CZ9302015A3 - Piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised - Google Patents

Piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ9302015A3
CZ9302015A3 CZ932015A CZ201593A CZ9302015A3 CZ 9302015 A3 CZ9302015 A3 CZ 9302015A3 CZ 932015 A CZ932015 A CZ 932015A CZ 201593 A CZ201593 A CZ 201593A CZ 9302015 A3 CZ9302015 A3 CZ 9302015A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
compounds
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ932015A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ282080B6 (cs
Inventor
Samir Jegham
Itzchak Angel
Thomas Purcell
Johannes Schoemaker
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ9302015A3 publication Critical patent/CZ9302015A3/cs
Publication of CZ282080B6 publication Critical patent/CZ282080B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká piperidinových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R znamená buď atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
Ar znamená buď fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, aminovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy a cykloalkylalkoxylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkoxylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, nebo heteroarylovou skupinu, s výjimkou sloučenin, ve kterých R znamená atom vodíku a Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4-chlorfenylovou skupinu.
Výhodnými isloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R znamená bučí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomu a
Ar znamená bufi fenylovou skupinu, která je případně substituo váná jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom chloru, aminovou skupinu a cyklopropylmethoxylovou skupinu, nebo imidazo/1,2-a/pyridin-2-ylovou skupinu nebo indol-3-ylovou skupinu nebo indazol-3-ylovou skupinu, která je případně substituovaná v poloze 1 substituentem zvoleným z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy a arylalkylovou skupinu ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, a v poloze 5 substituentem zvoleným z množiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů a alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy.
Z těchto sloučenin lze uvést sloučeniny obecného vzorce
I, ve kterém
R znamená bučí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
Ar znamená indazol-3-ylovou skupinu, která je případně substi tuovaná v poloze 1 substituentem zvoleným z množiny zahrnu jící alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy a arylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, a v poloze 5 substituentem zvoleným z množiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů a alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve stavu volných bází nebo ve stavu farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Sloučeniny, jejichž vzorec je isomerní formou vzorce I, tvoří rovněž součást vynálezu.
V evropské patentové přihlášce 0494010 jsou popsané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituovaná v poloze para atomem chloru.
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny způsobem, který je ilustrován následujícím reakčním schématem 1.
Reakční schéma 1
Sloučenina obecného vzorce II, ve které Ar má výše uvedený význam a X znamená bu5 atom halogenu, například atom chloru, nebo hydroxy-skupinu, se uvede v reakci s piperidinem obecného vzorce III, ve kterém R má výše uvedený význam.
Výchozí sloučeniny jsou bu5 komerčně dostupné nebo jsou popsané v literatuře nebo mohou být připraveny postupy, které jsou zde popsané a které jsou pro odborníka pracujícího v tomto oboru známé .
Kyselina Chem.Soc.,1952,
Kyselina
1H-indazol-3-karboxylová je popsaná v J.Amer. 2009 .
4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmetho xy)benzoová je popsaná v britských patentech GB 1507462, GB 1088581 a GB 101978.
4-(1H-Imidazol-4-yl)piperidin je popsán v Arch. Pharmaz., (Weinheim.Ger.) 1973, 306(12), 934-42 a v evropské patentové přihlášce 0197840.
4-(5-Methyl-2H-imidazol-4-yl)pyridin je popsán v J. Med. : Chem.,1986,29,2154-63.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují. Rozsah vynálezu je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Chemické struktury připravených produktů byly potvrzeny elementární mikroanalýzou a infračervenou a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-(3,5-Dichlorbenzoyl)-4-(1H-imidazol-4-yl)piperidinfumarát
0,469 g (2,5 mmolů) monohydrochloridu 4-(1H-imidazol-4yl)piperidinu se rozpustí v 5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného při teplotě 0 °C. K získanému roztoku se potom přidá 0,524 g (2,5 mmolů) 3,5-dichlorbenzoylchloridu a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje 1N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, načež se vysuší. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu.
Získá se 0,4 g produktu.
Teplota tání = 240-242 °C.
