CZ80593A3 - Novel enantiomers derived from (s)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl) -1-propanol, process of their preparation and their therapeutic use - Google Patents
Novel enantiomers derived from (s)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl) -1-propanol, process of their preparation and their therapeutic use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ80593A3 CZ80593A3 CZ93805A CZ80593A CZ80593A3 CZ 80593 A3 CZ80593 A3 CZ 80593A3 CZ 93805 A CZ93805 A CZ 93805A CZ 80593 A CZ80593 A CZ 80593A CZ 80593 A3 CZ80593 A3 CZ 80593A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dichlorobenzyl
- propanol
- amino
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- CQMPCYJCDKPQQD-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@](N)(C)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CQMPCYJCDKPQQD-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- -1 3,4-dichlorobenzyl-1-propanol Chemical compound 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- PKYQJDAWRDEGIW-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CC1(C)NC(=O)NC1=O PKYQJDAWRDEGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- PKYQJDAWRDEGIW-NSHDSACASA-N (5s)-5-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C[C@]1(C)NC(=O)NC1=O PKYQJDAWRDEGIW-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- CQMPCYJCDKPQQD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(N)(C)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CQMPCYJCDKPQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 claims 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 20
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AJUAASWQUWIMHM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AJUAASWQUWIMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVNFBBAOMBJTST-UHFFFAOYSA-N 8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC11CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 FVNFBBAOMBJTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001484259 Lacuna Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4,7-dimethyl-3-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(Br)C1C2(CS(O)(=O)=O)C MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HBGCAKPGGRXGLJ-PBHICJAKSA-N (2R,5S)-5-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3,6-dimethoxy-5-methyl-2-propan-2-yl-2H-pyrazine Chemical compound COC1=N[C@H](C(C)C)C(OC)=N[C@@]1(C)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HBGCAKPGGRXGLJ-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- CQMPCYJCDKPQQD-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@@](N)(C)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CQMPCYJCDKPQQD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HTCSFFGLRQDZDE-SECBINFHSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@](N)(C)C1=CC=CC=C1 HTCSFFGLRQDZDE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- KNIXHJOJUYQEQE-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KNIXHJOJUYQEQE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AGSVBAIKOLJRNR-BRFYHDHCSA-N (5r)-3,6-dimethoxy-2-methyl-5-propan-2-yl-2,5-dihydropyrazine Chemical compound COC1=N[C@H](C(C)C)C(OC)=NC1C AGSVBAIKOLJRNR-BRFYHDHCSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWSBDFQAJXCQX-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1Cl XLWSBDFQAJXCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIKFLLIUPUVONI-UHFFFAOYSA-N 8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=O)NCC11CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 FIKFLLIUPUVONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N [Cl].Cl Chemical compound [Cl].Cl CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 229960000695 fenspiride hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZYILYULSVKLHKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanatopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)N=C=O ZYILYULSVKLHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Advo-stnf o patentová k.mcnisa Orniík, Hořeji. Vrba — 1 — Národnf 32
Λ1Β 00 PRAHA 1 cs
Nové enantiomery odvorzené-od (S )-2-amino-2-( 3,4-dichlorbenzyl)-1-propanolu, způsob jejich výroby a jejich terapeutické použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových enantiomerů odvozených od (S)-2-amino-2-(3,4-dichlorbenzyl)-1-propanolu, způsobu jejich výroby a jejich terapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
V Evropském patentu, který byl publikován pod číslem 0 237 366, jsou popsány aminoalkoholy obecného vzorce
*2 kde představuje nižší alkylskupinu,
R2 představuje vodík nebo nižší alkylskupinu a
R3 představuje vodík, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, feňyl{nižší alkyl)skupinu nebo nižší cykloalkylalkylskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v kruhu nebo
R2 a R3, společně s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus, popřípadě obsahující jako druhý heteroatom, který není přímo připojen k atomu dusíku, atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž posledně uvedený heteroatom dusíku popřípadě nese alkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku, racemické a opticky aktivní formy těchto aminoalkoholů a jejich adiční soli s kyselinami.
Produkty podle tohoto patentu vykazují psychotropní a analgetické vlastnosti, což je činí zvláště vhodnými pro léčbu psychopatologických a neuropatologických poruch, jakož i bolestivých syndromů nejrůznějšího původu.
Nyní se s překvapením zjistilo, že enantiomery s (S)-konfigurací, spadající do rozsahu obecného vzorce uvedeného v Evropském patentu č. 0 237 366, které jsou nové, poněvadž jejich syntéza nebyla v tomto patentu popsána, vykazují neočekávané antihistaminické a antialergické vlastnosti, což je činí zvláště vhodnými pro léčbu symptomů způsobených různými alergeny a zejména histaminem.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové enantiomery odvozené od 2-amino-2-(3,4-dichlorbenzyl)-l-propanolu s (s)-konfigurací podle Cahn-Ingold-Prelogova pravidla obecného vzorce I
kde R představuje atom vodíku nebo methylskupinu a jejich adiční soli s netoxickými organickými nebo anorganickými kyselinami. Předmětem vynálezu je i použití těchto látek jako antialergického a zejména antihistaminického léčiva.
Jako adiční soli výše uvedených sloučenin s kyselinami přicházejí v úvahu soli s terapeuticky vhodnými kyselinami, z nichž lze jako příklady uvést kyselinu octovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu kafrsulfonovou, kyselinu citrónovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu fumarovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu mléčnou, kyselinu maleinovou, kyselinu jablečnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu dusičnou, kyselinu pamoovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu salicylovou [sic], kyselinu stearovou, kyselinu jantarovou, kyselinu sírovou a kyseliny vinné.
Soli se připravují způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známé, jako například adiční reakcí produktu obecného vzorce I ve formě báze s některou s těchto kyselin v roztoku v rozpouštědle, které je mísitelné s vodou, jakc je ethanol nebo aceton nebo které je nemísitelné s vodou, jako je chloroform nebo dichlormethan, po níž se [sic] vytvořená sůl oddělí zkoncentrováním a/nebo ochlazením reakčního prostředí nebo vysrážením rozpouštědlem, v němž je sůl nerozpustná, jako je například diethylether.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se bud rozštěpí odpovídající racemáty těchto sloučenin, které jsou popsány v EP č. 0 237 366, nebo že se chemická syntéza provede za použití enantiomemích prekursorů s (S)-konfiguraci .
Při způsobu výroby, který spočívá ve štěpení racemických sloučenin, se používá opticky aktivní kyseliny, kterou se působí na racemickou sloučeninu, za vzniku dvou diastereomerních adičních solí nebo dvou opticky aktivních esterů, které se od sebe oddělí. Z oddělených produktů se vhodným postupem uvolní enantiomer s (S)-konfiguraci, který je předmětem tohoto vynálezu a který je v tomto textu označován také termínem eutomer a kromě toho také jeho antipod s (R)-konfiguraci, který je považován za neúčinný a v tomto textu také někdy označován termínem distomer. Také se může použít přímého štěpení racemické sloučeniny vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Výše uvedené postupy se konkrétně provádějí takto:
a) Způsob štěpení přes diastereoisomerické soli se provádí tak, že se racemická sloučenina obsahující směs eutomeru a distomeru v poměru 1:1 nechá reagovat ve vhodném rozpouštědle s opticky aktivní kyselinou, za vzniku dvou diastereoisomerických solí, které se od sebe oddělí na základě rozdílu rozpustnosti v použitém rozpouštědle. Za těchto podmínek se diastereoisomer s nižší rozpustností vysráží a izoluje filtrací.Oddělené soli se mohou překrystalovat ze selektivních rozpouštědel, aby se dosáhlo uspokojivé optické čistoty nebo jinak zpracovat, obvykle v bázickém prostředí, za účelem regenerace příslušných enantiomerních aminoalkoholů. Enantiomerní aminoalkoholy je pak možno přečistit překrystalováním nebo podrobit druhému stupni čištění novým vytvořením diastereoisomerických soli. V tomto druhém stupni se popřípadě používá jiné opticky aktivní kyseliny, než bylo použito v prvním stupni.
