DD280763A1

DD280763A1 - Verfahren zur herstellung von 5-(2-bromvinyl-)uracil-nucleosiden

Info

Publication number: DD280763A1
Application number: DD23237481A
Authority: DD
Inventors: Karin Dressler; Gottfried Herrmann
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1981-08-04
Filing date: 1981-08-04
Publication date: 1990-07-18

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Bromvinyl-)-uracil-nucleosiden der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Zuckerrest, wie Ribose, Arabinose, Desoxyribose und deren Halogenderivate oder Alkoxy, R2 und R3 H, Alkyl, Nitril oder Carboxyl bedeuten. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie. Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines oekonomisch vorteilhaften Herstellungsverfahrens fuer die Verbindungen I. 5-(2-Bromvinyl-) 2-desoxyuridin (I, R2R3H) wird erfindungsgemaess durch Umsetzung des im Zuckerrest durch Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl- oder p-Nitrobenzoylreste geschuetzten 5-Aethyl-2-desoxyuridins in chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise CHCl3 oder CH2Cl2, hergestellt. Formel I

Description

in derRi, R₂ und R₃ die oben genannte Bedeutung haben, nach Schutz vorhandener OH-G ruppen im Zuckerrest durch Acylreste, vorzugsweise den Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl- oder p-Nitrobenzoylrest in Estern, Essigsäure, Aromaten oder chlorierten Kohlenwasserstoffen umgesetzt werden. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Schutz des Zuckerrestes mit dem p-Chlorbenzoylrest erfolgt und die Umsetzung in CHCI₃ oder CH₂CI₂ durchgeführt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-{2-Bromvinyl)-uracil-nucleosiden der allgemeinen Formel I,

in der R₁ einen Zuckerrest, wie Ribose, Arabinose, Desoxyribose und deren Halogenderivate oder Alkoxy, R₂ und R₃H, Alkyl, Nitril oder Carboxyl bedeuten.

Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist bisher nur 5-(2-Bromvinyl-)2'-desoxyuridin (I, R₂ = R₃ = H) bekannt, welches einen hohen antiviralen Index hat (Nucleic Acid Research, Special Publication Nr. 4,103). Die Synthese dieser Verbindung aus der Nucleobase 5-(2-Bromvinyl-)uracil und der 2'-Desoxyuribose erfordert jedoch 9 Synthese- bzw. Trennungsstufen (Tetrahedron 32 2795 [1976]).

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des 5-(2-Bromvinyl-) 2'-desoxyuridin wurde in DD 247663 vorgeschlagen, das in 3 Stufen zum Endprodukt führt. Dieses Verfahren ist mit dem Nachteil behaftet, daß die anfallenden Zwischenprodukte schwer

kristallisieren und teilweise durch Säulenchromatographie gereinigt werden müssen.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, ein ökonomisch vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel II,

in der R_n, R₂ und R₃ die oben genannte Bedeutung haben, nach Schutz der OH-Gruppen im Zuckerrest durch Acylreste, vorzugsweise durch den Benzoyl-, den p-Nitrobenzoyl- und den p-Chlorbenzoylrest in Estern, Essigsäure, Aromaten oder chlorierten Kohlenwasserstoffen mit Brom bzw. N-Bromsuccinimid unter den an sich bekannten Bedingungen umgesetzt

werden. \

Von wesentlicher Bedeutung für die glatte Durchführung des Verfahrens ist der Schutz der Zuckerreste durch die substituierten Benzoylreste, weil nach Eliminierung mit NaOAc, Alkoholat, Aminen, vorzugsweise Triäthylamin die entstehenden Verbindungen beim Einengen des Lösungsmittels, vorzugsweise der chlorierten Kohlenwasserstoffe kristallin und damit sehr rein anfallen. Eine bevorzugte Kombination für die technische Realisierung des Verfahrens ist der Schutz mit einem p-Chlorbenzoylrest und die Umsetzung in CHCI3 oder CH2CI2.

Die Erfindung soll nachstehend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Ausführungsbeispiele .

