HUT65980A

HUT65980A - Process for preparation of enantiomers derived from (s)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl)-1-propanol and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT65980A
Application number: HU9301288A
Authority: HU
Inventors: Gilbert Aubard; Jean-Louis Junien; Jacques Bure; Jean-Claude Gouret; Agnes Genevieve Grouhel; Alain Pierre Calvet
Original assignee: Jouveinal Inst Rech
Priority date: 1992-05-05
Filing date: 1993-05-04
Publication date: 1994-08-29
Also published as: NO931602L; NZ247537A; ATE148449T1; RO110483B1; DE69307769D1; MX9302644A; SK42293A3; ZA933100B; JPH0625117A; EP0569276B1; CZ80593A3; FR2690916B1; FI932013A; FI932013A0; PL298827A1; HU9301288D0; IL105599A0; TW234715B; AU3834393A; AU665821B2

Description

A jelen találmány (S)-2-amino-(3,4-diklór-benzil)-propanolból származó új vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására vonatkozik.

A 0 237 366 számú európai közrebocsátási iratban (A) általános képletű amino-alkoholokat, a vegyületek racém vagy optikailag aktív formáit és savaddíciós sóit ismertetik - a képletben

R_x rövid szénláncú alkilcsoport,

R₂ hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, fenil-(rövid szénlácú)-alkilcsoport vagy a gyűrűben 3-6 szénatomot tartalmazó rövid szénláncú cikloalkil-alkil-csoport, vagy

R₂ és R₃ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak,

5-7-tagú telített heterogyűrűs csoportot képez, amely a nitrogénatomhoz nem közvetlenül kapcsolódóan oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, és ez utóbbi nitrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet.

A találmány szerinti termékek mind pszichotrop, mind fájdalomcsillapító tulajdonságokat mutatnak, amelyek különösen alkalmassá teszik a vegyületeket pszichopatológiás és neuropatológiás rendellenességek, valamint különböző kórokok fájdalmas tünetegyütteseinek kezelésére.

Azt találtuk, hogy bizonyos, a 0 237 366 számú európai közrebocsátási iratban meghatározott (A) általános képletű vegyületek körébe tartozó (S)-konfigurációjú vegyületek, amelyek újak, mivel az említett szabadalmi leírásban előállítá-3.··.......; ··*::

. ... , ...

• _Λ · · · · ···· ··*··· · _{Λ Λ} sukat nem ismertetik, váratlan antihisztamin és allergiaellenes hatással bírnak, ezért különösen megfelelnek különböző allergének, és különösen a hisztamin által kiváltott tünetek kezelésére.

A jelen találmány az (I) általános képletű - a képletben R hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent -, a CahnIngold-Prelog szabály szerint (S)-konfigurációjú új enantiomerekre, a vegyületek nemtoxikus szerves vagy szervetlen savakkal képezett sóira és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó allergiaellenes, különösen antihisztamin hatású gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

A savaddíciós sók a gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sók, amely savak közül példaként az ecetsavat, benzolszulfonsavat, kámforszulfonsavat, citromsavat, etánszul fonsavat, tejsavat, romsavat, fumársavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-kloridot, maleinsavat, almasavat, metánszulfonsavat, salét pamoesavat, foszforsavat, szalicilsavat, sztearinsavat, borostyánkősavat, kénsavat és borkősavat említhetjük.

A sókat a szakember számára ismert módon állítjuk elő, például az (I) általános képletű bázis formában levő vegyüetanollal vagy acetonnal, vagy vízzel nemelegyedő oldószer rel, így kloroformmal vagy metilén-dikloriddal készült ol datban reagáltatjuk, és aztán a képződött sót a reakcióelegy bepárlásával és/vagy hűtésével elkülönítjük, vagy a sót nem oldó oldószer, például dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk.

A találmány értelmében úgy állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket, hogy a 0 237 366 számú európai közrebo-4.... ... .... ..._s .

.· ··· · . · .

.:.. ·..· : ; ··· csátási iratban leírt megfelelő racemátokat rezolváljuk, vagy a kémiai szintézist (S)-konfigurációjú enantiomer prekurzorokból kiindulva végezzük.

A racém vegyületek rezolválási eljárásában optikailag aktív savat használunk, amely a kezelt racém vegyülettel vagy két diasztereizomer addíciós sót, vagy pedig két optikailag aktív észtert képez, amelyeket elválasztunk, és amelyekből megfelelő kezeléssel az (S)-konfigurációjú enantiomert amelyet a szövegben eutomer-nek is nevezünk - és az (R)konfigurációjú antipódot kapjuk, amelyet hatástalannak tekintünk, és a szövegben disztomer-nek is nevezünk. A racém vegyületek rezolválását közvetlenül is megvalósíthatjuk nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárás alkalmazásával.

A következőkben ezeket az eljárásokat részletesen ismertetjük.

a) A diasztereoizomer sók formájában való rezolválási eljárásnak megfelelően a racém vegyületet, amely az eutomert és a disztomert azonos részarányban tartalmazza, az optikailag aktív savval valamely alkalmas oldószerben reagáltatjuk. Ekkor két diasztereoizomer só képződik, amelyeket az alkalmazott oldószerben mutatkozó eltérő oldhatóságuk alapján választunk szét. Ilyen körülmények között a kevésbé oldódó diasztereoizomer kicsapódik, és szűréssel elkülöníthető.

A képződött és elválasztott sókat szelektív oldószerekből átkristályosíthatjuk, hogy kielégítő optikai tisztaságú terméket kapjunk, vagy általában valamely bázikus anyaggal kezeljük, hogy a megfelelő enantiomer amino-alkoholt visszanyerjük. Ez utóbbit azután átkristályosítással tisztíthat-5juk, vagy más esetben egy második tisztítási lépésként ismételten diasztereoizomer sót képzünk belőle, kívánt esetben az előző lépésben alkalmazottól eltérő optikailag aktív savval.

Ezen eljárás szerinti diasztereoizomer sók képzéséhez általánosan használt savak enantiomerjei közül, nem korlátozó jellegű példaként az alfa-fenil-glicin, az alfa-fenil-alanin és ezek N-karboxilezett származékai, az almasav, a mandulasav, a borkősav és ezek savakkal képezett észterszármazékai vagy a kamfánsav, a 3-bróm-8-kámforszulfonsav és helyzeti izomerjei és az alfa-metoxi-alfa-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav enantiomerjeit említjük.