Jako neomezující příklady enantiomerů kyselin, kterých se obvykle používá pro přípravu diastereoisomerických solí při způsobu podle vynálezu, je možno uvést enantiomer α-fenylglycinu, a-fenylalaninu a jejich Nkarboxylovaných derivátů, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny vinné a jejich derivátů, které jsou esterifikovány kyselinami, nebo alternativně kyseliny kafrové, kyseliny 3-brom-8-kafrsulfonové a jejich polohových isomerů a kyseliny α-methoxy-a-trif luormethylf enyloctové.
Enantiomery těchto kyselin jsou obchodně dostupné a jejich použití je odborníkům v tomto oboru dobře známé, takže tato metoda se dobře hodí pro štěpení racemátů obsahujících eutomery obecného vzorce I, které se opírá o přípravu a oddělení diastereoisomerických solí nebo o přípravu diastereoisomerů za účelem čištění produktu, který byl již dříve obohacen o eutomer obecného vzorce I, který je předmětem tohoto vynálezu.
Při výrobě diastereoisomerických solí se na jeden mol aminoalkoholu, který má být podroben dělení nebo čištění, používá 0,25 až 2,00 mol enantiomerů kyseliny v roztoku ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, které jsou přednostně úplně nebo částečně mísitelné s vodou a které se obvykle volí ze souboru zahrnujícího alkoholy, ketony, nízkomolekulární ethery a také acetonitril.
Reakce se přednostně provádí v roztoku v ethanolu, methanolu nebo acetonu, přičemž se nechá reagovat 0,5 až 1,25 mol enantiomerů kyseliny s jedním mol zpracovávaného produktu při teplotě v rozmezí od 20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, které se obvykle dává přednost. Tvorba soli je ukončena po době od asi 5 minut do asi 3 hodin. Po této době se reakčni směs nechá stát, nejprve při teplotě místnosti a potom, pokud je to vhodné, při asi 0 °C, aby vykrystaloval méně rozpustný diastereoisomer. Krystalizaci je možno napomoci naočkováním roztoku několika krystaly očekávané soli, pokud již tato sůl byla dříve vyrobena. Po skončení krystalizace nebo v okamžiku, který je považován za vhodný pro dosažení požadované optické čistoty, se vykrystalovaný diastereoisomer odfiltruje. Dvě fáze, z nichž každá obsahuje více nebo méně přečištěný diastereoisomer, se zpracovávají odděleně, bud ve stupni čištění diastereoisomeru, nebo ve stupni uvolňování enantiomerního aminoalkoholu z jeho soli. Uvolňování enantiomerního aminoaalkoholu se provádí alkalickým zpracováním ve vodném prostředí, po němž se uvolněný enantiomer odfiltruje nebo alternativně extrahuje organickým rozpouštědlem, které je nemísitelné s vodou.
b) Alternativní způsob štěpení racemické sloučeniny nebo směsi obsahující eutomer obecného vzorce I se provádí esterifikací opticky aktivní karboxylovou kyselinou, za vzniku směsi diastereoísomerních esterů, které se od sebe oddělí a potom zmýdelní, za vzniku oddělených enantiomerů aminoalkoholu, t.j. eutomeru obecného vzorce I a odpovídajícího distomerického antipodu.
Při tomto postupu se racemická nebo částečná obohacená sloučenina podrobí esterifikační reakci s opticky čistou karboxylovou kyselinou nebo některým z jejích derivátů, jako je halogenid, anhydrid nebo ester. Používá se například ( + ) a (-) enantiomerů a-methoxy-α-trifluormethylfenyloctové kyseliny nebo jejích derivátů. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, které může být zvoleno ze souboru zahrnujícího toluen, tetrahydrofuran nebo alternativně dichlormethan nebo chloroform á popřípadě, přednostně, [sic] za přítomnosti organické nebo anorganické báze, jejíž úlohou je katalyzovat reakci, pokud se jako derivátu opticky aktivní kyseliny použije esteru, nebo neutralizovat kyselé vedlejší produkty, které při reakci vznikly. Katalyzátory se účelně volí ze souboru zahrnujícího sodík a jeho alkoxidy, jako je methoxid sodný (kterému se dává přednost) a alkoxidy jiných kovů, jako hliníku. Báze, kterých se používá pro neutra- lizaci, mohou být anorganické povahy, jako jsou například hydroxidy nebo soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, z nichž se dává přednost uhličitanu sodnému, nebo alternativně organické povahy, jako jsou například aminy, jako trialkylaminy, Ν,Ν-dialkylaniliny nebo aromatické aminy. Z těchto aminů se dává přednost triethylaminu a pyridinu.
Diastereoisomery, které se po reakci získají, se oddělí od sebe a přečistí způsoby známými odborníkům v tomto oboru, jako je frakční krystalizace nebo chromatografická separace a potom se hydrolýzují působením silné báze, jako například hydroxidu alkalického kovu a obvykle ve vodněalkoholickém prostředí, aby se získaly oddělené a přečištěné enantiomery aminoalkoholů, v kontextu tohoto vynálezu pak zejména eutomer s (S)-konfigurací obecného vzorce I.
c) Štěpení racemické sloučeniny nebo čištění směsi obohacené o eutomer obecného vzorce I vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii se provádí tak, že se enantiomery od sebe oddělují na sloupci, který jako stacionární fázi obsahuje kyselý glykoprotein o názvu c^-AGP, imobilizovaný na porézním plnivu z oxidu křemičitého, jehož kuličky mají střední průměr 5 μιη [sloupec CHIRAL-AGP (R) - výrobek firmy Company Chrom. Tech.].
Jako mobilní fáze se pro selektivní eluci používá směsi pufru o pH 6 (0,01M roztok dihydrogenorthofosforečnanu monodraselného (KH2PO4), jehož pH bylo upraveno IN roztokem hydroxidu draselného na 6 a polárního rozpouštědla, mísitelného s vodou, které se volí ze souboru zahrnujícího alifatické alkoholy obsahující až 3 atomy uhlíku a acetonitril. Přednost se dává acetonitrilu a isopropylalkoholu a pro eluci enantiomerů ze stacionární fáze se tyto roztoky mísí s roztokem pufru v množství 0,1 až 25 % objemových. Eluce se provádí za podmínek, které se hodí pro dobrou separaci isomerů, totiž při teplotě v rozmezí od 10 do 40 °C a průtokové rychlosti, která je kompatibilní s odolností použitého materiálu, ale která muže vést až k vytvoření tlaku řádově 107 Pa.
Přednostním způsobem přípravy enantiomerů s (S)-konfigurací obecného vzorce I je však způsob, při němž se používá enantiomerních prekursorů s (S)-konfigurací podle Cahn-Ingold-Prelogova pravidla.
Při přednostním postupu se nechává reagovat allylhalogenid s prekursorem aminoalkoholu s (S )-konfigurací obecného vzorce II
Alternativní postup spočívá v redukci karbonylové funkční skupiny aminoesterového prekursoru s (S)-konfigurací obecného vzorce III
komplexním hydridem odvozeným od boru nebo hliníku, přičemž v obecných vzorcích II a III R představuje atom vodíku nebo methylskupinu a R^ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, jako methylskupinu nebo ethylskupinu.
