SK42293A3 - New enantiomers derived from (s)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl)- -propanol - Google Patents

Description

Fodststa_vynálezu

Predmetom vynálezu sú nové enantioméry odvodené od 2-amino-2-(3 ,4-dichlórber.zyl)-1-propanolu s (s)-konfiguráciou podía Cahr.-Ingold-Prelogova pravidla obecného vzorca 1

/1/ kde R predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu a ich edíčne soli s netoxickými organickými alebo anorganickými kyselinami. Predmetom vynálezu je i použitie týchto látok ako antialergického a najmä antihistaminického liečiva.

Ako adične soli hore uvedených zlúčenín s kyselinami prichádzajú do úvahy soli s terapeuticky vhodnými kyselinami, z nichž sa dá ako príklady uviesť kyselinu octovú, kyselinu benzensulfónovú, kyselinu Safrsulfonovú, kyselinu citrónovú, kyselinu eténsulf ο“ήονύ, kyselinu fumaro-vú, kyselinu bromovodíkotfú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu mliečnu, kyselinu maleinovú, kyselinu jablčnú, kyselinu metatánsulfonovú, kyselinu dusičnú, kyselinu pampovú,; kyselinu fosforečnú, kyselinu salicylovú Csicjl, kyselinu stearovú, kyselinu jantárovú, kyselinu sírovú a kyselinu vínnu.

Soli sä pripravujú spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto obore známe, ako napríklad adičnou reakciou produktu obecného vzorca I vo forme bázy s niektorcus týchto kyselín v roztoku v rozpúšťadle, ktoré je miesiteíné s vodou, ako je etanol alebo acetón alebo kto-ré je nemiesitelné s vodou, ako je chloroform alebo dichlormetán, po ktorej safsic? vytvorená sol* oddelí skoncentrovaním a/alsbo ochladením reakčného prostredia alebo vyzrážaním rozpúšťadlom, v ktorom; je sol* nerozpustná, ako je napríklad dietyeter.

	Predmetom vynálezu je tiež	spôsob výroby zlúčenín
O τ'. V*	vzorca T, ktorého podstata	spočíva v tom, že sa
bud' rozšt	iepi zodpovedajúce racemáty	týchto zlúčenín, ktoré
sú opísan	é v SF č. G 237 355, alebo	že sa chemická syntéza
prevádza	za co,ov’’tis enantiornérnvch	prekurzorov s (S)-konfi-
guráciou.
	Pri spôsobe výroby, ktorý	spočíva v štiepení

racemických zlúčenín, sa používa opticky .aktívnej kyseliny, ktorou sa pôsobí na racemickú zlúčeninu, za vzniku dvoch diastereomérnych adičných solí, alebo dvoch opticky aktívnych esterov, ktoré sa od seba oddelia. Z oddelených produktov sa vhodným postupom uvoľní enantiomér s fS)-konfiguráciou, ktorý je predmetom tohto vynálezu a ktorý je v tomto texte označovaný tiež termínom eutomér” a okrem toho tiež jeho antipód s (R)-konfiguráciou, ktorý je považovaný za neúčinný a v tomto texte tiež niekedy označovaný termínom distomér''.Tiež sa môže použiť priameho štiepenia racemickej zlúčeniny vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou-/HPLC/. Hore uvedené postupy sa konkrétne prevádzajú takto:

á/ Sposob štiepenia cez diastereoizomérické soli sa prevádza tak, že sa racemická zlúčenina obsahujúca zmes eutoméru a distoméru v pomere *:1 nechá reagovať vo vhodnom rozpúšťadle s opticky aktívnou kyselinou, za vzniku dvoch diastereoizomé^rických solí, ktoré sa od seba. oddelia na základe rozdielu rozpustností v použitom rozpúšťadle. Za týchto podmienok sa diastereoizomér s nižšou rozpustnosťou vyzráža a izoluje filtráciou.

Oddelené soli sa môžu prekrv^talovať zo selektívnych rozpúšťadiel, aby sa dosiahlo uspokojivej optickej čis toty alebo inak spracovať, obvykle v bázickom prostredí, za účelom regenerácie príslušných er.antiomérnych aminoalkohoiov. Znantiomérr.e aminoslkoholy je potom možno prečistiť prekryštalovaním alebo podrobiť druhému stupňu čistenia novým vytvorením diastereoizomériekých solí. V tomto druhom stupni sa poprípade používa inej opticky aktívnej kyseliny, než bolo použité v prvnom stupni.