Fumarát se připraví rozpuštěním báze v ethanolu a přidáním ekvivalentu kyseliny fumarové k získanému roztoku. Získaný fumarát se rekrystalizuje ze směsi isopropanolu a ethanolu.
Teplota tání: 178-183 °C.
Příklad 2
4-(1H-Imidazol-4-yl)-1-/(1H-indol-3-yl)karbonyl/piperidinfumarát
0,81 ml (5,82 mmolů) triethylaminu se přidá k suspenzi 0,48 g (3 mmoly) kyseliny 1H-indol-3-karboxylové a 0,453 g (3 mmoIv) 4-(1H-imidazol-4-yl)piperidinu v 10 ml dichlormethanu, přičemž tento přídavek se provádí při okolní teplotě a pod atmosférou argonu. Přidá se 1,29 ml (6 mmolů) difenylfosforylazidu a směs se míchá po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom extrahuje ethylacetátem v kyselém prostředí. Vodná fáze se oddělí, zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení mad síranem hořečnatým se zbytek přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Čisté frakce se odpaří, přičemž se získá 0,27 g produktu.
Za účelem přípravy fumarátu se uvedená báze vyjme ethanolem a k získané směsi se přidá ekvivalent kyseliny fumarové. Po rekrystalizací ze směsi ethanolu a isopropyletheru se krystaly odfiltrují a vysuší, přičemž se produkt získá ve formě hemifumarátu.
Získá se 0,3 g produktu.
Teplota tání = 220 °C (za rozkladu), výtěžek = 28 %.
Příklad 3
1-/(1H-indazol-3-yl)karbony1/-4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidinfumarát
Do 100 ml baňky se zavede 1,35 g (8,15 mmolu) 4-{5-methyl1H-imidazol-4-yl)piperidinu v 15 ml dichlormethanu a 4 ml dimethylformamidu. Přidá se 1,32 g (8,15 mmolu) kyseliny 1H-indazol3-karboxylové a 2,2 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá po i
dobu 5 minut. Přidá se 3,5 ml difenylfosforylazidu a reakční směs se míchá po dobu 72 hodin. Přidá se ethylacetát a směs se třikrát extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se oddělí a zalkalizuje roztokem uhličitanu sodného. Zalkalizovaná vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční sestavy tvořené směsí dichiormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 90:10:1. Z odpovídajících frakcí eluátu se získá 1 g produktu ve formě čisté báze. Fumarát se připraví postupem, který je popsán v příkladu 1.
Teplota tání produktu = 213-215 °C, výtěžek = 32 %.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. V této tabulce:
ve sloupci T.t. (°C) symbol (déc) znamená, že tání produktu je doprovázeno jeho rozkladem, ve sloupci Sůl symbol x:y znamená x molů kyseliny na y molů báze, symbol znamená, že sloučenina je ve stavu báze, symbol chlor. znamená hydrochlorid, symbol fum. znamená fumarát, symbol méthanesulf. znamená methansulfonát.
Tabulka
č. R Ar T.t. (° C) Sůl (x:y)
1 -H 9 Cl 178-183 fum. (1:2)
2 -H Cl VY 2 1 C«3 140-145 -
3 -ch3 ci Hoří-^^^^O 1 Clt3 135-145 -
4 -H Ύχ X 135 (déc) -
5 -H ch3 > 220 (déc) fum. (1:1)
6 -H 220 (déc) fum. (1:2)
č. R Ar T.t. (° C) Sůl (x:y)
7 -CH3 / 175-180 fum. (1:1)
8 -H Od 210 (déc) fum. (1:2)
9 -ch3 od 202 -
10 -ch3 od 213-215 fum. (1:2)
11 -ch3 Od» 235-237 méthanesulf. (l:l)
12 -(CH2)2CH3 217-222 fum. (1:1)
13 -CH(CH3)2 od* 239-241 fum. (1:1)
14 -(CH2)3CH3 220-224 fum. (1:1)
15 -H H.C. / ďdrd NH 185-192 fum. (1:1)
č. R Ar T.t. (° C) Sůl (x:y)
16 -ch3 / H-C. / 3 NH 186-192 fum. (1:1)
17 -H ^/ΝΗ 188-195 fůro. (1:1)
18 -ch3 Cl 206-212 fum. (1:1)
19 -(CH,)3CH3 rr>- 130-135 chlor. (1:1)
20 -ch3 i ch3 181-182 -
21 -ch2ch3 ch3 182-184 -
22 -H 1 XN ΤΤ'-/ 1 ch3 172-175 fum. (1:1)
č. R Ar T.t. (° C) Sůl (x:y)
23 -(CH2)3CH3 H-C. / Yp» I ch3 217-220 -
24 -H ci / cx> ! CH3 186-192 fum. (1:1)
25 -CHj l Y> ch3 218-225 funí. (1:1)
26 -(CH,)3CH3 ci y rn I ch3 > 250 -
27 -H Π> ď 165-167 fum. (1:1)
-11Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokázaly jejich použitelnost jako terapeuticky účinných látek.