Pokud se týče (5)-konfigurace sloučenin podle vynálezu a jejich prekursorů obecného vzorce II a III, byla jim tato konfigurace přidělena na základě analogie s jejich společným prekursorem, kterým je methyl (S)-(-)-3-(3,4dichlorfenyl)-2-methylalaninát obecného V2orce IV
jehož enantioselektivní syntéza byla provedena způsobem popsaným v u. Schóllkopf, Synthesis, str. 969, 1981, při němž se alkyluje (2R,5SR)-(-)-2,5-dihydro-3,6-dimethoxy2-isopropyl-5-methylpyrazin (produkt firmy Merck - katalogové číslo 818314) 3,4-dichlorbenzylchloridem, načež se vzniklý (2R,5S)-5-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dihydro-3,6dimethoxy-2-isopropyl-5-methylpyrazin kysele hydrolyzuje, za vzniku methylesteru obecného vzorce IV. N-alkylací methylesteru obecného vzorce IV allyljodiem se získá prekursor obecného vzorce III, kde R představuje vodík; redukcí methylesteru obecného vzorce IV organokovovým hydridem se získá prekursor obecného vzorce II, kde R představuje vodík nebo methylskupinu a ze sloučenin obecného vzorce II a III lze pak získat eutomer obecného vzorce I.
Při způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, kterému se dává obzvláštní přednost, se postupuje tak, že se
- nechá reagovat allylhalogenid s aminoalkoholem obecného vzorce II, kde R představuje atom vodíku, za vzniku eutomeru obecného vzorce I podle vynálezu, kde R představuje atom vodíku a potom se
- provede methylace tohoto eutomeru obecného vzorce I působením formaldehydu a kyseliny mravenčí, za vzniku eutomeru obecného vzorce I podle vynálezu, v němž R představuje methylskupinu.
Při konkrétním provedení této přednostní varianty způsobu podle vynálezu se nejprve (S)-(-)-2-amino-2-(3,4dichlorbenzyl)-1-propanol, což je sloučenina popsaná v příkladu 1C Evropského patentu č. 0 237 366, nechá reagovat s allylhalogenidem, jako allylchloridem nebo allyljodidem, ale přednostně allylbromidem, v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo acetonitril. K reakční směsi se za účelem povzbuzení reakce popřípadě přidává bázické činidlo, které může být anorganické povahy, jako například uhličitan sodný, nebo organické povahy, jako například triethy lamin, v praxi se používá 0,5 až 1,5 mol allylhalogenidu na mol použitého aminoalkoholu, přičemž reakce se provádí v roztoku ve 2 až 3 litrech zvoleného rozpouštědla. V závislosti na použitém rozpouštědle a halogenidu se uspokojivého výsledku dosáhne po reakční době v rozmezí od l do 24 hodin při teplotě od 20 do 110 °C. Jako přednostní podmínky, které přicházejí v úvahu v případě použití allylbromidu, je možno uvést reakční dobu 2 až 5 hodin a reakční teplotu 40 až 100 °C. Získaný aminoalkohol obecného vzorce I se izoluje a čistí obvyklými postupy, zejména pak.frakční krystalizací. Potom se takto získaná sloučenina obecného vzorce I podrobí N-methyláci [sic], uvedené výše.
Redukční methylace se provádí vodným roztokem formaldehydu a kyseliny mravenčí podle Eschweiler-Clarkeho postupu.
Na mol aminoalkoholu obecného vzorce I, který má být N-methylován, se používá takového množství vodného roztoku, aby to odpovídalo 1,2 až 3,5 mol čistého formaldehydu a 2 až 5 mol čisté kyseliny mravenčí.
V praxi se postupuje tak, že se nejprve k produktu přidá formaldehyd potom, po odeznění exothermické reakce, se přidá kyselina mravenčí a redukce se provádí jedno až dvouhodinovým zahříváním reakční směsi na 90 až 100 °C.
Po provedení tohoto postupu se eutomer obecného vzorce I, kde R představuje methylskupinu, přečistí obvyklými, zejména chromatografickýrni metodami.
Pokud se týče přípravy (S)-(-)-2-amino-2-(3,4dichlorbenzyl)-l-propanolu, dosavadní stav techniky, (francouzský patent č. 2 378 746, příklad 2-d,) zahrnuje [sic] syntézu levotočivého 1-3-(3,4-dichlorfenyl)-2methylalaninu v 5 stupních z methyl 2-isokyanatopropionátu a 3,4- dichlorbenzylbromidu. Kromě toho v EP 0 237 366, příklad 1-C je popsána redukce této kyseliny komplexem boran-dimethylsulfid.
Ve srovnání s tímto postupem, který celkem zahrnuje 6 stupňů je přednostní způsob podle vynálezu rychlejší a ekonomičtější, poněvadž umožňuje syntézu (S)-(-)-2-amino2-(3,4-dichlorbenzyl)-l-propanolu ve 4 syntetických stupních z 3,4—dichlorfenylacetonu. Ten.to postup v podstatě zahrnuje reakci ketonu Bucherer-Bergovou reakcí s kyanidem draselným a uhličitanem amonným, kterou se získá (+/-)-5-(3,4-dichlorbenzyl)-5-methylhydantoin, ten se dále podrobí v alkalickém vodně-acetonovém prostředí stereospecifické konverzi na sůl za použiti (R)-(+)-a-methylbenzylaminu na adiční sůl této látky s (S)-(-)-enantiomerem hydantoinu. Tato látka je nerozpustná, a proto ji lze odfiltrovat a převést zpracováním v kyselém roztoku na (5)-(-)-5-(3,4-dichlor12 benzyl)-5-methylhydantoin v optické čistotě vyšší než 98 %.
(S)-enantiomer (lacuna] hydantoinu se hydrolýzuje konvenčním postupem v alkalickém vodném prostředí na (S)-(-)-2-(3,4-dichlorbenzyl)alanin, který se redukuje způsobem popsaným v příkladu 1 Evropského patentu č.
237 366 komplexem boran-dimethylsulfid na (S)—{—)—2— amino-2-(3,4-dichlorbenzyl)-1-propanol.
Tyto přednostní preparativní postupy jsou ilustrovány v preparativním postupu a příkladech, které jsou uvedeny dále. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Preparativní postup (S)-(-)-2-amino-2-(3,4-dichlorbenzyl)-1-propanol [(II);
R = H]
- stupeň 1: (+/-)-5-(3,4-dichlorbenzyl)-5-methylhydantoin
160,0 g (0,79 mol) 3,4-dichlorfenylacetonu v 700 ml ethanolu se předloží do reaktoru a smés se zahřívá na 40 °c až do úplného rozpuštění, potom se k ní přidá 53,0 g (0,81 mol) kyanidu draselného, 149,0 g uhličitanu amonného a 700 ml vody.
Smés se 15 hodin zahřívá za míchání na teplotu 65 až 70 °C a vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 10 až 15 °C a nechá 16 hodin stát při této teplotě. Nerozpustná látka se odfiltruje a promyje vodou a diisopropyletherem a potom se za sníženého tlaku při 50 °C vysuši do konstantní hmotnosti.
Hmotnost produktu: 155,0 g; výtěžek: 72 %;
teplota tání: 240 °C
- stupeň 2: (S)-(-)-5-(3,4-dichlorbenzyl )-5-metehylhydantoin
100 ml demineralizované vody se smíchá se 150 ml acetonu v reaktoru, který je upraven pro refluxování a ke vzniklé směsi se přidá 3,7 g (0,091 mol) hydroxidu sodného ve formě peciček.
Potom se ke směsi postupně přidá 50,0 g (0,183 mol) racemického hydantoinu z předchozího stupně a 22,2 g (0,183 mol) (R)-(+)-a-methylbenzylaminu.
Směs se za míchání zahřeje na teplotu zpětného toku a udržuje se pod refluxem až do rozpuštění reakčních složek. Potom se ke směsi přidává voda (celkem 100 ml) za postupného zahřátí směsi až na 70 °c. Vniklý roztok se za míchání pomalu ochladí.