Ezen savak enantiomerjei a kereskedelemben kaphatók, és alkalmazásuk a szakember számára jól ismert, így felhasználhatók az (I) általános képletű eutomereket tartalmazó racemátok rezolválására vagy diasztereoizomer sók előállítására, majd ezek elválasztására, vagy diasztereoizomerek előállítására az (I) általános képletű eutomerben előzőleg feldúsított termék tisztításához.

A diasztereoizomer sókat úgy állítjuk elő, hogy egy mól elválasztandó vagy tisztítandó amino-alkoholt 0,25 - 2,00 mól enantiomer savval reagáltatunk valamely oldószerben vagy oldószerelegyben, amely előnyösen vízzel teljesen vagy részlegesen elegyedik. Az oldószereket általában kis molekulatömegű alkoholok, ketonok és éterek vagy acetonitril közül választjuk.

A reakciót előnyösen etanolos, metanolos vagy acetonos oldatban játszatjuk le úgy, hogy a kezelendő termék 1 mólját 0,5-1,25 mól enantiomer savval 20°C és az alkalmazott oldó-6-

szer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk; általában ez utóbbi hőmérsékletet részesítjük előnyben. A sóképződés 5 perc és 3 óra közötti időtartam alatt megy végbe. Ezután a reakcióelegyet először szobahőmérsékleten, és aztán, ha alkalmas, 0°C körüli hőmérsékleten hagyjuk állni annak érdekében, hogy a kevésbé oldható diasztereoizomer kikristályosodjék. Ezt a kristályosodást elősegíthetjük a várt só néhány kristályával való beoltással, ha már korábban állítottunk elő ilyen sót. A kristályosodás befejeződése után vagy egy olyan időpontban, amelyet a kívánt optikai tisztaság elérése szempontjából megfelelőnek tartunk, a kristályos diasztereoizomert szűréssel elkülönítjük. A két, többé-kevésbé tisztított diasztereoizomert tartalmazó fázist ezután külön-külön kezeljük, vagy a diasztereoizomert tisztítjuk, vagy az enantiomer amino-alkoholt a sójából felszabadítjuk; ez utóbbi műveletet vizes közegben, bázikus kezeléssel végezzük, majd a felszabadult enantiomert kiszűrjük, vagy vízzel nemelegyedő szerves oldószerrel extrahálva kinyerjük,

b) A racém vegyületeket vagy az (I) általános képletű eutomert tartalmazó keverékeket oly módon is rezolválhatjuk, hogy egy optikailag aktív karbonsavval diasztereoizomer észterelegyet állítunk elő, amelyből elválasztás és elszappanosítás után az amino-alkohol enantiomerjeit külön-külön kapjuk, beleértve az (I) általános képletű eutomert és a megfelelő disztomer antipódot is.

Ezen eljárásnak megfelelően a racém vagy részben dúsított vegyületet egy optikailag tiszta karbonsavval vagy valamely származékával, így például halogenidjével, anhidridjével •· ·· ········· • · » · ·

-Ίvagy észterével reagáltatjuk. Ehhez a reakcióhoz például az alfa-metoxi-alfa-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav és származékainak (+)- és (-)-enantiomerjeit használjuk. A reagáltatást közömbös oldószerben, például toluolban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy kloroformban végezzük, adott esetben valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, amely a katalizátor szerepét tölti be, ha az optikailag aktív savat észtere formájában alkalmazzuk, vagy semlegesíti a reakcióban keletkezett savas melléktermékeket. A katalizátort előnyösen a nátrium és alkoholátjai közül választjuk; célszerűen nátrium-metilátot vagy más fém-alkoholátokat, például alumínium-alkoholátokat alkalmazunk. A semlegesítéshez használt bázisok lehetnek szervetlenek, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy ezen fémek sói, amelyek közül a nátrium-karbonát előnyös, vagy szervesek, például aminok, így trialkil-aminok, Ν,Ν-dialkil-anilinek vagy aromás aminok. Ezek közül a trietil-amint és a piridint részesítjük előnyben .

A reakcióban kapott diasztereoizomereket a reakció után elválasztjuk, és a szakember számára ismert módszerekkel, így frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás elválasztási módszerrel tisztítjuk, és azután erős bázis, így alkálif ém-hidroxid jelenlétében és általában vizes-alkoholos közegben hidrolizáljuk. így az amino-alkohol elválasztott és tisztított enantiomerjeit, és különösen a találmány szerinti, (I) általános képletű (S)-konfigurációjú eutomert kapjuk.

c) A racém vegyület rezolválását vagy az (I) általános kép• · ···· ···· · • * ·

-8letű eutomerben feldúsult keverék tisztítását nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással úgy végezzük, hogy állófázisként valamilyen sav-glikoprotent, így alfa^-AGP-nek nevezett, átlagosan 5 mikrométer átmérőjű gömböcskékből álló porózus szilicium-dioxid tölteten immobilizált anyagot tartalmazó adszorbenst alkalmazunk [CHIRAL-AGP (R) oszlopok Company Chrom Tech].

A szelektív eluáláshoz használt mozgó fázis 6-os pH-jú pufferoldat (Ο,ΟΙΜ KH₂PO₄ oldat, amelynek pH-ját N káliumhidroxid-oldattal 6-ra állítjuk) és vízzel elegyedő poláris oldószer, így legfeljebb 3 szénatomos alifás alkohol vagy acetonitril elegye. Ez utóbbi oldószert és az izopropanolt részesítjük előnyben; ezeket 0,1 és 25 térfogat% közötti mennyiségben elegyítjük a pufferoldattal az enantiomereknek az álló fázisról való eluálásához. Az elúciót az izomerek jó elválasztásának megfelelő körülmények között, nevezetesen 10 és 40°C közötti hőmérsékleten és olyan átfolyási sebességgel végezzük, amely az alkalmazott anyag ellenállásával kompatibilis, de amely lehetővé teszi a 10⁷ Pa nagyságrendű nyomás kialakulását.

Az (I) általános képletű (S)-enantiomerek előnyös előállítási módja azonban a Cahn-Ingold-Prelog szabály szerint (S)-konfigurációjú prekurzor enantiomerekből kiinduló eljárás .

Az előnyös eljárásnak megfelelően egy (II) általános képletű (S)-konfigurációjú amino-alkoholt allil-halogeniddel reagáltatunk.