Tyto sloučeniny byly v rámci těchto testů testovány na jejich účinek na akumulaci AMPc v preparátu primární kultury neuronových výběžků myších zárodků technikou popsanou Dumuis-em a kol. v Mol. Pharmacol., 34, 880-887, 1988. Tato akumulace je ukazatelem adenylcyklázové účinnosti, při které jsou pozitivně spraženy serotoninergní receptory typu 5-HT4·
Odeberou se neuronové výběžky na myších zárodcích, které jsou staré 14 až 15 dní. Neurony se mechanicky disociují a převedou na živné prostředí DMEM/F12 s přísadami avšak bez séra v kazetách Costar s 12 jamkami v množství 10θ buněk na jamku. Kultury se udržují při teplotě 37 °C pod zvlhčovanou atmosférou (5 % CO2/95 % vzduchu).
Šest dnů po vytvoření kultur se buňky inkubují po dobu 2 hodin ve výše popsaném kultivační prostředí v přítomnosti 0,1 nmolu tritiovaného adeninu (specifická aktivita 20 Ci/mmol) v každé jamce. Buňky se promyjí kultivačním prostředím, načež se provede druhá inkubace v uvedeném kultivačním prostředí v přítomnosti isobutylmethylxanthinu (0,75 mM), forskolinu (0,1yUM) a testovaných sloučenin v různých koncentracích ve finálním objemu v každé jamce 1 ml. Po 10 minutách inkubace se reakce zastaví přidáním 1 ml 5% kyseliny trichloroctové. Neurony se oddělí, homogenizují ultrazvukem a odstřeáují při 8000 g po dobu 2,5 minuty. Supernatant se oddělí a přidá se 100/Ul roztoku obsahujícího
AMP (5 mM) a ATP (5 mM). Vytvořené tritiované ATP a AMP se rozc c dělí průchodem přes pryskyřici Dowex AG50WX8 a potom přes oxid hlinitý.
z y Z 3 3
Získané výsledky jsou vyjádřeny v % AMP /H / / ATP/H /.
CE5θ a CI^q znamenají koncentraci, která způsobuje 50% snížení maximální stimulace, resp. inhibice. Nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu měly při tomto testu hodnoty v rozmezí mezi a 10/uM.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž testovány in vivo za účelem stanovení jejich účinku na průjem indukovaný u myší působením 5-HTP technikou popsanou Warrick-em a kol. v J.Pharm. Pharmacol., 33, 675-676, 1981. Při tomto testu se použijí myší samečci CD1, kteří mají tělesnou hmotnost 25 až 30 g aktéři byli již 18 hodin udržování v režimu půstu. 20 minut (v případě intraperitoneální aplikace) nebo 60 minut (v případě perorální aplikace) před intraperitoneální injekcí 5-HTP v dávce 25 mg/kg se pokusným zvířatům podají testované sloučeniny nebo vehikulum. Pokusná zvířata se potom umístí v individuálních klecích a pozorují se po dobu 3 hodin, přičemž se zaznamená počet zvířat majících průjem 30 minut, jednu hodinu, 2 hodiny a 3 hodiny po podání 5-HTP.