Začátek krystalizace je pozorován při asi 60 °C a potom se směs 1,5 hodiny udržuje při 50 °C, aby se krystalizace dokončila. Nakonec se směs v průběhu 30 minut ochladí na přibližně 20 °C. Krystalická sraženina se odfiltruje a 2x promyje 100 ml směsi aceton:voda v objemovém poměru 2:1.
Nerozpustná látka se bez dalšího zpracování suspenduje ve 250 ml vody a suspenze se okyselí na pH 1 postupným přidáváním koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové (d=l,18). Nerozpustná látka se odfiltruje a promyje vodou. Optická čistota získaného produktu, zjištěná HPLC alikvotního vzorku, je 98,6 %.
Vlhký produkt se překrystaluje pod refluxem z 200 ml vodně-acetonové směsi o objemovém poměru 1:1. Po 2-hodinovém chlazení na 15 °C se nerozpustná látka odfiltruje, promyje směsí acetonu a vody a za sníženého tlaku vysuší při 50 °C. Získá se 18,79 g (S)—(—)—5—(3,4— dichlorbenzyl) -5-methylhydantoinu.
Výtěžek: 75 %; optická čistota: 100 % (HPLC);
teplota tání: 276 °C; [a]20D: 28,4 ° (c=l, ethanol)
- stupeň 3: (S)-(-)-2-(3,4-dichlorbenzyl)alanin
4,7 g (115 mmol) hydroxidu sodného ve formě peciček se rozpustí ve 25 ml vody v autoklávu a ke vzniklému roztoku se přidá 7,0 g (25,6 mmol) (S)-(-)-hydantoinu, připraveného podle stupně 2. Autokiáv se hermeticky uzavře a směs se za míchání 8 hodin zahřívá na teplotu 140 až 145 °C za tlaku 0,3 až 0,4 MPa.
Potom se směs ochladí na 20 až 25 °C a získaný kaštanově hnědý roztok se okyselí zamíchání koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 5,8 až 6,2. Po 30-minutovém chlazení na 10 °C se nerozpustná látka odfiltruje, promyje vodou a potom toluenem a za sníženého tlaku vysuší při 80 °C.
Hmotnost produktu: 5,5 g; výtěžek: 86 %; [a]20D: -6,9 ° (c=l,5, methanol)
- stupeň 4: (S)-(-)-2-amino-2-(3,4-dichlorbenzyl)-lpropanol
62,5 ml tetrahydrofuranu (THF) a potom 2,48 g (10 mmol) (S)-(-)-2-(3,4-dichlorbenzylJalaninu se pod atmosférou dusíku uvede do reaktoru, který je chráněn proti vlhkosti.
Ke vzniklé suspenzi se v průběhu 30 minut při teplotě 20 °C přikape 3,80 g (50 mmol) komplexu boran-dimethylsulfid (BMS). Směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a potom se 4,5 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení na 5 °C se ke směsi postupně přidá 7,5 ml methanolu tak, aby teplota nepřestoupila 20 °C a potom se stejným způsobem přidá 7,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Získaná suspenze se nechá stát přes noc a nerozpustná látka se odfiltruje a zahodí. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří na vodní lázni a vzniklý bílý zbytek se vyjme do 50 ml vody. Směs se okyselí na pH 1 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (d=l,18).
Získaný roztok se 2x extrahuje 15 ml etheru. Etherové fáze se zahodí a kyselinová fáze se za chladu 2alkalizuje na pH 12 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného (d=l,38) a potom se nasytí chloridem sodným.
Alkalická směs se 3x extrahuje 20 ml vody a spojené etherové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. Po odpaření etheru se získá aminoalkohol ve formě bílého a amorfního pevného zbytku.
Hmotnost produktu: 2,10 g; teplota tání: 86 °C;
výtěžek: 90 %; [a]20D: -1,8 ° (c=5, methanol) [lacuna]
Přikladl (S) - (-) -N-allyl-2-amino-2-( 3,4-dichlorbenzyl) -1-propanol [(I); R = H]
35,0 g (0,15 mol) (S)-(-)-2-amino-2- (3,4-dichlorbenzyl)-1-propanolu /[α]20β = -1,8 ° (c=5, methanol)/ se rozpustí ve 350 ml bezvodého acetonitrilu v reaktoru, který je chráněn proti vlhkosti.
Ke vzniklému roztoku se za míchání při 20 až 25 °C v průběhu přibližně 5 minut přidá 12,9 ml (18,08 g; 0,15 mol) allylbromidu. Roztok se 1 hodinu míchá při stejné teplotě a potom se postupně zahřeje na 50 až 60 °C. Tato teplota se udržuje po dobu 2,5 hodiny a v prbůěhu ní se objeví sraženina. Supsenze se ochladí lázní z ledu a chladné vody na 5 °C. Potom se sraženina odfiltruje, vyjme do 800 ml vody, zalkalizuje na pH 11 10N roztokem hydroxidu sodného a 3x extrahuje 250 ml diethyletheru.
Spojené etherové fáze se extrahují nasyceným roztokem chloridu sodného a potom zbaví vody vysušením síranem sodným. Ether se odpaří za sníženého tlaku ve vodní lázni. Surový pevný zbytek se vyjme do 500 ml hexanové směsi za varu pod zpětným chladičem. Extrakt se ochladí a krystalická bílá sraženina přečištěného (S)-(-)-N-allyl-2amino-2-( 3,4-dichlorbenzyl)-l-propanolu se odfiltruje a vysuší ve vakuové sušárně při 40 °C do konstantní hmotnosti.
Hmotnost produktu: 25,4 g; teplota tání: 87 až 88 °C; výtěžek: 62 %; [a]20D: -12 ° (c=0,5, IN kyselina chlorovodíková)
Poznámka: Pozorovaná odchylka není signifikantní pro:
(c=5, ethanol) a (c»l, ethanól/ΊΝ kyselina chlorovodíková) ^HNMR (CDC13 TMS): δ (ppm) 1,00 (s, 3H) ; 1,00-2,90 (m, 2H) exch. D20 [sic]; 2,65 (s, 2H); 3,10-3,40 (m, 4H); 5,00-5,35 (m, 2H); 5,65-6,15 (m,lH); 6,90-7,45 (m,3H).
Příklad 2 (S)-(+)-N-allyl-2-methylamino-2-(3,4-dichlorbenzyl-lpropanol [I; R=CH3]
13,5 g (49 mmol) (S)-N-allylaminopropanolu, připraveného podle příkladu 1, se smíchá s 13,5 ml roztoku formaldehydu o koncentraci 370 g/1 (což odpovídá 5,0 g; 133 mmol formaldehydu) v reaktoru vybaveném silným míchadlem.
Směs se za míchání zahřeje na asi 40 až 50 °C, aby se povzbudila homogenizace a potom se ochladí na 15 °C. Dále se ke směsi přikape 9,3 ml 100% kyseliny mravenčí (d=l,22, což odpovídá 11,35 g; 247 mmol kyseliny mravenčí). Vzniklý čirý roztok se 2,5 hodiny za míchání udržuje ve vroucí vodní lázni. Potom se ochladí, přidá se k němu 200 ml vody a vzniklá směs se okyselí na pH 1 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se směs 3x extrahuje 100 ml diethyletheru. Etherové fáze se zahodí a kyselinová fáze se zalkalizuje na pH 11 přídavkem 10N roztoku hydroxidu sodného, aniž by teplota směsi přestoupila 25 °C. Potom se směs 3x extrahuje 150 ml etheru.
Spojené etherové fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Ether se odpaří a surový zbytek (14,0 g) se přečistí chromatograficky postupem flash na sloupci silikagelu.Sloupec se eluuje směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a tak se získá přečištěný (S)-(+)N-allyl-2-methylamino-2-( 3,4-dichlorbenzyl)-1-propanol v olejovité formě, který pomalu vykrystaluje na produkt s nízkou teplotou tání.