Ako neoríiedzujúce príklady enar.tioméra kyselín, ktorých sa obvykle používa pre prípravu diastereoizomérických solí pri sposobu podl’a vynálezu, je možno uviesť enantiomér <<-fényIrlycínu, <x-fenylalanínu a ich N-karboxylovaných derivátov, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej,, kyseliny vínnej a ich derivátov, ktoré sú esterifikované kyselinami, alebo alternatívne kyseliny -áfrovej, kyseliny

3-bróm-S-gáfrsulfónovej a ich polohových izomérov s kyseliny d-metoxy-d-triflucýmetylfenyloctovej,

Znantioméry týchto kyselín sú obchodne dostupné a ich použitie je odborníkom v tomto obore dobre známe, takže táto metóda sa dobre hodí pre štiepenie racemátov obsahujúcich eutoméry obecného vzorca I, ktoré sa opiera o -prípravu a oddelenie diastereoizomérických solí alebo o prípravu diastereoizomérov za účelom čistenia produktu, ktorý bol už skoršie obohatený o eutomér obecného vzorca I, ktorý je predmetom tohto vynálezu.

Pri výrobe diastereoizomérických solí sa na jeden mo'l aminoalkoholu, ktorý má byť podrobený deleniu alebo čisteniu, používa 0,25 až 2,00 mol enantioméru kyseliny v roztoku vo vodnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ktoré sú prednostne úplne alebo čiastočne miesiteľné s vodou a ktoré sa obvykle volia zo súboru zahrnujúceho alkoholy, ketohv, nízkomolekulárne étery a tiež acetonitril.

Reakcia sa prednostne prevádza v roztoku v etanole,

pričom	sa nechá re	agovať C,ô až
eliny s	jedným mól	s p rac ová vaného
ozmedzí	od 20°C do	teploty varu po-
roj’sa o	bvykle dáva	orednost*. Tvorba

minút do asi 3 hodín. Fo i 5 mol soli je ukončená po dobe od asi tejto dobe sa reakčná zmes nechá stať, najprv pri teplote miestnosti a potom, pokiaľ n asi Ľ u, acy vykry štaloval menej rozpustný diastereoizomér. Kryštalizácií je možno napomôcť naočkovaním roztoku niekoľkými kryštálmi osekávanej soli, pokiaľ už táto soľ bola skoršie vyrobená. Po skončení kryštalizácie alebo v okamihu, ktorý je považovaný za vhodný predosiahnutiepožadovsnej optickej čistoty, sa vykry štalovar.ý diastereoizomér odfiltruje. Dve fázy, z _ < _

r.ichž každá obsahuje viacej alebo menej prečistený diastereoizomér, ss spracovávajú oddelene, buď v stupni čistenia diastereoizoméru, alebo v stupni uvoľňovania enantiomérneho aminoalkoholu z jeho soli. Uvoľňovanie enantiomérneho aminoalkoholu sa prevádza alkalickým spracovaním vo . vodnom prostredí, po ktorom sa uvoľnený enantiomér odfiltruje alebo alternatívne extrahuje organickým rozpúšťadlom, ktoré je nemiesiteľné s vodou.

b/ Alternatívny sposob štiepenia racemickej zlúčeniny alebo zmesi obsahujúcej eutomér obecného vzorca I sa prevádza esterifikáciou opticky aktívnou karboxylovou kyselinou, za vzniku zmesi diastereoizomérnych esterov, ktoré sa od seba oddelia a plotom zmydelnia, za vzniku oddelených enan tiomérov aminoalkoholu, t.j. eutoméru obecného vzorca I a so odpovedajúceho distomérického antipôdu.

Pri tomto postupe sa racemická alebo čiastočne obohatena zlúčenina podrobí esterifikačr.ej reakcii s opticky čistou karboxylovou kyselinou alebo niektorým z ich derivátov, ako je halogenid, anhydrid alebo ester. Používa sa napríklad C⁴·) a (-) er.antiomérov . tf-metoxy-oí-trifluormetylfenyloctovej kyseliny alebo ich derivátov. Reakcia sa prevád za v inertnom rozpúšťadle, ktoré môže byť zvolené zo súboru zahrnujúceho toluén, tetrahydrofurán.alebo alternatívne dichlormetán alebo chloroform a coprícade, prednostne, £sicj v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy, ktorých úlohou je katalyzovat* reakciu, pokiaľ sa ako derivátu opticky aktívnej kyseliny použije esteru, alebo neutralizovať kyslé vedľajšie produkty, ktoré pri reakcii vznikli. Katalyzátory sa účelne volia zo súboru zahrnujúceho sodík a jeho alkoxidy, ako je metoxid sodný /ktorému ss dáva prednosť/ a alkoxidy iných kovov, ako hliníka. Bázy, ktorých sa používa pre neutralizáciu, môžu byť anorganickej povahy, ako sú napríklad hydroxidy alebo soli alkalických kovov alebo ko- 7 vov alkalických zemín, z r.ichž sa dáva zradnosť uhličitanu sodnému, alebo alternatívne organickej povahy, ako sú napríklad amíny, ako trialkylamín, Ν,Ν-dialkylanilíny alebo aromatická amíny. Z týchto amínov sa dáva prednosť trietylamínu a pyridínu.