Eljárhatunk úgy is, hogy egy (III) általános képletű, • ·

-9(S)-konfigurációjú prekurzor amino-észter karbonilesöpörtját borból vagy alumíniumból származó komplex hidriddel redukáljuk; a képletben R hidrogénatom vagy metilcsoport, és hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, így metilvagy etilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek és a (II) és (III) általános képletű prekurzorok (S)-konfigurációját a közös prekurzorhoz, a (IV) képletű metil-(S)-(-)-3-(3,4-diklór-fenil)-2metil-alanináthoz való hasonlítással állapítottuk meg, amelynek az enantioszelektív szintézisét az U. Schöllkopf (Synthesis, 969, 1981) által leírt eljárással végeztük. Eszerint a (2R,5SR) - (-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-izopropil-5metil-pirazint (818 314 számú Merek termék) 3,4-dibenzil-kloriddal alkilezzük, majd a (2R, 5S)-5-(3,4-diklór-benzil)-2,5dihidro-3,6-dimetoxi-2-izopropil-5-metil-pirazint savas közegben hidrolizáljuk. így (IV) képletű metil-észtert kapunk, ezt allil-halogeniddel N-alkilezve (III) általános képletű prekurzorhoz jutunk - a képletben R hidrogénatom -, vagy a (II) általános képletetű vegyületből - a képletben R hidrogénatom vagy metilcsoport - szerves fémhidriddel való redukcióval (I) általános képletű eutomert kapunk.

A találmány szerinti (I) általános képületű vegyületek különösen előnyös előállítási eljárása a következő lépésekből áll:

- egy (II) általános képletű amino-alkoholt - a képletben R hidrogénatom - allil-halogeniddel reagáltatunk, így R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű eutomert kapunk,

·♦··

- majd ezt az (I) általános képletű eutomert formaldehid és hangyasav elegyével metilezzük; így olyan (I) általános képletű eutomerhez jutunk, amelyben R metilcsoportot jelent.

A fenti eljárást az alábbiak szerint valósítjuk meg:

- a 0 237 366 számú európai szabadalmi leírás IC) példájában előállított vegyületet, az (S)-(-)-2-amino-2-(3,4-diklórbenzil)-1-propanolt egy allil-halogeniddel, így kloriddal vagy jodiddal, előnyösen allil-bromiddal közömbös oldószerben, például toluolban vagy acetonitrilben reagáltatjuk. Adott esetben a reakció elősegítésére bázikus szert adunk a reakcióközeghez, amely lehet szervetlen, például nátrium-karbonát vagy lehet szerves, például trietil-amin. A gyakorlatban az amino-alkohol egy móljára számítva 0,5-1,5 mól allilhalogenidet használunk, és a reakciót a választott oldószer 2-3 literével készült oldatban végezzük. Az alkalmazott oldószertől és halogenidtől függően 1-24 órás reakcióidő alatt, 20 és 110°C közötti hőmérsékleten kielégítő eredményt kapunk. Az előnyös körülmények allil-bromiddal végzett reagáltatás esetén 2-5 órás reakcióidő és 40 és 100°C közötti hőmérséklet. Az (I) általános képletű amino-alkoholt elkülönítjük, és ismert módszerekkel, különösen frakcionált kristályosítással tisztítjuk, majd e vegyület N-metilezésével a fentebb leírt (I) általános képletű vegyületet kapjuk.

A reduktív metilezési reakciót vizes formaldehid oldattal és hangyasavval végezzük az Eschweiler-Clarke eljárásnak megfelelően.

Az N-metilezendő (I) általános képletű amino-alkohol egy móljára számítva 1,2-3,5 mól tiszta formaldehidnek meg·♦*· ···· ·

-11felelő vizes oldatot és 2-5 mól tiszta hangyasavat alkalmazunk.

A gyakorlatban a formaldehidet adjuk először a termékhez, és az exoterm reakció lejátszódása után adagoljuk a hangyasavat. A redukciós reakció alatt az elegyet 1-2 órán át 90-100°C-on melegítjük.

A kezelések után az R helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű eutomert a szokásos eljárásokkal, különösen kromatográfiás módszerrel tisztítjuk.

Ami az (S)-(-)-2-amino-2-(3,4-diklór-benzil)-1-propanol előállítását illeti, a technika állása szerint a 2 378 745 számú francia szabadalmi leírás 2-d) példájának megfelelően a balraforgató 1-3-(3,4-diklór-fenil)-2-metil-alanint metil2-izociano-propionátból és 3,4-diklór-benzil-bromidból 5 lépésben állítják elő, és a 0 237 366 számú európai közrebocsátási irat 1-C) példájában ezen sav redukcióját borándimetil-szulfid komplexszel végzik.

Ehhez az összesen hat lépésből álló előállításhoz képest, a jelen találmány szerinti előnyös eljárás, amely gyorsabb és gazdaságosabb is, előnyös módon lehetővé teszi az (S)-(-)-2-amino-2-(3,4-diklór-benzil)-1-propanol előállítását 3,4-diklór-fenil-acetonból négy lépésben. Az eljárás lényegileg abból áll, hogy a ketont kálium-cianiddal és ammóniumkarbonáttal Bucherer-Berg reakcióba visszük, amikoris (+/-)5-(3,4-diklór-benzil)-5-metil-hidantoin képződik, amelyet lúgos vizes acetonos közegben (R)-(+)-alfa-metil-benzil-aminnal sztereospecifikusan sóvá alakítunk. Ily módon a hidantoin (S)-(-)-enantiomerjével alkotott addíciós sót kapjuk, amely

-12nem oldódik; ezt kiszűrjük, és belőle savas oldatban 98%-ot meghaladó optikai tisztasággal kapjuk az (S)-(-)-5-(3,4diklór-benzil)-hidantoint.

A hidantoin (S)-enantiomerjét a szokásos módon, bázikus közegben hidrolizáljuk, így (S)-(-)-2-(3,4-diklór-benzil)alanin keletkezik, amelyet a 0 237 366 számú európai közrebocsátási irat 1. példájában leírt módon borán-dimetil-szulfid komplexszel (S)-(-)-2-amino-2-(3,4-diklór-benzil)-1-propanollá redukálunk.

Ezeket az előnyös előállítási eljárásokat az alábbi példákkal szemléltetjük.