Hmotnost produktu: 11,5 g; výtěžek: 81 %;
[a]20D: +13 ° (c®l, IN kyselina chlorovodíková) 1HNMR (CDC13 TMS): S (ppm) 0,95 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); 2,70 (s, 2H); 2,95 (s, 1H exch.D20 [sic]); 3,05-3,45 (m, 4H); 5,00-5,35 (m, 2H); 5,60-6,05 (m,lH); 6,95-7,40 (m,3H)
- Podle HPLC-stanovení optické čistoty na sloupci Chiral-AGP (R) (dodavatel Chromtech.) s elucí směsí obsahující 0,01M roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, nastavený na pH 6 a isopropylalkohol je čistota produktu nad 98 %.
- Výroba hydrochloridu
Eutomer obecného vzorce I, který se získá výše uvedeným způsobem, se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu. Teplota se udržuje pod 25 °C a k roztoku se přidá nadbytek etherického chlorovodíku, načež se směs nechá 1 hodinu stát, přičemž se chrání proti vlhkosti.
Rozpouštědla se za vakua odpaří ve vodní lázni. Pevný zbytek se rozpustí v minimálním množství methanoiu při 20 až 25 °C a přečištěný hydrochlorid se vysráží přídavkem bezvodého diethyletheru.
Teplota tání: 171 až 172 °C
Elementární analýza pro C14H20C13NO (324,69)
Vypočteno: C 51,79; H 6,21; Cl 3 2,76; N 4,31; 0 4,93
Nalezeno: C 51,71; H 6,30; Cl 32,72; N 4,20; 0 5,22 %
IČ (KBr): 3250, 2600, 1470, 1400, 1060, 1030, 950, 830 cm“1
Distomerickými antipody sloučenin z příkladu l a 2 jsou:
- (R)-(+)-N-allyl-2-amino-2-(3,4-dichlorbenzyl)-1-propanol (příklad 1) teplota tání: 89 °C;
[α]20^: +11 ° (c=0,5, IN kyselina chlorovodíková)
- (R)-(-)-N-allyl-2-methylamino-2-(3,4-dichlorbenzyl)-lpropanol (příklad 2) teplota tání: nad 50 °C;
[<x]20d: -14 ° (cel, IN kyselina chlorovodíková)
Tyto látky se připraví způsobem popsaným ve výše uvedených příkladech z (R)-(-)-2-amino-2-(3,4-dichlorbenzyl)-l-propanolu, popsaného v příkladu 1B Evropského patentu č. 0 237 366.
Nízká toxicita produktů podle tohoto vynálezu a jejich neočekávané farmakologické vlastnosti, které byly objeveny, potvrzují hodnotu těchto sloučenin při preventivní nebo kurativní léčbě alergických projevů, zejména projevů vyvolaných histaminem.
Akutní toxicita (orální) sloučenin obecného vzorce I byla studována na myších samcích. K tomuto účelu byly produkty podle vynálezu podávány ve formé vodného roztoku v množství 2 ml na 100 g tělesné hmotnosti. Zvířata byla pozorována 3 hodiny po podání a potom každý den po dobu 14 dnů, načež byla usmrcena a podrobena pitvě.
Hodnoty LD50 (lethální dávka způsobující úhyn 50 % zvířat) je řádově i 000 mg/kg, což lze interpretovat jako poměrně nízkou toxicitu.
Antialergické vlastnosti eutomerů obecného vzorce I byly demonstrovány jejich schopností inhibovat anafylaktickou bronchokonstrikční reakci, vyvolanou aerosolem, obsahujícím vaječný albumin u morčat, kteří byli předem sensitizováni tímto alergenem.
Výše uvedený test se provádí následujícím způsobem: Morčata o hmotnosti 250 až 300 g se předem sensitizují dvěma intraperitoneárními injekcemi 0,5 ml sterilní suspenze 20 μg vaječného albuminu (Grade V; Sigma) a 100 mg hydroxidu hlinitého A1(OH)3 ve fyziologickém roztoku chloridu sodného (0,9 % NaCl), které byly podány v intervalu 24 hodin.
Současně se nesensitizovaná kontrolní zvířata ošetří 2 injekcemi stejné suspenze, která však neobsahuje vaječný albumin.
Skutečný pokus se provádí po uplynutí doby, které je zapotřebí pro sensitizaci zvířat; tato doba kolísá od 14 do 21 dnů. Pokus se obvykle zahajuje po 18 dnech a nejprve se zvířatům podává zvyšující se dávka zkoušeného produktu ve formě vodného roztoku. Podávání je orální a používá se skupin pěti zvířat, přičemž každé zvíře obdrží dávku 0,5 až 1,0 ml, což odpovídá 1 až 10 μιη [sic]/kg produktu.
minut po tomto podání se zvířata anestetizují intraperitoneální injekcí roztoku urethanu a podrobí následující chirurgické operaci:
- do levé karotidové tepny se umístí kanyla, aby bylo možno kontinuálním způsobem sledovat· krevní tlak a srdeční tep;
- do pravé jugulární vény se umístí kanyla pro intravenózní podávání roztoků;
- po horní cervikální tracheotomii se vloží polystyrénová kanyla (vnitřní průměr 2,65 mm, délka 9 až 11 mm), která slouží pro ventilaci zvířete (čerpadlo Harvard 50 - 1728; Kent, Velká Británie), prováděnou s frekvencí 60 nádechů za minutu, přičemž každý nádech má objem 1,2 ml/kg.
Po této operaci a stabilizaci intratracheálního tlaku a krevního tlaku se zvířatům pomocí ultrazvukového rozmlžovače (Pulmosonik Apparatus; Model 2511) podá aerosol vaječného albuminu. Pomocí tohoto zařízení se v průběhu 30 s podá 30 insuflací prostřednictvím tracheální ventilace v celkovém objemu 30 μΐ suspenze vaječného albuminu o koncentraci 5 mg/ml. Po 60 minutách se u každého zvířete ze zkušebních skupin i kontrolní skupiny zjistí intratracheální tlak, jehož hodnota se uvádí v Torr. Tato měření umožňují zjistit rozsah inhibice bronchokonstrikce, které se dosáhne pomocí zkoušené látky. Výsledy se vyjádří ve formě hodnoty ED5q produktu, což je účinná dávka, vyjádřená v pmol na kilogram ^M[sic]/kg), kterou je možno z 50 % inhibovat bronchokostrikci způsobenou vaječným albuminem u sensitizovaných zvířat za podmínek tohoto testu.
Hodnota inhibice ED50, stanovená za těchto podmínek, hydrochloridu eutomeru obecného vzorce I z příkladu 2 je 1,84 ^M[sic]/kg.
Kromě toho byly studovány antihistaminické vlastnosti u morčat pomocí bronchokonstrikčního testu prováděného způsobem popsaným v H. Konzett a R. Rossler, Arch. Exp.
Path. Pharmak. - Naunym Schmiedeberg, 195, 71 až 74, 1940.
Při této zkoušce byly produkty podle vynálezu studovány po podání ve formě roztoku nebo suspenze podané intravenózní a intraduodenální cestou a rovněž ve formě prášku podaného intranasální cestou.
Bez ohledu na to, jaká cesta byla pro podávání zvolena, zahrnuje příprava zvířat použitých při zkoušce následující kroky: nejprve se samci morčete o hmotnosti 350 až 400 g anestetizují intraperitoneální injekcí isotonického roztoku obsahujícího ethylkarbamát v množství 250 g/1, přičemž se podává množství 6,0 ml/kg. Potom se zvířatům upevní tracheální kanyla umožňující měření plicního tlaku a kanyla v pravé jugulární véně pro intravenózní podávání roztoku. Také se zavede kanyla do levé karotidové tepny, aby bylo možno kvalitativně sledovat krevní tlak.