Diastereoizoméry, ktoré sa po reakcii získajú, sa oddelia od seba a prečistia spôsobmi známymi odborníkom v tomto obore, ako je frakčná kryštalizácia alebo chromatografická separácia a potom sa hydrolyzujú pôsobením silnej bázy, ako napríklad hydroxidu alkalického kovu a’obvykle vo vodnoalkoholickom prostredí, aby sa získali oddelené a prečistené er.antiorr.éry aminoalkoholoAj v kontextfo tohto vynálezu potom najma euto_mér s (S)-konfiguráciou obecného vzorca I.

c/ Stiezenie racemickej zlúčeninv ieoo zistenie eutomér obecného vzorca I wsoko vykonzmesi obohatene_t nou .kvapalinovou chromatografiou sa prevádza

I nantioméry od seba oddeluju na stľpci, ktorý, ako stacionárnu' fázu obsahuje kyslý glykozroteín o názve «.-AGP, imobilizovaný neľporéznom plnidle z oxidu kremičitého,

G ,O —

z.“ o t; e

-O/' s» i o c xv majú stredný priemer ô /um [stĺpec CHľPAL-AGF (?.) - výrožok tirmy

·) 7 p o n v C ·“ P P T a « h J

J l.L w * », / . J. w- » t* · áko m o b i^Ί r á t* á z a ss z e s elei zmesi tlmivého roztoku o pH 6 (ο,Ο’.'ί roztok dihydrogenortofosforečnanu mor.odraselr.ého KHpPO^ , ktorého pH bolo upravené IN roztokom hvdroxidu draselného a solárneho rozpúštsdla, miesitel’ného s vodou, ktorá sa volí zo súboru zahrnujúceho alifatické alkoholy obsahujúce až 3 atómy uhlíka a acetonitril. Prednosť sa dáva acetonitrilu a izopropylsl-koholu a pre elúciu enantiomérov zo stacionárnej fázy sa tieto roztoky miesia^roztokom tlmivého roztoku v množstve 0,1 až 25 ^yo objemových, ľlucia sa prevádza za podmienok, ktoré _ c _ sa hodia pre dobrú separáciu izomérov, totiž rozmedzí od 10 do 40^oC s prietokovej rýchlos patibílna s odolnosťou použitého materiálu, j 7 viest až k vytvorení tlaku radovo 10 Pa.

pri teplote v ti, ktorá je kom ale ktorá môže

Frednostným spôsobom prípravy enantiomérov s (S)-konfiguráciou obecného vzorca I je však spôsob, pri ktorom sa používa enantiomérnych prekurzorov s íS)-konfiguráciou podía Cahn-Ingold-Prelogova pravidla.

Pri prednostnom postupe sa necháva reagovať alylhalogenid s prekurzorom sminoalkoholu s (S)-konfiguráciou obecného vzorca II

Alternatívny postup spočíva redukcii karbonylove funkčnej skupiny aminoesterového prekurzoru s (3)-konfiguráciou obecného vzorca III

komplexným hydridom odvodeným od boru alebo hliníka, pričom v obecných vzorcoch II a III P predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu a P^ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkyl skupinu, ako metylskupinu alebo etylskupinu,,

Fokial’ ss týče (S)-konfigurácie zlúčenín podl’a vynálezu a ich prekurzora obecného vzorca II a III, bola spoločným prekurzorom, ktorým je metyl (S) -(-) -3-(3,4-díchlórfenylJ-2-metylalaninst obecného vzorca 17

CH₂\*/^COO'^CH3 .-C.

CHý⁵ /IV/ ktorého enantioselektívna syntéza bola prevádzaná spôsobom opísaným v U. Schollkopf, Synthesis, str. 969, 19S1, pri ktorom sa alkyluje*' (2R, oSR)-(-)-2,5-dihydro-3,6-dimetoxy-2-izoprppyl-5-ni9tylpyrszín /produkt firmy Merck - katalógové číslo 818314,4 3,4-dichlórbenzylchloridom, a potom sa vzniknutý (2R,5S)-5-(3,4-dichlórbenzyl)-2, 5-dihydro-3,5-dimetoxy-2-izopropyl-^,ô-metylpyrazín kyslo hydrolyzuje, za vzniku metylesteru obecného vzorca IV. N-alkyláciou metylesteru obecného vzorca IV alyljodidom sa získa prekurzor obecného vzorca III, kde R predstavuje vodík: redukciou metylesteru obecného vzorca TV ormanokovovvm hvdridom sa získa prekurzor obecného vzorca II, kde R predstavuje vodík alebo metylskupinu a zo zlúčenín obecného vzorca II a III sa dá potom získať eutomer obecného vzorca I»