A kiindulási anyag előállítása (S)-(-)-2-Amino-2-(3,4-diklór-benzil)-1-propanol Γ(II) ; R = Hl

1. lépés: (+/-)-5-(3,4-diklór-benzil)-5-metil-hidantoin

160,0 g (0,79 mól) 3,4-diklór-fenil-aceton 700 ml etanollal készült oldatát egy reaktorba visszük, és az elegyet 40°C-ra melegítve oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz 53,0 g (0,81 mól) kálium-cianidot, 149,0 g ammónium-szeszkvikarbonátot és 700 ml vizet adunk.

Az elegyet keverés közben 65-70°C-on melegítjük 15 órán át. A szuszpenziót keverés közben 10-15°C-ra hűtjük, és 16 órán át ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, vízzel, majd diizopropil-éterrel mossuk, majd vákuumban 50°C-on tömegállandóságig szárítjuk.

A termék tömege 155,0 g, a hozam 72%, az op. 240°C.

2. lépés: (S)-(-)-5-(3,4-diklór-benzil)-5-metil-hidantoin

Egy visszafolyató hűtővel ellátott reaktorba 100 ml só

-13mentes vizet és 150 ml acetont mérünk, majd az elegyhez 3,7 g (0,091 mól) nátrium-hidroxid pasztillát adunk.

50,0 g (0,183 mól), az előző lépésben kapott hidantoint és 22,2 g (0,183 mól) (R)-(+)-alfa-metil-benzil-amint mérünk egymást követően a fenti reaktorba.

Az elegyet keverés közben forrásig melegítjük, miközben a reagensek feloldódnak. Az oldathoz ekkor 100 ml vizet adunk, az elegyet fokozatosan 70°C-ra melegítjük, majd az oldatot lassan, keverés közben hűtjük.

A kristályosodás kb. 60°C-on láthatóan megkezdődik, és ezután az elegyet 1,5 órán át 50°C-on tartjuk, hogy a kristályosodás teljessé váljon, majd kb. 20°C-ra hűtjük 30 perc alatt.

A kristályos csapadékot kiszűrjük, és kétszer 100 ml aceton:víz = 2:1 térfogatarányú eleggyel mossuk.

Az oldatlan anyagot további kezelés nélkül 250 ml vízben szuszpendáljuk, és az elegyet tömény hidrogén-klorid-oldat (fs. = 1,18) fokozatos adagolásával pH 1-re savanyítjuk.

Az oldatlan anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk. A termék optikai tisztasága egy kis részlet HPLC vizsgálatával meghatározva 98,6%.

A nedves terméket visszafolyatás közben 200 ml aceton:víz =1:1 térfogatarányú elegyből átkristályosítjuk.

órán át 15°C-on való hűtés után az oldatlan anyagot kiszűrjük, aceton és víz elegyével mossuk, majd vákuumban 50°C-on szárítjuk.

18,79 g (S)-(-)-5-(3,4-diklór-benzil)-5-metil-hidantoint kapunk.

Hozam: 75%; op. 276°C; optikai tisztaság = 100%(HPLC); [alfa]_D ²⁰ = 28,4° (c = 1; EtOH) '

3. lépés: (S)-(-)-2-(3,4-diklór-benzil)-alanin

Egy autoklávban 4,7 g (115 mmol) nátrium-hidroxid pasztillát 25 ml vízben oldunk. Az oldathoz 7,0 g (25,6 mmol) a 2. lépésben kapott (S)-(-)-hidantoint adunk. A készüléket ezután hermetikusan lezárjuk, és az elegyet 8 órán át 140145°C-on, 3-4 bar nyomás alatt keverjük.

A keletkezett gesztenyebarna oldatot 20-25°C-ra hűtjük, majd keverés közben tömény sósavoldattal pH 5,8-6,2-re savanyítjuk. Az elegyet 30 percig 10°C-on tartjuk, majd az oldatlan anyagot kiszűrjük, vízzel és aztán toluollal mossuk, végül vákuumban 80°C-on szárítjuk.

A termék tömege 5,5 g, a hozam 86%.

[alfa]_D ²⁰ = -6,9° (c = 1,5; CH₃OH)

4. lépés: (S)-(-)-2-amino-(3,4-diklór-benzil)-1-propanol

Egy nedvességtől védett reaktorba 62,5 ml tetrahidrofuránt, majd 2,48 g (10 mmol) (S)-(-)-2-(3,4-diklór-benzil)2-alanint mérünk nitrogénatmoszférában. A szuszpenzióhoz 30 perc alatt, 20°C-on 3,80 g (50 mmol) borán-dimetil-szulfid komplexet csepegtetünk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 4,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 5°C-ra való hűtés után 7,5 ml metanolt adunk hozzá részletekben olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 20°C fölé ne emelkedjen, majd hasonló módon 7,5 ml N nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk az elegyhez. A képződött szuszpenziót egy éjszakán át állni hagyjuk, és az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban víz• *

• · · · • · « * · · · • · ···· ··

-15fürdőn bepárolva fehér maradékot kapunk, amelyet 50 ml vízben felveszünk. Az elegyet tömény sósavval (fs. = 1,18) pH 1-re savanyítjuk.

A keletkezett oldatot két alkalommal 15-15 ml dietiléterrei extraháljuk. A dietil-éteres fázisokat elöntjük, és a savas fázist hidegen, 1,38 fajsúlyú tömény nátrium-hidroxidoldat adagolásával pH 12-re lugosítjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük.

A lúgos elegyet 3 alkalommal 20-20 ml dietil-éterrei extraháljuk, és az egyesített dietil-éteres fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk.

A dietil-éter lepárlása után az amino-alkoholt fehér és amorf szilárd maradék formájában kapjuk.

A termék tömege 2,10 g; a hozam 90%; az op. 86°C [alfa]_D ²⁰ = -1,8° (c = 5; CH₃OH) .

1. példa (S)-(-)-N-Allil-2-amino-2-(3,4-diklór-benzil)-1-propanol .[(I) ;..R = „Hl

35,0 g (0,15 mól) (S)-(-)-2-amino-2-(3,4-diklór-benzil)1-propanolt, amelynek [alfa]_D ²⁰ értéke -1,8° (c - 5; metanol) , 350 ml vízmentes acetonitrilben oldunk egy nedvességtől védett reaktorban.

Az oldathoz 20-25°C-on, keverés közben, megközelítőleg 5 perc alatt 12,9 ml (18,8 g; 0,15 mól) allil-bromidot adunk. Az oldatot egy órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd fokozatosan 50-60°C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2,5 órán át, mialatt csapadék kiválása kezdődik meg. A szuszpenziót ezt követően jeges vizes für-16dővel 5°C-ra hűtjük. A csapadékot kiszűrjük, 800 ml vízzel felvesszük, majd ION nátrium-hidroxid-oldattal pH 11-re lúgosítjuk, és 3 alkalommal 250-250 ml dietil-éterrel extraháljuk.