Získané výsledky jsou vyjádřeny v procentickém počtu pokusných zvířat chráněných před průjmem předběžným ošetřením testovanou sloučeninou ve srovnání s kontrolní skupinou pokusných zvířat, která přijala v rámci předběžného ošetření pouze veh$k|lum.
Nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu inhibovaly při tomto testu průjem, indukovaný 5-HTP, při dávce 0,002 mg/kg podané intraperitoneálně nebo při dávce 0,1 mg/kg podané perorálně.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž testovány na jejich 3 unhibiční účinek na vazbu / H/quipazinu se serotcninergními receptory typu 5-HT3, přítomnými mozkové kůře krys, modifikovanou verzí metody popsané Milburn-em a Peroutkou (J. Neurochem.,52,1787-1792, 1989) .
Při tomto testu se použijí krysí samečci Sprague-Dawley s tělesnou hmotností 150 až 200 g. Pokusným zvířatům se odebere mozková kůra a tato kůra se homogenizuje ve 20 objemech (hmotnost/objem) 25mM pufru Hepes nebo 25mM pufru Hepes obsahujícího chlorid sodný (180 mM) , chlorid vápenatý (2,5 mM), chlorid draselný (5 mM) a chlorid hořečnatý (1,2 mM) (pH=7,4), v desintegračním zařízení Polytron. Po 10 minutovém odstřelování získané suspenze při 45000xg, se získaná peleta opětovně suspenduje v prvotním objemu pufru, který případně obsahuje 0,05 % Tritonu X-100, načež se provede první inkubace při teplotě 37 °C trvající 30 minut. Potom se provedou ještě dvě odstředění a to výše popsaným postupem, načež se finální peleta vyjme 11,7 objemu 25 mM pufru Hepes, pH=7,4.
Vazba /^H/quipazinu (specifická aktivita 51,6-69,8 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, Ma, USA) se stanoví inkubací 150yUl membránové suspenze s radiačně značeným ligandem (0,8 nM) ve finálním objemu 1 ml po dobu 30 minut při teplotě 25 °C a v přítomnosti a nepřítomnosti testované sloučeniny. Tato inkubace se provádí v přítomnosti 0,1yuM paroxetinu a 1yuM ketanserinu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1 ^/jM ondansetronu. Po inkubaci se testovaná směs zředí 5 ml ledového 50mM pufru Tris HC1 (pH=7,4 při 0 °C). Membrány se izolují filtrací na filtru Whatman GF/B předimpregnovaném 0,05 % polyethyleniminu a promyjí třemi 5 ml objemy ledového 50mM pufru Tris-HCl. Radioaktivita zadržená na filtru se změří scintilační kapalinovou spektrometrií při účinnosti 50 až 60 %.
Získané výsledky jsou vyjádřené jako koncentrace (CI_n)
-5 u studované sloučeniny, která z 50 % inhibuje vazbu / H/quipazinu a která byla stanovena grafickou nebo matematickou metodou. Nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu mají při tomto testu hodnoty CI5Q nižší než 1 nM (10 ^M).
Výše uvedené výsledky biologických testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy serotoninergních receptorů typů 5-HT3 a 5-HT4.