Potom se zvířata připojí k čerpadlu (Harvard ref.
- 1718) a udržují se pod umělou ventilací při frekvenci 60 nádechů za minutu. Intratracheální tlak se zaznamenává pomocí sestavy, zahrnující převaděč, zesilovač a zapisovač (Gould, ref.: PLOEZ, 13-4615-50 a 8188-G4400-06).
Po tomto vybavení se zvířata nechají 10 minut nevyrušována, načež se zahájí skutečný pokus, který se provádí různými způsoby, podle toho jaká cesta byla pro podávání zvolena.
a) Podávání i.v.
Zkoušené produkty ve formě báze se rozpustí v isotonickém roztoku (0,9% roztok chloridu sodného, který obsahuje 10 % objemových prostředku Transcutol. Ředění se provádí přídavkem isotonického roztoku. Pokud se používá produktů ve formě solí, zejména hydrochloridů, roztoky se připravují v isotonickém roztoku.
Ošetření zvířat spočívá v sérii podávání roztoku dihydrochloridu histaminu [100 μM[sic]/kg] před a po ošetření roztokem zkoušeného produktu, které se provádějí podle následujícího časového rozvrhu.
| t = | -20 | minut | - histamin | (100 μΜ[3ίσ]/ϋ^) |
| t = | -10 | minut | - dtto (kontrolní) | |
| t = | 0 | minut | - injekce | zkoušeného produktu |
| t = | + 10 | minut | - histamin | (100 μM[sic]/kg) |
| t = | +20 | minut | - dtto | |
| t = | +30 | minut | - dtto | |
| t = | +40 | minut | - dtto | |
| t = | + 50 | minut | - dtto | |
| t = | +60 | minut | - dtto |
Výsledky zkoušek jsou uvedeny v tabulce 1.
b) Podávání i.d.
Pokud se zkoušených produktů používá ve formě bází, suspendují se v roztoku obsahujícím 10 g/1 karboxymethylcelulózy (CMC). Pokud se jich používá ve formě solí, rozpouštějí se v isotonickém roztoku. Vzniklé suspenze nebo roztoky se podávají kanylou, jejíž konec je zapuštěn do dvanáctníku zvířete.
Časový rozvrh následujícího podávání histaminu i.v. cestou a podávání zkoušeného roztoku i.d. cestou je totožný s rozvrhem popsaným v odstavci a).
Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v tabulce 2.
c) Podávání ve formě intranasálního prášku (In.p.)
Zkoušený produkt se podává nasální insuflací prášku obsahujícího 20 mg laktózy, která je smíchána s příslušným množstvím zkoušeného produktu. Před insuflací se na okamžik zastaví umělá ventilace, aby se usnadnil průnik sloučeniny do plic. časový rozvrh podávání histaminu i.v. cestou a zkoušeného produktu In.p. cestou je následující:
| t = | -15 | minut | - histamin (100 uM[sic]/kg) |
| t = | - 5 | minut | - dtto (kontrolní) |
| t = | 0 | minut | - insuflace zkoušeného produktu |
| t = | 5 | minut | - histamin (100 μM[sic]/kg) |
Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v tabulce 3.
- Výpočet a vyjádření výsledků:
V případě každé cesty podávání a pro každý okamžik podání histaminu se vyjádří účinnost zkoušených produktů jako procentická změna amplitudy bronchokostrikce, vypočtená vzhledem k amplitudě bronchokonstrikce, k níž dojde po kontrolním podání histaminu, které předchází podání zkoušeného produktu. Změna v procentech se vypočítá podle následujícího vzorce:
Bc(tx) - Bo(tx) změna (%) íoo - (- x 100
Bc(to) - Bo(to) kde
Bc(tx) představuje amplitudu bronchokonstrikce v mm v čase x, Bo(tx) představuje amplitudu základní respirační hodnoty v mm v čase x, Bc(to) a Bo(to) představují odpovídající amplitudy v mm po kontrolním podání histaminu, které předchází podáni zkoušeného produktu.
Inhibiční účinnost zkoušených produktů na bronchokonstrikci vyvolanou histaminem v různé době je vyjádřena formou hodnoty ED^q, která představuje účinnou dávku produktu vyjádřenou v uM[sic]/kg, která je schopna z 50 % inhibovat bronchokonstrikci vyvolanou histaminem v dané době.
Pokud se nepoužívá tohoto výrazu, jsou výsledky vyjádřeny formou procentické změny v dané době při dané koncentraci zkoušeného produktu. Za těchto podmínek odpovídá kladný procentický údaj potenciálnímu účinku na bronchokonstrikci a naopak negativní údaj inhibičnímu účinku na bronchokonstrikci.
Statistické analýzy výsledků byly prováděny za použití Studentova [sic] T-testu. Hodnota p < 0,05 se považuje za statisticky významnou.
Při těchto testech bylo použito sloučenin popsaných v příkladech 1 a 2. Kromě toho, jako srovnávacího produktu pro eutomer z příkladu 1, bylo použito odpovídající racemické (R,S) sloučeniny, která je popsána v příkladu 7 Evropského patentu č. o 237 366. Pokud se týče eutomeru z příkladu 2 a jeho hydrochloridu, bylo pro srovnání při těchto testech použito hydrochloridu racemické (R,S) sloučeniny, která je popsána v v příkladu 13 Evropského patentu č. 0 237 366 a také odpovídajícího distomerického antipodu s konfigurací R, připraveného způsobem popsaným výše.
Jako referečních sloučenin bylo při těchto testech také použito hydrochloridu Fenspiridu (INN), což je známý antagonista alergenů, které jsou účinné v dýchacích cestách a Cromakolimu (INN), což je'sloučenina známá jako bronchodilatans.
Tabulka 1
Inhibiční účinek při podání i.v. na bronchokonstrikci vyvolanou 100 μM[sic]/kg histaminu. Výsledky jsou uvedeny jako ED50 v μΜ/kgfsic]
| sloučenina | konfigurace | t=10 ' | t=20 ' | t=30 ' |
| z příkladu 1 podle | (S) | 4,89 | 2,88 | 2,54 |
| vynálezu | ||||
| srovnávací racemát | (R,S) | 6,65 | 4,10 | 4,38 |
| z příkladu 2 podle | ||||
| vynálezu | ||||
| - báze | (S) | 1,27 | 0,93 | 0,74 |
| - hydrochlorid | (S) | 1,68 | 0,70 | 0,58 |
| srovnávací racemát.HCl (R,S) | 3,72 | 2,11 | 1,88 | |
| srovnávací distomer* | (R) | +6,3 | +18,4 | +28,2 |
| referenční látka | ||||
| Fenspiride (INN). HCl | - | 4,25 | 4,99 | 6,26 |
Tabulka 1 - pokračování
| sloučenina | konfigurace | t=40 ' | t=50 ' | t=60 ' | |
| z příkladu | 1 podle | (S) | 2,58 | 3,17 | 3,55 |
| vynálezu | |||||
| srovnávací | racemát | (R,S) | 3,39 | 3,02 | 3,52 |
z příkladu 2 podle vynálezu
| - báze | (S) | 0,96 | 1,01 | 0,76 | |
| - hydrochlorid | (S) | 0,57 | 0,51 | 0,53 | |
| srovnávací | racemát.HCl | (R,S) | 2,07 | 2,34 | 2,22 |
| srovnávací | distomer* | (R) | + 35,4 | + 36,7 | +41,1 |
| referenční | látka | ||||
| Fenspiride | (INN).HCl | - | 8,90 | 8,01 | 11,03 |
* procentický potenciační účinek na bronchokonstrikci je statisticky nevýznamný pro 3,5 nM[sic]/kg
Tabulka 2
Inhibiční účinek při podání i.d. na bronchokonstrikci vyvolanou 100 μΜ/kg [sic] histaminu. Výsledky jsou uvedeny jako EDS0 v μΜ/kg[sic] sloučenina konfigurace t=10' t=20' t=30* z příkladu 1 podle (S) vynálezu
1,00 0,78 z příkladu 2 podle vynálezu
| - báze | (s) | - | 1,45 | 0,59 |
| - hydrochlorid | [S) | 1,59 | 0,42 | 0,33 |
| srovnávací distomer* | (R) | + 5,8 | +14,6 | +32,4 |
Tabulka 2- pokračování
| sloučenina | konfigurace | t=40 ' | t=50 ' | t=60 ' |
| z příkladu 1 podle | (S) | 0,69 | 1,28 | 2,17 |
| vynálezu | ||||
| z příkladu 2 podle | ||||
| vynálezu | ||||
| - báze | (S) | 0,65 | 0,63 | 0,62 |
| - hydrochlorid | (S) | 0,48 | 0,51 | 0,56 |
| srovnávací distomer* | (R) | +44,5 | + 35,6 | +30,0 |
* procentický potenciační účinek na bronchokonstrikci je statisticky nevýznamný pro 3,5 p.M[sic]/kg
Tabulka 3
Inhibiční účinek při podání ve formě intranasálního prášku (In.P) na bronchokonstrikci vyvolanou 100 p.M[sic]/kg histaminu. Výsledky jsou uvedeny jako ED50 v μΜ/kgtsic]
| sloučenina | konfigurace | ED50 v t — 5 min |
| z příkladu 2 podle | ||
| vynálezu | ||
| - báze | (S) | 1,28 |
| - hydrochlorid | (S) | 1/77 |
| Cromakalim (INN) | 1,88 |
Výsledky uvedené v těchto zkouškách přesvědčivě ukazují inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu vůči bronchokonstrikci u morčat, která byla vyvolána vaječným albuminem a histaminem.
