DD157191A5 - Verfahren zur herstellung eines imidazolderivats - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivats,insbesondere von 4-&(2-Aminoaethyl)thiomethyl!-5-methyl-imidazol als wertvolles Zwischenprodukt fuer die Herstellung von pharmakologisch wirksamen Stoffen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, mit dem die gewuenschte Verbindung in hohen Ausbeuten bei kurzen Reaktionszeiten und bei Raumtemperatur hergestellt und auf einfache Weise mit hoher Reinheit isoliert werden kann. Erfindungsgemaess wird 4-&(2-Aminoaethyl)thiomethyl!-5-methyl-imidazol der Formel I in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II, worin M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, mit einem 2-Halogenaethylamin, worin Halogen Chlor oder Brom bedeutet, in einem System, bestehend aus einer waessrigen Loesung einer starken Base und aus einer organischen Phase, bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von quaternaeren Ammonium- oder quaternaeren Phosphoniumsalzen als Phasentransferkatalysatoren umsetzt.

Description

O O 7 0 1 / C λ Berlin, den 16. 6* 81 L L I £ I Q D " AP C 07 D/227 214/5

58 681 11 Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivats

Anvvendungsc)ebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4~/"~(2-Aminoäthyl) thiornethyl_J7-5-methylimidazol der Formel · '

. * * · i

^CH2^SCH2^CH2^NH2

HN und dessen Säureadditionssalzen·

4/f"(2-Aminoäthyl) thiomethyl__7-5-methyl-imidazol ist ein bedeutendes Zwischenprodukt für die Herstellung von pharmakologisch wirksamen Stoffen, wie N-Cyano-N'-methyl-N"-)2- £~( 5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio_J7-äthyl;-guanidin.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

N-Cyano-N'-methyl-N"-)2-/"( 5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio_J7-äthyl(-guanidin ist alsvvirksamer Histamin-Antagonist an H₂-Rezeptoren unter dem Namen "Cimetidin" bekannt« Das Zwischenprodukt und Verfahren zu dessen Herstellung wurden zum ersten Mal in der GB-PS 1 338 169 beschrieben«

Bekannte und beschriebene Verfahren basieren auf der Umsetzung eines 4-Halogenmethyl-, 4-Hydroxymethyl- oder 4-Methoxymethyl-5-methyl-imidazols bzw« seines Hydrohalogenids der Formel

CH

CH₂Q

HN

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worin Q ein Halogen, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, mit Cysteamin bzw, seinem Hydrohalogenxd,

Falls Q Halogen bedeutet, findet die Umsetzung in basischem Medium, wie z. B, in Anwesenheit von Natriumäthoxyd oder Natriumhydroxyd statt« Das Cysteamin ein primäres Amin ist, ist es notwendig, die Aminogruppe zu schützen, z. B, durch eine Phthalimidogruppe, die nach beendeter Umsetzung durch saure Hydrolyse oder Hydrazinolyse entfernt wird*

Falls Q eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, findet die Umsetzung in saurem Medium in Anwesenheit einer 48%igen wäßrigen HBr-Lösung oder in Eisessig statt. Die Aus·= beuten bei diesen Reaktionen betragen 70 - 90 %, die Reaktionszeiten 10 ~ 18 Stunden bei Reaktionstemperaturen von 100 - 120 ⁰C.

Ziel 6er _t Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, welches es ermöglichen sollte, 4-/"~(2-Aminoäthyl)-thiomethyl7 -5-methyl-imidazol in hohen Ausbeuten bei kurzen Reaktionszeiten und bei Raumtemperatur zu halten und das Endprodukt der Formel I auf einfache Weise und mit hoher Reinheit zu ₍ isolieren«

Darlegung des _i Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 4-_</f~(2-Aminoäthyl)-thiomethyl_J7-imidazol durch selektives Alkylieren einer geeigneten Ausgangsvorbindung herzustellen«

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Erfindungsgemäß wird 4(5)-Thiomethyl-5(4)-methyl-imidazol der Formel

CH₃ -τ- CH₂SH

mit 2-Halogenäthylamin, worin Halogen Chlor oder Brom bedeutet, bei Raumtemperatur in einem System, bestehend aus einer 50%igen Lösung einer starken Base und aus einer organischen · Phase, unter Verwendung von quaternären Ammonium- oder Pftosphoniumsalzen als Phasentransferkatalysatoren selektiv alkyliert. Als Katalysatoren können z, B. Methyltricaprylylammoniumchlorid, Benzyltriäthylammoniumchlorid, Benzyltriphenylphosphoniumchlorid, Hexadecyltributylphosphoniumbromid u, ä» verwendet werden.

Ein besonderer Vorteil des erfindungsmäßigen Verfahrens gegenüber den vorbekannten Verfahren für die Synthese von 4-_//™(2-Aminoäthyl) thiomethyl_y"-5-methyl-imidazol liegt darin, daß bei der erfindungsmäßigen Synthese die Verwendung von Cysteaminhydrogenhalogenid vermieden wird₄ Dieser teure chemische Stoff wird durch 2-Halogenäthylamin, vorzugsweise 2-Chloräthylamin, ersetzt, welches eine preiswertere und leicht zugängliche Verbindung ist. Bei dieser Verbindung ist es auch nicht notwendig, die Aminogruppe vorher zu schützen,¹ .

