arabinose, 2-Desoxyribose und deren Halogenderivate; Hal = Halogen) mit einem Aequivalent Halogen unter radikalischen Bedingungen. Die Verbindungen I zeigen eine hohe antivirale Aktivitaet.

Description

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Verfahren zur Herstellung von 5-(2,2-disubstituierten) Uracilderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(2,2-disubstituierten) Uracilderivaten der allgemeinen Formel I

in der R Wasserstoff, einen Zuckerrest wie Ribose,

Arabinose, 2-Desoxyribose und deren Halogenderivate, Alkoxy oder Aryl bedeutet und Hai für ein Halogenatom steht, wobei die beiden Halogenatome identisch sind·

Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bromierte Nucleoside sind bereits hergestellt worden· Die bekannteste Verbindung ist 5-(2-Bromvinyl-) 2'-deoxyuridin, welches einen hohen antiviralen Index hat (Nucleic Acid Research, Special Publication Nr, 4, 103). Nucleoside mit Z Haigenatomen sind bisher jedoch noch nicht bekannt·

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Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, biologisch aktive Nucleoside mit Z Halogenatomen herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungagemäß werden 5-(2,$-diaubstituierte) Uracilderivate der allgemeinen Pormel I hergestellt* in den Verbindungen Ha bzw. Hb

ft ο η ⁱ ~^cth

in denen R₁ H₁ Al Icy I, Alkoxy, Aryl Rg H, Carboxyl

R3 einen Zuckerrest wie Ribose, Arabinose, 2-Desoxyriboae und deren Halogenderivate bedeutet und

Hai für ein Halogenatom steht,

mit 3 Äquivalenten (Ha) bzw. einem Äquivalent (Hb) Halogen unter radikalischen Bedingungen umgesetst werden»

Die Umsetzung von Ha verläuft über eine Ilb-analoge Zwischenstufe (wobei R-, = R₁ ist), welch© aber nicht isoliert werden muß. Bei Vorliegen der empfindlicheren Zuckerreate am N-Atom des Eyrimidinringes muß dagegen ein© Isolierung dieser Zwischenstufe erfolgen· Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft glatt und führt zu guten Ausbeuten. Die erhaltenen Verbindungen zeigen eine hohe antivirale Aktivität.

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Ausführung^ be!spiele Beispiel 1

417 mg (1 mMol) 3*,5 •-Diacetyl-S-^-bromvinyl^'-desoxyuridin werden in 20 ml Methylenchlorid gelbat und in der Siedehitze unter UV Strahlung tropfenweise mit 0,055 ml Brom (1,1 mMol) versetzt« Nach Aufklaren der Lösung wird 0,2 ml Triethylamin zugegeben und kurz erhitzt· Das entstandene Triäthylammoniumbromid wird mit 10 ml Wasser extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird einrotiert und der Rückstand mit Methanol/Ammoniak ent acetyl ie rt· Beim Einengen dieser Lösung kristallisiert die o.g. Verbindung aus und wird aus Äthanol umkristallisiert« F: 196° Ausbeute: 400 mg « 96%.

Beispiel 2 5~(2«2-Dibromvinyl)~2-(4-hydroxybutyl)-uracil

1,27 g (5 mMol) 1-(4-Acetoxybutyl)-5-&thyluracil werden in 600 ml als CCl* gelöst und unter Sieden und UV-Bestrahlung mit 0,8 ml (16 mMol) Brg versetzt. Danach wird 10 ml Triethylamin zugegeben und kurz erhitzt· Das entstandene Triäthylammoniumbromid wird abfiltriert und die Lösung einrotiert· Das Acetylderivat wird an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (9/1) Chromatographiert. Die bei 300 nm absorbierenden Fraktionen werden entacetyliert und erneut an Kieselgel mit Chloroform/Essigester (1/1) chromatographiert. Ausbeute: 327 mg P: 110-112° (Chloroform)·

Claims (3)

1. Erflndungaanapruch

   Verfahren zur Herstellung von 5-(2»2-disubstituierten) Uracilderiv-aten der allgemeinen formel I

   in der R Wasserstoff, einen Zuckerrest wie Hiboae, Arabinose,
2. 2-Desoxyribose und deren Halogenderivate, Alkyl, Alkoxy oder Aryl bedeutet und

   Hai für ein Halogenatom steht, wobei die beiden Halogenatome identisch sind,

   dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen Ha bzw.

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   in denen R₁ H, Alkyl, Alkoxy, Aryl

   Ro H, Carboxyl

   * R3 einen Zuckerrest wie Ribose, Arabinose, 2-Desoxyribose und deren Halogenderivate bedeutet und

   Hai für ein Halogenatom steht

   mit
3. 3 Äquivalenten (Ua) bzw. einem Äquivalent (Hb) Halogen unter radikalischen Bedingungen umgesetzt wird·