Kromě toho tyto výsledky demonstrují specifičnost antihistaminické účinnosti sloučenin z příkladů 1 a 2, které mají konfiguraci S a spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Ukazuje se, že ve srovnání s racemickými (R,S)-analogy jsou sloučeniny podle vynálezu téměř dvakrát účinnější.
Při i.v. nebo In. podávání vykazují sloučeniny podle vynálezu stejnou účinnost (pokud ne vyšší) jako referenční sloučeniny, s nimiž jsou srovnávány.
Překvapující je zvláště skutečnost, Že v případě produktu podle vynálezu popsaného v příkladu 2, vykazuje odpovídající distomer s konfigurací R zřejmý, i když nikoliv statisticky významný, potenciační účinek na aktivitu histaminu a to jak při i.v. podávání, tak při i.d. podávání.
Tyto antialergické a zejména antihistaminické vlastnosti, které byly prokázány bronchokonstrikčními testy, nelze považovat za zřejmé z dosavadního stavu techniky.
Kromě toho je pozoruhodný rozdíl mezi účinností eutomerů obecného vzorce I a jejich antipodů. Souhrnné lze konstatovat, že citované vlastnosti ospravedlňují patentovatelnost enantiomerů sloučenin obecného vzorce I s konfigurací s, jakožto nových produktů. Těmito novými produkty tedy jsou;
(S)-(-)-N-allyl-2-amino-2-( 3,4-dichlorbenzyl)-1-propanol a (S) -( +)-N-allyl-2-methylamino-2-{3,4-dichlorbenzyl)-1propanol a jejich soli. Předmětem vynálezu je také způsob výroby těchto látek a jejich použití ve formě léčiv pro preventivní nebo léčebné ošetřování alergických stavů, zejména stavů způsobených histaminem.
Díky své antialergické účinnosti jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné ve formě farmaceutických přípravků pro léčbu asthmatických stavů a zejména pro inhibici bronchokonstrikce nebo bronchospasma při alergickém asthma nebo pro léčbu podobných stavů [sic], které jsou výsledkem akutní nebo chronické bronchitidy. Antihistaminická účinnost sloučenin podle vynálezu ospravedlňuje jejich použití při symptomech, které jsou způsobeny uvolňováním histaminu, jako jsou například alergie nosní nebo spojivkové sliznice, alergické rinitidy a některé formy edémů, dermatózy, pruritu nebo ekzémů.
Nízká toxicita těchto produktů umožňuje, aby se těchto produktů používalo pro dosažení očekávaného účinku v orální denní dávce až do 1 000 mg. Tato dávka však obvykle leží v rozmezí od 50 do 500 mg za den (v případě orálního podávání) a může být podle potřeby rozdělena do několika dílčích dávek.
Produkty podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli se podávají ve formě přípravků vhodných pro zvolenou metodu podávání a přizpůsobených povaze a rozsahu léčeného stavu.
Jako farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například tablety, dražé, kapsle, prášky, čípky, gely, suspenze nebo alternativně také roztoky, které je možno podávat injekčně nebo orálně.
Farmaceutické přípravky se vyrábějí způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Obsahují 1 až 50 % hmotnostních účine přísady tvořené sloučeninou obecného vzorce I nebo některou z jejích solí a 99 až 50 % hmotnostních farmaceuticky vhodného nosiče, který je kompatibilní s touto účinnou přísadou a který má fyzikální podobu vhodnou pro zamýšlený přípravek.
Jako neomezující příklady způsobu výroby tablet a injekčních isotonických roztoků na bázi sloučenin podle tohoto vynálezu je možno uvést:
Tablety
Složení tablety o hmotnosti 200 mg účinná látka obecného vzorce I z příkladu 2 polyvinylpyrrolidon karboxymethylovaný škrob stearan hořečnatý laktóza monokrystalická celulóza
| 5 | až | 75 | mg |
| 2 | mg | ||
| 8 | mg | ||
| 3 | mg | ||
| 60 | až | 76 | mg |
| 122 | až | 76 | mg |
Výroba
Polyvinylpyrrolidon se rozpustí ve vodě, nízkomolekulárním alkoholu, jako 'je-ethanol, nebo vodněalkoholické směsi na roztok o koncentraci 0,1 až 1,0 % hmotnostního. Odděleně se vyrobí homogenní směs účinné přísady, laktózy a polovičního množství celulózy a karboxymethylovaného škrobu, která se potom navlhčí výše popsaným roztokem. Vzniklá pasta se zpracuje na granulát a granule se vysuší a vytřídí na síté. Přidá se zbytek složek, směs se důkladně promísí a zpracuje na tablety o hmotnosti 200 mg.
Injekční isotonický roztok
Složení účinná látka obecného vzorce I (hydrochlorid z příkladu 2) 10 mg chlorid sodný 9 mg destilovaná voda q.s. 1,0 ml
Výroba
Roztok se rozdělí do injekcí, které se mohou po zatavení obvyklým způsobem tepelně sterilizovat. Roztok se také může sterilizovat filtrací a potom rozdělit do injekcí, které se zataví, přičemž tyto operace se provádějí ve sterilní atmosféře.
V fer-^2.
Claims (6)
- PATENTOVÉ1. Enantiomery odvozené od 2-amino-2-(3,4dichlorbenzyl)-1-propanolu s absolutní konfigurací (S) podle Cahn-Ingold-Prelogova pravidla obecného vzorce I kde R představuje atom vodíku nebo methy1skupinufa jejich adiční soli s netoxickými kyselinami.
- 2. Enantiomer s (S)-konfigurací podle nároku 1, kterým je (S)-(+)-N-allyl-2-methylamino-2-(3,4-dichlorbenzyD-l-propanol^ nebo jeho netoxické adiční sůl s kyselinou.
- 3. Použití enantiomerů s (S)-konfigurací podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu antialergického a zejména antihistaminického léčivového produktu.
- 4. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1, v y značující se tím, že se intermediární aminoalkohol s absolutní konfigurací (S) obecného vzorce IIR kde R představuje vodík nebo methylskupinu, N-allyluje allylhalogenidem.