Als Lösungsmittel kommen polare organische Lösungsmittel, worin die Ausgangsverbindung löslich ist, wie Niederalkohole, Acetonitril u. ä. in Betracht, Die Umsetzung wird in An-

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wesenheit einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung durchgeführt. Die Ausbeuten der Endverbindung der Formel I sind außerordentlich hoch und betrögen 85 bis 90 % der Theorie.

Der Ausgangsstoff 4( 5)-Thiomethyl-5(4)-methyl-imidazol sowie die Verfahren zu dessen Herstellung sind in unserer BE-PS 875 845 beschrieben*

Da Thiole nicht sehr stabile Verbindungen sind, sollen die Umsetzungen vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden« -

Eine alternative Methode besteht darin, daß als Ausgangssubstanz ein 5(4)-Methyl-4(5)-thiomethyl-imidazol~Alkalimercaptid, welches eine stabile Verbindung ist, eingesetzt wird« Die Reaktionsbedingungen sind den vorstehend für das erfindungsgemäße Verfahren beschriebenen ähnlich.

Ausführunqsbeispiel

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert, jedoch in keiner Weise eingeschränkt,

Beispiel 1

6,4 g (0,05 Mol) 5-Methyl-4-thiomethyl--imidazol werden in 80 ml Äthanol gelöst, mit 10 ml einer 50%igen wäßrigen NaOH-Lösung und mit 1,16 g (0,0025 Mol) Hexadecyltributylphosphoniumchlorid versetzt und 10 Minuten in einer Inertatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 4,0 g 2-Chloräthyla_min in 30 ml Äthanol

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zugegeben und es wird zuerst 30 Minuten bei Zimmertemperatur und anschließend weitere 30 Minuten bei 50 C nachgerührt» Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Isopropanol extrahiert.

Anorganische Wälze werden abgefiltert und in die Isopropanolphase wird Chlorwasserstoff bis pH 1 eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert» Es werden 10,9 g '(89,3 % d. Theorie) 3-/~(2-Aminoäthyl) thiomethylJ7-5-methyl-. imidazol in Form von Dihydrochloride, Smp, 189 - 191 C, erhalten,

Beispiel 2

Es wird ähnlich wie im obigen Beispiel verfahren, wobei als Katalysator jedoch 580 mg (2,5 mMol) Benzyltriäthylammoniumchlorid (TEBA) verwendet werden. Es werden 10,8 g (88 % d, Th#) der gewünschten Verbindung erhalten.

Beispiel 3

Es wird ähnlich wie im Beispiel 1 verfahren, wobei a^s Katalysator jedoch 1,04 g (2,5 mMol) Tricaprylylmethylammohiumchlorid (Aliquat 336) verwendet werden. Es werden 10,9 g (89,3 % d, Th.) der gewünschten Verbindung erhalten.

Beispiel 4

1,5 g (0',Ol Mol) 5-Methyl-4-thiomethyl-imidazol in Form von Natriummercaptid werden in 20 ml Wasser gelöst, mit 70 mg

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(0,3 mMol) Benzyltriäthylammoniumchlorid versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden innerhalb von 10 Minuten in das Reaktionsgemisch tropfenweise 8,0 g -. 2-Chlor-äthylamin in 8 ml Äthanol gegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt* Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und weiter wie .im Beispiel 1 beschrieben aufbereitet, Es werden 2,2 g (90,3 % d, Th«) der ge- . *" wünschten Verbindung, Smp_o 190 - 192 C₇ erhalten.

Claims (4)

16. 6, 81 AP C 07 D/227 214/5 „ .58 681 11 W - 7 - Erfindungsansp.ruch

1, Verfahren zur Herstellung von 4-/~(2-Aminoäthyl)thiomethyl^-S-methyl-imidazol der Formel

CH_x
* ' ^% HN -^syK

und des'sen Säureadditionssalzen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

CH₃ ρ CH₂SM

worin M-Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, mit einem 2-Halogenäthylamin, worin Halogen Chlor oder Brom bedeutet, in einem System, bestehend aus einer wäßrigen Lösung einer starken Base und aus einer organischen Phase, bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von quaternären Ammonium- oder quaternären Phosphonr^umsalzen als Phasentransferkatalysatoren umsetzt,

2. Verfahren nach Punkt 1* gekennzeichnet dadurch, daß man als quaternäre Ammonium- oder quaternäre Phosphoniumsalze Methyltricaprylylammoniumchlorid, Hexadecyltributylphosphoniumbromid, Benzyltriäthylammoniumchlorid u« ä. verwendet, .

3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Anwesenheit einer 50%igen wäßrigen Na- - triumhydroxydlösung durchführt,

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4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Anwesenheit von Niederalkoholen oder Acetonitril als organischen Lösungsmitteln durchführt.