Az egyesített dietil-éteres fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. A dietil-étert vákuumban, vízfürdőn lepároljuk. A nyers szilárd maradékot 500 ml hexánban forralás közben oldjuk. Hűtésre a tisztított (S)-(-)-N-allil-2-amino2-(3,4-diklór-benzil)-l-propanol válik ki kristályos fehér csapadék formájában, amelyet kiszűrünk, és 40°C-on, vákuumszárítószekrényben tömegállandóságig szárítunk.

A termék tömege 25,4 g; a hozam 62%; az op. 87-88 °C [alfa]_D ²⁰ = 12° (c = 0,5; N HC1)

Megjegyzés: az észlelt eltérés nem szignifikáns a (c = 5; C₂H₅OH) és (c = 1; C2H5OH/N-HCI) körülmények alkalmazásával mért értékek között.

ÍH-NMR (CDC1₃, TMS) : delta (ppm) 1,00 (s, 3H) ; 1,00-2,90 (m, 2H, D₂0-val kicserélhető); 2,65 (s, 2H); 3,10-3,40 (m, 4H); 5,00-5,35 (m, 2H); 5,65-6,15 (m, 1H); 6,907,45 (m, 3H).

. példa (S)-(+)-N-Allil-2-(metil-amino)-2-(3,4-diklór-benzil)-1propanol Γ (I) ; R = CH31

Az 1. példában előállított 13,5 g (S)-N-allil-aminopropanolt 13,5 ml 37 tömeg/térfogat%-os formaldehidoldattal (amely 5,0 g = 13 3 mmol formaldehidnek felel meg) egy erőteljes keverővei ellátott reaktorban elegyítünk.

Az elegyet kb. 40-50°C-ra melegítjük, a homogenizálódást keveréssel elősegítve, majd 15°C-ra hűtjük, és cseppenként 9,3 ml 100%-os, 1,22-es fajsúlyú hangyasavat adunk hozzá (amely 11,35 g-nak = 247 mmolnak felel meg). A kapott tiszta oldatot 2,5 órán át forró vízfürdőben melegítve keverjük. Lehűtés után 200 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet tömény sósavval pH 1-re savanyítjuk, majd 3 alkalommal 100-100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres fázisokat elöntjük, a savas fázist ION nátrium-hidroxid-oldattal pH 11re lúgosítjuk, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 25°C fölé. Ezt követően az elegyet 3 alkalommal 150-150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A dietil-étert lepároljuk, és a 14,0 g nyers maradékot szilicium-dioxiddal töltött oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk.

Az eluáláshoz metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. így olajos formában tisztított (S)-(+)-N-allil-2-(metil-amino)-2-(3,4-diklór-benzil)-1-propanolt kapunk, amely lassan egy alacsony olvadáspontú termékké kristályosodik.

A termék tömege 11,5 g; a hozam 81%.

[alfa]_D ²⁰ = +13° (c = 1; N HC1) ¹H-NMR(CDC1₃, TMS): delta (ppm) 0,95 (s, 3H) ; 2,30 (s, 3H);

2,70 (s, 2H); 2,95 (s, 1H, D₂0-val kicserélhető); 3,05-3,45 (m, 4H); 5,00-5,35 (m, 2H); 5,60-6,05 (m, 1H); 6,95-7,40 (m, 3H)

Az optikai tisztaság HPLC technikával, Chiral-AGP (R)

-18oszlopon (Chromtech) meghatározva, pH 6-ra állított 0,01 M kálium-dihidrogén-foszfát-oldat és izopropanol elegyével eluálva 98% felettinek adódik.

Hidroklorid: a fentebb kapott eutomert 150 ml metiléndikloridban oldjuk. Az oldathoz a hőmérséklet 25°C alatt tartása mellett feleslegben vett éteres hidrogén-kloridoldatot adunk, és az elegyet egy órán át a nedvességtől elzárva keverjük.

Ezután az oldószereket vákuumban, vízfürdőn lepároljuk. A szilárd maradékot 20-25°C-on minimális mennyiségű metanolban oldjuk, és a tisztított hidrokloridot vízmentes dietil-éter hozzáadása után csapadék formájában kapjuk.

Op. 171-172°C.

Elemanalízis a C₁4H2o^c13^NO (móltömeg - 324,69) öszszegképlet alapján:

számított: C:	51,79%; H:	6,21%;	Cl: 32,76%;	N: 4,31%;
	0:	4,93%;
talált:	C:	51,71%; H:	6,30%;	Cl: 32,72%;	N: 4,20%:
	0:	5,22%.
IR	(KBr):	3250, 2600	, 1470,	1400, 1060,	1030, 950, 830
cm^-1
A	jelen	találmány	szerinti, az 1.	és 2.példában

bemutatott vegyületek disztomer antipódjai a következők:

(R)-(+)-N-allil-2-amino-2-(3,4-diklór-benzil)-1propanol

Op. 89°C; [alfa]_D ²⁰ = +11° (c = 0,5; N HC1) (R)-(-)-allil-2-(metil-amino)-2-(3,4-diklór-benzil)-1propanol • ··

-19Op.< 50°C; [alfa]_D ²⁰ = -14° (c = 1; N HC1)

Ezeket a vegyületeket a fenti példákban leírt módon, a

237 366 számú európai közrebocsátási irat 1B) példájában leírt (R)-(-)-2-amino-2-(3,4-diklór-benzil)-1-propanolból kiindulva állítjuk elő.

A találmány szerinti termékek alacsony toxicitása és váratlan, most felismert farmakológiai tulajdonságai iga zolják a vegyületek értékét allergiás és különösen hisztamin által okozott tünetek megelőző vagy gyógyító kezelésében.

Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását orális adagolás után egerekben tanulmányoztuk. A termékeket vizes oldatban, 2 ml/100 g testtömeg mennyiségben adagoltuk. Az állatokat a beadást követő 3 órán át, majd 14 napig naponta figyeltük, majd leöltük és felboncoltuk.

Az LD50 értékek (letális dózis, amely az állatok 50%ánál halált okoz) 1000 mg/kg körül vannak, aminek alapján a vegyületek aránylag alacsony toxicitásúaknak tekinthetők.