1. 1,07 g (2mM) 5-Äthyl-(3',5'-di-p-chlorbenzoyl-) 2'-ß-desoxyruidin werden in 25 ml abs. Chlorform gelöst und auf einem 500-W-Photostrahler mit 0,11 ml Brom in 5 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Das entstehende HBr wird mit N₂ verblasen. Nach Zugabe des Broms werden 0,6ml Triäthylamin zugesetzt und weitere 10 min erwärmt. Das Lösungsmittel wird einrotiert, Triäthylammoniumbromid ggf. vorher durch wäßrige Extraktion entfernt, und der Rückstand wird ausÄthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,8g = 66% 5-E-5-(2-Bromvinyl-) O'.B'-di-p-chlorbenzoyl-) 2'-ß-desoxyuridin. Die Schutzgruppen werden durch Methänolyse entfernt

Ausbeute: 0,4g = 60% d.Th. vom Schmelzpunkt 17O⁰C.

3,98g (1OmMoI) 1-(2,3,5-Tri-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-ethyl-uracil werden in 200ml abs. (wasserfrei) 1,2-Dichlorethan gelöst und auf dem IR-Strahlerzum Sieden erhitzt. Zur siedenden Lösung wird eine Lösung von 1,2 ml (etwa24mMol) Brom in 20 ml abs. 1,2-Dichlorethan zugetropft. Während der Bromzugabe wird zur Entfernung des entstehenden HBr ein schwacher, trockener Ni-Strom durchgeleitet. Das zugegebene Brom entfärbte sich schnell.

Nach beendeter Bromzugabe wird eine kleine Probe entnommen, mit ein paar Tropfen Triethylamin versetzt und kurz aufgekocht. Im Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel: Essigsäureethylester- Hexan 6:4) war Bromvinyl als Hauptprodukt nachweisbar.

Zur Reaktionslösung werden 8ml Triethylamin gegeben und noch 5Min. am Rückfluß erhitzt.

Die gelbe Lösung wird eingeengt, zuerst mit Ethanol und dann mit Chloroform codestilliert. Der bräunliche Rückstand wird in 200ml Chloroform aufgenommen und zur Entfernung der Triethylammoniumsalze mit 3 x 100ml Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und das Filtrat eingeengt.

Der braune sirupöse Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst, an Kieselgel absorbiert und über eine Kieselgel-Säule (Laufmittel: Chloroform) gereinigt. -.

Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen verblieben 3,34g (70,2%) schaumiges Produkt, welches beim Codestillieren mit EtOH kristallisierte

Es wurde aus Ethanol umkristallisiert 2,67 g = 56,2% Ausbeute F.: 126-8⁰C(EtOH) UV: A_max (MeOH): 253 und 293nm X_m!n (MeOH): 271 nm

3. (E)-1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-(2-bromvinyl)-uracil 475g (1 mMol) (EM-teAS-Tri-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyO-S-te-bromvinyO-uracil werden in 30ml 0,1 M Natriummethylatlösung gelöst. Nach 3 Std. war die Abspaltung der Acetylgruppen (Dünnschichtchromatogramm: Laufmittel Chloroform - Methanol 9:1) vollständig. Die Lösung wird mit DOWEX 50 WX8 (H⁺-Form) neutralisiert, filtriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 303mg. = 86,8% F.: 182-5°C(Zers.) UV: X_max(MeOH): 253und293nm X_min (MeOH): 271 nm

Claims

-1-280 763 Patentanspruch:
1. Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Bromvinyl-)uracil-nucleosiden der allgemeinen Formel I_;

in der R₁ einen Zuckerrest, wie Ribose, Arabinose, Desoxyribose und deren Halogenderivate oder Alkoxy,

in der R₂ und R₃ H, Alkyl, Nitril oder Carboxyl bedeuten,

durch Bromierung von Nucleosiden mit Brom bzw. N-Bromsuccinimid in organischen Lösungsmitteln unter radikalischen Bedingungen, dadurch gekennzeichnet, daß Nucleoside der allgemeinen Formel Il,