Tyto sloučeniny mohou být tedy použity pro prevenci a léčení poruch, při kterých se uplatňují receptory 5-HT^ a 5-HT^, jakými jsou například pocit nevolnosti a zvracení, ke kterým například dochází po. protinádorové léčbě nebo po podání anestetik, poruchy centrální nervové soustavy, jakými jsou schizofrenie, mánie, úzkost a deprese, poruchy chování, jakými jsou Alzheimerova senilní nebo presenilní demence, dyskineze, bolesti, migrény bobolesti hlavy, poruchy spojené se závislostí na alkoholu a drogách a s odvykáním alkoholu a drogám, poruchy gastrointestinálního traktu, jakými jsou dyspepsie, peptický vřed, pálení žáhy, plynatost, poruchy kardiovaskulárního systému a dýchací potíže. Uvedené sloučeniny mohou být rovněž použity pro prevenci a léčení poruch, jakými jsou průjem , podrážditelný tračník, jícnový reflux, motorické intestinální potíže, poruchy intestinální sekrece, kystická fibróza pankreasu, karcinoidní syndrom a inkontinence.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do všech farmaceutických forem vhodných pro perorální nebo parenterální podání, jakými jsou tablety, dražé, žeiatinové tobolky, kapsle, pitné nebo injikovatelné suspenze nebo roztoky atd., a to v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami , přičemž sloučeniny podle vynálezu jsou v těchto kompozicích dávkovány tak, aby umožňovaly podání 0,005 až 10 mg účinné látky 1 až 4 krát denně.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Sloučeniny obecného vzorce I
    Ar (I) ve kterém znamená bučí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a Ar znamená bučí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, aminovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy a cykloalkylalkoxylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkoxylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, nebo heteroarylovou skupinu, s výjimkou sloučenin, ve kterých R znamená atom vodíku a Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4-chlorfenylovou skupinu , jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami .
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R znamená bufi atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a Ar znamená bufi fenylovou skupinu, která je případně substituo váná jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom chloru, aminovou skupinu a cyklopropylmethoxylovou skupinu, nebo imidazo/1,2-a/pyridin-2-ylovou skupinu nebo indol-3-ylovou skupinu nebo indazol-3-ylovou
    Λ skupinu, která je případně substituovaná v poloze 1 substituentem zvoleným z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy a arylalkylovou skupinu ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, a v poloze 5 substituentem zvoleným z množiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů a alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém
    R znamená bufi atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a Ar znamená indazol-3-ylovou skupinu, která je případně substituovaná v poloze 1 substituentem zvoleným z množiny zahrnu4 jící alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy a arylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahu’ je 1 nebo 2 uhlíkové atomy, a v poloze 5 substituentem zvoleným z množiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů a alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy.
  4. 4. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačený t i m , že se sloučenina obecného vzorce II (II)
    Ar //
    X ve kterém Ar má význam uvedený v nároku 1 a X halogenu nebo hydroxy-skupinu, uvede v reakci derivátem obecného vzorce III znamená bud atom s piperidinovým (III) ve kterém R má význam uvedený v nároku 1.
  5. 5. Léčivo vyznačené tím, že nu podle některého z nároků 1 až 3.
  6. 6. Farmaceutická kompozice v y z n a č e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků s libovolnou příslušnou pomocnou látkou.
    obsahuje sloučenin á t í m , že až 3 v kombinaci
CZ932015A 1992-09-28 1993-09-27 Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující CZ282080B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211551A FR2696177B1 (fr) 1992-09-28 1992-09-28 Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9302015A3 true CZ9302015A3 (en) 1994-04-13
CZ282080B6 CZ282080B6 (cs) 1997-05-14

Family

ID=9433967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932015A CZ282080B6 (cs) 1992-09-28 1993-09-27 Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5434169A (cs)
EP (1) EP0591027A1 (cs)
JP (1) JPH06211838A (cs)
KR (1) KR940007020A (cs)
CN (1) CN1087339A (cs)
AP (1) AP424A (cs)
AU (1) AU658533B2 (cs)
CA (1) CA2107061A1 (cs)
CZ (1) CZ282080B6 (cs)
DZ (1) DZ1718A1 (cs)
FI (1) FI934221A (cs)
FR (1) FR2696177B1 (cs)
HU (2) HUT65303A (cs)
IL (1) IL107133A (cs)
MA (1) MA22981A1 (cs)
MX (1) MX9305932A (cs)
NO (1) NO933435L (cs)
NZ (1) NZ248776A (cs)
OA (1) OA09840A (cs)
PL (1) PL172860B1 (cs)
SK (1) SK103193A3 (cs)
TN (1) TNSN93107A1 (cs)
TW (1) TW272190B (cs)
ZA (1) ZA937156B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL123536A0 (en) * 1995-09-18 1998-10-30 Glaxo Group Ltd 5-HT3 Receptor antagonists for dyskinesia
WO1997039750A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 The Regents Of The University Of California Treatment of mood/affective disorders by glutamatergic upmodulators
FR2765221B1 (fr) * 1997-06-25 1999-07-30 Synthelabo Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
GB9918425D0 (en) * 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
US6887870B1 (en) * 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
US7183305B2 (en) 2003-11-11 2007-02-27 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
US7880017B2 (en) 2003-11-11 2011-02-01 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
EP1917255A2 (en) * 2005-07-29 2008-05-07 F. Hoffmann-Roche AG Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
FR2925902B1 (fr) * 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
JP2012512877A (ja) * 2008-12-18 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング セロトニン５−ｈｔ２ｂ受容体阻害剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61210080A (ja) * 1985-03-13 1986-09-18 Chisso Corp アルデヒドラクトンの製造法
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5008390A (en) * 1985-05-23 1991-04-16 Smithkline Beckman Corporation Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US4925851A (en) * 1989-05-23 1990-05-15 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 2- or 4-substituted-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidines
FR2671083B1 (fr) * 1990-12-31 1994-12-23 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques.