Az (I) általános képletű eutomerek allergiaellenes tulajdonságait ovalbuminnal érzékenyített tengeri malacokon vizsgáltuk, mégpedig azon az alapon, hogy hogyan képesek gátolni ugyanezen allergént tartalmazó aeroszollal kiváltott anafilaktikus hörgőösszehúzó hatást.

A módszernek megfelelően 250-300 g tömegű tengeri malacokat először két, 24 óra eltéréssel beadott, 0,5 ml steril fiziológiás sóoldatban (0,9% NaCl) szuszupendált 20 μg ovalbumint (V minőség; Sigma) és 100 mg alumínium-hidro xidot tartalmazó injekcióval érzékenyítettünk.

Ugyanakkor nem érzékenyített kontroll állatok is kaptak

-20• · * • ·· · • · ·♦·- ·· ::

< · · ·» ·

Λ két injekciót, amelyek nem tartalmaztak ovalbumint.

Magát a kísérletet annyi idő eltelte után kezdtük el, amennyi az állatok érzékenyítéséhez szükséges volt; ez 14 és 23 nap közötti időtartamnak adódott. Általában 18 nap után 5 állatból álló csoportoknak a vizsgálandó vegyületet növekvő mennyiségben tartalmazó vizes oldatot adtunk orálisan, mégpedig állatonként 0,5-1,0 ml térfogatban, amely 1-10 μιηοΐ/kg dózisnak felel meg.

Az állatokat 50 perccel a vizsgálandó vegyület beadása után intraperitoneálisan injektált uretán-oldattal érzéstelenítettük. Ezt követően sebészeti beavatkozást végeztünk: kanült helyeztünk a bal nyaki verőérbe, hogy a vérnyomást és a szívfrekvenciát folyamatosan mérhessük, kanült helyeztünk a jobb nyaki vénába, hogy az oldatokat intravénásán adagolhassuk, felső nyaki légcsőmetszés után egy polisztirolból készült, 2,65 mm belső átmérőjű és 9-11 mm hosszú kanült illesztettünk be az állat 60 belégzés/perc sebességgel és 1,2 ml/kg térfogattal való lélegeztetésére (Harvard 50-1728 szivattyú; Kent - Nagy-Britannia).

Ez után a műtét után és az intratracheális nyomás és a vérnyomás stabilizációját követően ultrahangos porlasztóval (Pulmosonic készülék; 2511-es modell) ovalbumin aeroszolt adagoltunk. A készülék 30 másodperc alatt 30 belégzést biztosított a tracheális ventilláció révén, ami összesen 30 μΐ 5 mg/ml koncentrációjú ovalbumin szuszpenzió bejuttatását jelenti. 60 perc eltelte után az intratracheális nyomást Hgmm-ben mérve a vizsgálati csoportok minden állatánál és a

·· ·· • · ·	•	··<· •	• •
♦ ··»	•	•	• ·
• · « ···· ··	•	• •	···· •

kontroll csoport állatainál is meghatároztuk. Ezek a mérések lehetővé tették a vizsgálandó vegyületek által a hörgőösszehúzódással szemben kifejtett gátló hatás meghatározását. Az eredményeket a termékek ED₅₀ értékeként fejezzük ki, amely mikromól/kg (μιποΐ/kg) egységben megadott azon hatásos dózis, amely a vizsgálat körülményei között az érzékenyített állatokban az ovalbuminnal kiváltott hörgőösszehúzódást 50%-ban képes gátolni.

Ilyen körülmények között meghatározva a 2. példa szerinti (I) általános képletű eutomer hidrokloridjának a gátlásra vonatkozó ED5Q értéke 1,84 μΜ/kg.

A továbbiakban az antihisztamin-tulajdonságokat tanulmányoztuk tengerimalacokon, H. Konzett és R. Rossler [Arch. Exp. Path. Pharmak., Naunym Schmiedeberg, 195, 71-74, (1940)] módszere szerint végzett hörgőösszehúzódási vizsgálat segítségével .

A találmány szerinti termékeket ebben a kísérletben intravénás vagy intraduodenális úton oldatban beadva vagy intranazálisan, por formájában adagolva is tanulmányoztuk.

Az adagolás módjától függetlenül az állatokat úgy készítettük elő, hogy 350-400 g tömegű hím tengerimalacokat 6,0 ml/kg mennyiségű steril és izotóniás, 25 tömeg/térfogat%os etil-karbamát oldat intraperitoneális injektálásával érzéstelenítettük, majd az állatokba tracheális kanült helyeztünk a pulmonáris nyomás mérésére, egy másik kanült a jobb nyaki vénába illesztettünk az oldat intravénás adagolására, és egy harmadik kanült a bal nyaki artériába csatlakoztattunk a vérnyomás kvalitatív megfigyelésére.

Ezután az állatokat egy szivattyúval (Harvard, 50-1718) kapcsoltuk össze 60 belégzés/perc sebességű mesterséges légzés fenntartására; az intratracheális nyomást egy nyomásátalakítóból, egy erősítőből és egy írószerkezetből álló készülékkel (Gould, PLOEZ, 13-4615-50 és

8188-G4400-06) rög zítettük.

Az ily módon előkészített állatokat percig nyugalombán hagytuk, majd megkezdtük a tényleges kísérletet, amelyet az adagolás módjától függően különbözőképpen végeztünk.

a) Intravénás adagolás

A bázis formában levő vizsgálandó vegyületet izotóniás oldatban (0,9% NaCl) oldottuk, amely 10 térfogat% Transcutol (R)-t tartalmazott. A hígításokat izotóniás oldattal végeztűk. A só, különösen hidroklorid formában levő terméket izotóniás oldatban oldottuk.

Az állatok kezelése 100 μΜ/kg hisztamin-dihidrokloridés után, amelyet a t = -20 perc hisztamin (100 μΜ/kg t = -10 perc ugyanaz, kontroll a vizsgálandó vegyület beadása t = +10 perc hisztamin (100 μΜ/kg) t = +20 perc ugyanaz t = +30 perc ugyanaz t = +40 perc ugyanaz t = +50 perc ugyanaz t = +60 perc ugyanaz

A vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk

-23össze.

b) Intraduodenális adagolás

A bázis formában levő vizsgálandó vegyületeket 1 tömeg/térfogat% karboxi-metil-cellulózt tartalmazó oldatban, a só formában levőket izotóniás oldatban oldottuk, mielőtt az állat nyombelébe helyezett kanülön át beadtuk. A hisztamin egymást követő intravénás adagolásának és a vizsgálandó oldat intraduodenális adagolásának időrendje megegyezik az a) alatt leírttal.