- 5. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 2, vyznačující se tím, že se v prvním stupni (S)-(-)-2-amino-2-( 3,4-dichlorbenzyl)-l-propanol N-allyluje allylbromidem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, kde R představuje vodík a potom se tato sloučenina N-methyluje reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí.
- 6. Způsob výroby (S)-(-)-2-amino-2-(3,4-dichlor benzyl)-l-propanolu, vyznačující se tím, že se (+/-)-5-(3,4-dichlorbenzyl)-5-methylhydantoin štěpí v alkalickém vodně-acetonovém prostředí (R)-(+)-a-methylbenzylaminem, aby se oddělil (S)-(-)-5-(3,4-dichlorbenzyl)5-methylhydantoin, který se hydrolýzuje v alkalickém vodném prostředí, za vzniku (s )-(-)-2-(3,4-dichlorbenzyl)alaninu a ten se redukuje komplexem boran-dimethylsulfid.MP—737—93-HoVzorec pro anotaci (I) foS -f- 36 -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR929205519A FR2690916B1 (fr) | 1992-05-05 | 1992-05-05 | Nouveaux enantiomeres derives du (s)-amino-2-(dichloro-3,4-benzyl)-2-propanol-1. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ80593A3 true CZ80593A3 (en) | 1994-02-16 |
Family
ID=9429539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93805A CZ80593A3 (en) | 1992-05-05 | 1993-05-03 | Novel enantiomers derived from (s)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl) -1-propanol, process of their preparation and their therapeutic use |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0569276B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0625117A (cs) |
| KR (1) | KR930023326A (cs) |
| AT (1) | ATE148449T1 (cs) |
| AU (1) | AU665821B2 (cs) |
| CA (1) | CA2095509A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ80593A3 (cs) |
| DE (1) | DE69307769D1 (cs) |
| FI (1) | FI932013A7 (cs) |
| FR (1) | FR2690916B1 (cs) |
| HU (1) | HUT65980A (cs) |
| IL (1) | IL105599A0 (cs) |
| MX (1) | MX9302644A (cs) |
| NO (1) | NO931602L (cs) |
| NZ (1) | NZ247537A (cs) |
| PL (1) | PL298827A1 (cs) |
| RO (1) | RO110483B1 (cs) |
| SK (1) | SK42293A3 (cs) |
| TW (1) | TW234715B (cs) |
| ZA (1) | ZA933100B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2761686B1 (fr) * | 1997-04-07 | 1999-05-14 | Sipsy Sa | Nouveau procede de preparation du (+/-)3-(3,4- dichlorophenyl)-2-dimethylamino-2-methyl-propan-1-ol ou cericlamine (inn) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593499B1 (fr) * | 1986-01-30 | 1988-08-12 | Jouveinal Sa | Aminoalcools, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en therapeutique |
-
1992
- 1992-05-05 FR FR929205519A patent/FR2690916B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-30 JP JP5104544A patent/JPH0625117A/ja active Pending
- 1993-05-03 DE DE69307769T patent/DE69307769D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 CZ CZ93805A patent/CZ80593A3/cs unknown
- 1993-05-03 NZ NZ247537A patent/NZ247537A/en unknown
- 1993-05-03 ZA ZA933100A patent/ZA933100B/xx unknown
- 1993-05-03 KR KR1019930007561A patent/KR930023326A/ko not_active Withdrawn
- 1993-05-03 EP EP93401135A patent/EP0569276B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 NO NO93931602A patent/NO931602L/no unknown
- 1993-05-03 AU AU38343/93A patent/AU665821B2/en not_active Ceased
- 1993-05-03 AT AT93401135T patent/ATE148449T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 CA CA002095509A patent/CA2095509A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-04 MX MX9302644A patent/MX9302644A/es unknown
- 1993-05-04 RO RO93-00623A patent/RO110483B1/ro unknown
- 1993-05-04 HU HU9301288A patent/HUT65980A/hu unknown
- 1993-05-04 FI FI932013A patent/FI932013A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-05-04 IL IL105599A patent/IL105599A0/xx unknown
- 1993-05-05 SK SK422-93A patent/SK42293A3/sk unknown
- 1993-05-05 PL PL29882793A patent/PL298827A1/xx unknown
- 1993-06-08 TW TW082103500A patent/TW234715B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69307769D1 (de) | 1997-03-13 |
| KR930023326A (ko) | 1993-12-18 |
| FR2690916B1 (fr) | 1994-06-17 |
| EP0569276A1 (fr) | 1993-11-10 |
| NO931602D0 (no) | 1993-05-03 |
| JPH0625117A (ja) | 1994-02-01 |
| FI932013L (fi) | 1993-11-06 |
| IL105599A0 (en) | 1993-09-22 |
| RO110483B1 (ro) | 1996-01-30 |
| AU665821B2 (en) | 1996-01-18 |
| HU9301288D0 (en) | 1993-07-28 |
| AU3834393A (en) | 1993-11-11 |
| SK42293A3 (en) | 1994-04-06 |
| MX9302644A (es) | 1994-06-30 |
| NO931602L (no) | 1993-11-08 |
| EP0569276B1 (fr) | 1997-01-29 |
| CA2095509A1 (en) | 1993-11-06 |
| TW234715B (cs) | 1994-11-21 |
| FR2690916A1 (fr) | 1993-11-12 |
| NZ247537A (en) | 1995-07-26 |
| FI932013A7 (fi) | 1993-11-06 |
| ZA933100B (en) | 1993-11-23 |
| ATE148449T1 (de) | 1997-02-15 |
| PL298827A1 (en) | 1993-11-15 |
| HUT65980A (en) | 1994-08-29 |
| FI932013A0 (fi) | 1993-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7208604B2 (en) | Methods for the synthesis of alfentanil, sufentanil, and remifentanil | |
| KR100523366B1 (ko) | 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| MX2007001854A (es) | Hidratos de polimorfos de 4-[[(7 -r)-8- ciclopentil-7 -etil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-5 -metil-4-6 -oxo-2-piperidinil] amino]-3 -metoxi-n- (1-metil-4 -piperidinil)-benzamida, metodos para la produccion de los mismos, y uso de los mismos como medicamentos | |
| US20130030187A1 (en) | Process for the preparation of (r,s)-nicotine | |
| CZ287007B6 (en) | Tropane derivatives, process of their preparation and use | |
| CH685630A5 (fr) | Dérivés de l'indole. | |
| IE59056B1 (en) | 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinone derivatives | |
| HU193890B (en) | Process for preparing pyridazine derivatives active on central nervous system and pharmaceutics comprising the same | |
| JPH0655728B2 (ja) | ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 | |
| US20030191347A1 (en) | Venlafaxine base | |
| US7648991B2 (en) | Crystalline base of trans-1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine | |
| PL178720B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych azabicyklicznych | |
| HU196194B (en) | Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| JP2002505999A (ja) | 新規な四環化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤 | |
| IE870062L (en) | Aminoalcohols. | |
| EP2513085B1 (en) | Bicyclic compounds as alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
| JP3615550B2 (ja) | イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オンのアザビシクロアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| US5348980A (en) | Enantiomers derived from (S)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl)-1-propanol, their use and method of preparation | |
| CZ80593A3 (en) | Novel enantiomers derived from (s)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl) -1-propanol, process of their preparation and their therapeutic use | |
| JP2007517009A (ja) | トルテロジン、その組成物及び使用、及びその製造方法 | |
| KR102350458B1 (ko) | (r)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 신규한 제조방법 | |
| WO2005080333A1 (en) | Process for purification of ropinirole | |
| US6444680B1 (en) | Amine salts of an integrin receptor antagonist | |
| JPH01503777A (ja) | 縮合脂環式アミノアルコール類 | |
| JPH0569832B2 (cs) |