Also Published As

Publication number Publication date
NO933435L (no) 1994-03-29
FR2696177A1 (fr) 1994-04-01
FR2696177B1 (fr) 1995-05-12
KR940007020A (ko) 1994-04-26
IL107133A0 (en) 1993-12-28
AU658533B2 (en) 1995-04-13
HU211249A9 (en) 1995-11-28
CA2107061A1 (en) 1994-03-29
HU9302727D0 (en) 1993-12-28
FI934221A0 (fi) 1993-09-27
CZ282080B6 (cs) 1997-05-14
IL107133A (en) 1998-03-10
CN1087339A (zh) 1994-06-01
ZA937156B (en) 1994-05-23
SK103193A3 (en) 1994-08-10
US5434169A (en) 1995-07-18
AU4860693A (en) 1994-04-14
JPH06211838A (ja) 1994-08-02
PL172860B1 (pl) 1997-12-31
TNSN93107A1 (fr) 1994-03-17
NZ248776A (en) 1995-09-26
NO933435D0 (no) 1993-09-27
DZ1718A1 (fr) 2002-02-17
AP9300575A0 (en) 1993-10-31
HUT65303A (en) 1994-05-02
TW272190B (cs) 1996-03-11
EP0591027A1 (fr) 1994-04-06
AP424A (en) 1995-11-04
MA22981A1 (fr) 1994-04-01
PL300515A1 (en) 1994-04-05
OA09840A (fr) 1994-08-15
MX9305932A (es) 1994-04-29
FI934221A (fi) 1994-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1866286B1 (en) Pyridine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
EP2964223B1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
US5712270A (en) 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5589476A (en) Imidazol-4-ylpiperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
EP1781613A1 (en) Piperidine derivatives as histamine h3 receptor ligands
SK5462003A3 (en) Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
BG107460A (bg) Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията
EA029097B1 (ru) Совместные кристаллы и соли ингибиторов ccr3
JP2007532601A (ja) 選択されたｃｇｒｐ−拮抗薬、その調製方法および薬剤としてのその使用
CS100192A3 (en) Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives
FI85474C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat.
CZ9302015A3 (en) Piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
TW201035095A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives
CZ282531B6 (cs) Nové deriváty 3-aminopyridazinů, účinné na centrální nervový systém, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující
WO1991010664A1 (en) PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLIZINES
SK160899A3 (en) Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists
EP0427636B1 (en) 4-Acylaminopyridine derivatives
EP0319429A2 (en) 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
TWI464170B (zh) ５-酮基-５，８-二氫吡啶并［２，３-ｄ］嘧啶衍生物，其製備及其治療用途
SK42299A3 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
KR100196969B1 (ko) 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
US4959375A (en) Piperidine derivatives useful as 5-HT3 antagonists
TW202340203A (zh) Ｔｙｋ２抑制劑的固體形式、製備方法及其用途
CN117946031A (zh) KNa1.1通道抑制剂的取代芳香酚衍生物