Ezen vizsgálatok eredményeit a 2. táblázatban mutatjuk be.

c) Intranazális por adagolása

A vizsgálandó anyagot 20 mg laktózból és a vizsgálandó anyag megfelelő mennyiségéből álló por nazális belélegezte tése útján adagoltuk. Ezen belélegeztetés előtt az állat mesterséges lélegeztetését egy pillanatra megállítottuk, hogy a tüdőben felszívódjon a vegyület.

adagolás és a vizsgálandó vegyület intranazális por formájábán való adagolásának alábbi volt:

perc hisztamin (100 μΜ/kg) perc ugyanaz, kontroll perc a vizsgálandó vegyület belégzése perc hisztamin (100 μΜ/kg)

Ezen vizsgálatok eredményeit a 3. táblázat tartalmazza.

- Az eredmények számítása és kifejezése:

Minden adagolási módra és minden hisztamin-adagolási időre a termékek hatását a hörgőösszehúzó amplitúdójában bekövetkezett százalékos változásként fejeztük ki, a vizsgá • · · • ·

-24landó vegyület beadását megelőző kontroll hisztamin-adagolás által kiváltott összehúzódásra vonatkoztatva.

A %-os változást a következő képlet alapján számítottuk:

Bc(tx) - Bo(tx) %-os változás = 100 - (------------------x 100) ,

Bc(to) - Bo(to) a képletben:

Bc(tx) a hörgőösszehúzódás x időben, mm-ben mért amplitúdója, Bo(tx) az alaplégzés x időben, mm-ben mért amplitúdója, Bc(to) és Bo(to) a vizsgálandó vegyület beadását megelőző kontroll hisztamin-adagolás utáni amplitúdók mm-ben megadva.

A vizsgálandó vegyületeknek a hisztaminnal kiváltott hörgőösszehúzódást gátló hatását a kísérlet különböző időpontjaiban ED50 értékük formájában fejeztük ki, amely a terméknek a kérdéses időpontban a hisztaminnal kiváltott hörgőösszehúzódást 50%-ban gátolni képes, μΜ/kg-ban megadott hatásos dózisa.

Az eredményeket a kérdéses időpontban a vizsgálandó anyag egy adott koncentrációjának hatására bekövetkező %-os változásként is megadhatjuk. Ilyen körülmények között a pozitív % a hörgőösszehúzódást potencírozó hatásnak felel meg, és fordítva, a negatív % gátló hatást jelent.

Az eredmények statisztikai analíziséhez a Studen't Ttesztet használtuk. A p < 0,05 értéket szignifikánsnak tekintettük.

Ezekben a kísérletekben az 1. és 2. példában leírt vegyületeket alkalmaztuk. Emellett, az 1. példa szerinti euto • · ·

-25merrel való összehasonlítás céljából a vegyületnek megfelelő racém (R,S) vegyületet is megvizsgáltuk, amelyet a 0 237 366 számú európai közrebocsátási irat 7. példájában írnak le és állítanak elő. Ezekben a vizsgálatokban a 2. példa szerinti eutomerrel és hidrokloridjavai való összehasonlításhoz a 0 237 366 számú európai közrebocsátási irat 13. példájában leírt megfelelő (R,S) racém vegyületet és a megfelelő disztomer, (R)-konfigurációjú antipódot használtuk.

Referenciavegyületként a fenspirid (INN) hidrokloridját, amely a légúti allergének antagonistájaként ismert, és a hörgőtágítóként ismert Cromakalimot (INN) is vizsgálat alá vettük.

1. táblázat

Intravénás adagolást követően 100 μΜ/kg hisztamin által (Eredmények: ED5Q μΜ/kg)

Konfi- Vegyület gurácic	• 10	20	Idő (perc) 30 40	50	60
1. példa szerinti	(S)	4,89	2,88	2,54	2,58	3,17	3,55
A megfelelő ra-
cérnát	(R,S)	6,65	4,10	4,38	3,39	3,02	3,52
2. példa szerinti
bázis	(S)	1,27	0,93	0,74	0,96	1,01	0,76
hidroklorid	(S)	1,68	0,70	0,58	0,57	0,51	0,53
A megfelelő ra-			-
cérnát.HC1	(R,S)	3,72	2,11	1,88	2,07	2,34	2,22
A megfelelő
disztomer*	(R)	+6,3	+18,4	+28,2	+35,4	+36,7	+41,1
Referencia: fenspirid.HCl (INN) -	4.25	4,99	6,26	8,90	8,01	11,03

A hörgőösszehúzódásra gyakorolt potencírozó hatás 3,5 μΜ/kg dózis esetében statisztikusan nem szignifikáns.

-27·· ·« • · • · · · • · • · ♦ · · • ·

2. táblázat

Intraduodenális adagolást követően 100 μΜ/kg hisztamin által kiváltott hörgőösszehúzódásra gyakorolt gátló hatás (Eredmények: ED₅₀ μΜ/kg)

Vegyület	Konfi—	Idő 30	(perc) 40	50	60
guráció 10	20
1. példa szerinti	(S)	1,00	0,78	0,69	1,28	2,17
2. példa szerinti
bázis	(S)	1,45	0,59	0,65	0,63	0,62
hidroklorid	(S) 1,59	0,42	0,33	0,48	0,51	0,56
A megfelelő
disztomer*	(R) +5,8	+14,6	+32,4	+44,5	+35,6	+30,0

• ·

3. táblázat

Intranazális por formájában történő adagolást követően 100 μΜ/kg hisztamin által kiváltott hörgőösszehúzódásra gyako-

rolt gátló hatás (Eredmények: ED50 μΜ/kg)
Vegyület	Konfiguráció	ED5Q (t = 5 perc)
2. példa szerinti
bázis	(S)	1,28
hidroklorid	(S)	1,77
Cromakalim (INN)		1,88

Ezen vizsgálatok eredményei meggyőzően mutatják a találmány szerinti vegyületeknek az ovalbuminnal és hisztaminnal tengerimalacokban kiváltott hörgőösszehúzódást gátló hatását.

Emellett a kísérletek bemutatják az 1. és 2. példa szerinti (S)-konfigurációjú, a találmány szerinti vegyületek specifikus antihisztamin hatását.

így, racém (R,S) analógjaikkal összehasonlítva, a találmány szerinti vegyületek majdnem kétszer hatásosabbak.

Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek intravénásán vagy intranazálisan adagolva a referencia vegyületekkel azonos, ha nem nagyobb hatást mutatnak.

• · · ·♦·· ···· · • * · • · · · • · · · · · • · *

-29Még meglepőbb, hogy a 2. példa szerinti vegyületeket illetően azt találtuk, hogy a megfelelő, (R)-konfigurációjú disztomer észrevehetően, de statisztikusan nem szignifikánsan potencírozza a hisztamin hatását.

Ezek a hörgőösszehúzódással kapcsolatos vizsgálatban mutatott antiallergiás és különösen antihisztamin tulajdonságok a technika állásában található kitanítás alapján nem nyilvánvalóak, és említésre méltó a hatás megoszlása az (I) általános képletű eutomerek és antipódjaik között.

Ezek igazolják a találmány tárgyát, amely új termékként az (I) általános képletű (S)-konfigurációjú enantiomerek, nevezetesen az (S)- (-)-N-allil-2-amino-2-(3,4-diklórbenzil)1-propanol és az (S)-(+)-N-allil-2-(metil-amino)-2-(3,4diklór-benzil)-1-propanol, valamint azok sóinak az előállítási eljárására és allergiás, különösen a hisztamin által előidézett állapotok megelőző vagy gyógyító kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására vonatkozik.

Megfelelő gyógyászati készítmények formájában a találmány szerinti vegyületek antiallergiás hatásuk következtében asztmatikus állapotok kezelésére, és különösen hörgőszűkület vagy allergiás asztma vagy heveny vagy idült hörghurut eredményeként fellépő hörgőgörcsös állapotok megelőzésére használhatók. Antihisztamin hatásuk miatt a vegyületek a hisztamin felszabadulása által okozott tünetek, például az orrnyálkahártya és kötőhártya allergiái és allergiás nátha, továbbá az ödéma, bőrbetegség, viszketegség vagy ekcéma szimptómái esetében használhatók.

A vegyületek kis toxicitása lehetővé teszi a napi 1000

* · · · ·· ·· mg-os orális dózisban való adagolásukat a várt hatás elérésére. Általában azonban 50 és 500 mg/nap közötti menyiségben kerülnek beadásra, szükséges esetben több dózisra osztva.

A találmány szerinti termékeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat olyan gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, amely a kezelendő rendellenesség természetének és mértékének megfelel.

Ezek a készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, porok, kúpok, gélek, szuszpenziók vagy injektálható vagy lenyelhető oldatok.

Ezeket a készítményeket a szakember számára ismert módon állítjuk elő. Hatóanyagként 1-50 tömeg% képletű vegyületet vagy valamely sóját és mennyiségben gyógyászatilag alkalmas hordozót (I) általános

99-50 tömeg% tartalmaznak, amely a hatóanyaggal kompatibilis és a készítmény fizikai formájának is megfelel.

Nem korlátozó példaként a találmány szerinti vegyületet tartalmazó tabletták és injektálható oldatok előállítását mutatjuk be.

Tabletták

- Egy 200 mg tömegű tabletta összetétele:

2. példa szerinti (I) általános

képletű vegyület	5-75	mg
poli(vinil-pirrolidon)	2	mg
karboxi-metil-keményítő	8	mg
magnézium-sztearát	3	mg
tejcukor	60-76	mg
monokristályos cellulóz	122-76	mg

• · ·

2···· · • ·

- Előállítás:

A poli(vinil-pirrolidin)-bői 0,1 és 1,0 tömeg%-os oldatot készítünk vízzel, kis molekulatömegű alkohollal - például etanollal - vagy vizes alkoholos eleggyel.

A hatóanyagot, a tejcukrot, a cellulóz mennyiségének felét és a karboxi-metil-cellulózt bensőségesen összekeverjük, és ezt a keveréket az előzőleg előállított oldattal megnedvesítjük.

A kapott pasztát granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk és szitálással méret szerint szétválasztjuk. A megmaradt komponenseket hozzáadjuk, homogénen összekeverjük és 200 mg-os tablettákká sajtoljuk.

Injektálható izotóniás oldat

- Összetétel:

(I) általános képletű hatóanyagként a

2. példa szerinti vegyület hidrokloridja 10 mg nátrium-klorid 9 mg desztillált vízzel kiegészítve 1,0 ml-re

- Előállítás:

Az oldatot ampullákba töltjük, és leforrasztás után a szokásos hőkezeléssel sterilezzük. Az oldatot szűréssel is sterilezhetjük és aztán töltjük ampullákba, majd az ampullákat leforrasztjuk; ezeket a műveleteket steril atmoszférában végezzük.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű, a Cahn-Ingold-Prelog szabály szerint (S) abszolút konfigurációjú enantiomerek - a képletben R hidrogénatom vagy metilesöpört - és nemtoxikus savakkal képezett savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű, (S)-konfigurációjú amino-alkohol közbenső terméket - a képletben R hidrogénatom vagy metilcsoport - közömbös oldószerben, előnyösen toluolban vagy acetonitrilben egy allil-halogeniddel N-allilezünk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű, a Cahn-Ingold-Prelog szabály szerint (S) abszolút konfigurációjú enantiomerek - a képletben R metilcsoport - és nem-toxikus savakkal képzett savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakció első lépésében (S)-(-)-2amino-2-(3,4-diklór-benzil)-1-propanolt allil-bromiddal N-allilezünk inért oldószerben, előnyösen toluolban vagy acetonitrilben, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R hidrogénatom - második lépésben formaldehiddel és hangyasavval reagáltatva N-metilezzük.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű (S)-enantiomerből nemtoxikus savval végzett reagáltatással képezünk savaddiciós sót.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-(-)-2-amino-2(3,4-diklór-benzil)-1-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy (+/-)-5-(3,4-diklór-benzil)-5-metil-hidantoint lúgos oldatban (R)-(+)-alfa-metil-benzil-aminnal reagáltatva rezol ··· * válunk, az így keletkezett (S)-(-)-5-(3,4-diklór-benzil)-5metil-hidantoint lúgos közegben hidrolizáljuk, majd az így kapott (S)-(-)—2—(3,4-diklór-benzil)-alanint borán-dimetilszulfiddal redukáljuk.

5. Eljárás allergiaellenes vagy antihisztamin hatású gyógyászati kompozíciók előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - amelyben R jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak nem-toxikus.savval képezett savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos módon a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy vivőanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.