Fri s podl'a vynálezu, postupuje tak, posobu výroby zlúčenín o ktorému sa dáva obzvláš že sa becného vzorca I tna prednosť, sa

- nechá reagovať obecného vzorca TI, kde R eutoméru obecného vzorca I je atóm vodíka a potom sa alylhaloger.id s predstavuje atóm podía vynálezu, aminoalkoholom vodíka, za vzniku kde R predstavu- prevádza metylácia tohto eutoméru obecného vzorca T pôsobením formaldehydu a kyseliny mravčej za vzniku eutoméru obecného vzorca I podía vynálezu, v ktorom P. predstavuje metylskupinu.

Pri konkrétnom prevádzaní tejto prednostnej varian ty spôsobu podl’a vynálezu sa najprv (S) - (-)-2-amino-2-(3,4-dichlorbenzyl)-1-propanol, co je zlúčenina opísaná v príkls de IC Evropske&o patentu č. 0 237 366, nechá reagovať s alyl halogenidom, ako alylchloridom alebo alyljodidom, ale prednostne alylbromidom, v inertnom rozpúšťadle, .ako je toluén alebo acetonitril. K reačnej zmesi sa za účelom povzbudenia reakcie poprípade pridáva bázické.činidlo, ktoré môže byt* ar.organickej povahy-, ako napríklad uhličitan sodný, alebo organickej povahy, ako napríklad trietylamín. 7 praxi sa používa 0,5 až 1 ,ô mol alylhalogenidu na mol použitého aminoalkoholu, pričom reakcia sa prevádza v roztoku v 2 až 3 lit roch zvoleného rozpúšťadla. V závislosti na použitom rozpúšťadle a halogenidu sa uspokojivého výsledku dosiahne po reak nej dobe v rozmedzí od ' do 24 hodín pri teplote od 20 do 110°C. Ako prednostné podmienky, ktoré prichádzajú do úvahy v prípade použitia alylbromidu, je možno uviesť reakčnú'dobu 2 sž 5 hodín 'dot’ a

ž 100 C. Získaný sminoalkohol obecného vzorca I sa izoluje a čistí obvyklými po:

tupmi najma kaná zlúčen uvedené hore.

lúčenina obecného vzorca ľ podrobí frakčnou kryštalizáciou. Potom sa takto zísM-metylacii fsic] ,

Redukčná metylácia sa prevádza vodným roztokom formaldehydu a kyseliny mravčej podl’a Zschweí.ler-Clarkeho postupu.

Ma mol amir.oalkoholu obecného vzorca I, ktorý má byť N-metylovaný sa používa takého množstva vodného roztoku, aby to zodpovedalo 1,2 až 3,5 ~6'.

formaldehydu s až 5 mol čistej kyselín;/ mravčej

V praxi sa postupuje tak, že ss najprv k produktu pridá formaldehyd potom, po skončení exotermickej reakcie, sa pridá kyselina mravčia a redukcia sa prevádza jedno až dvojhodinovým zahrievaním reakčnej zmesi na 90 až 100°C.

Fo prevádzaní tohto postupu sa eutomér obecného vzorca I, kde F. predstavuje metvlskupinu, prečistí obvyklými, najma chromatografickými metódami.

Pokiaľ sa týče prípravy (S) - (-) -2~amino-2-( 3 ,4-dichlórbenzyl)-1-rpropanolu, doterajší stav techniky, /francúzsky patent č. 2 37S 745, príklad 2-d,/. zahrnuje [sicl syntézu ľavotočivého 1-3-(3,4-dichlórfenyl)-2-metylalanínu v o stupňoch z metyl 2-izokyanatopropionátu a

3,4-dichlórbenzylbromidu. Okrem toho v 3F 0 237 355, príklad í-C je opísaná redukcia tejto kyseliny komplexom boran-dimelylsulfid.

V srovnaní s týmto postupom, ktorý celkove zahrnuje 5 stupňov je prednostný sposob podľa vynálezu rýchlejší a ekonomičtejší, pretože umožňuje syntézu (S)-(-)-2-amino-2-(3,4-dichlórbenzyl)-’-propsnolu v 4 syntetických stupňoch z 3,4-dichlórfenylacetónu. Tento postup v podstate zahrnuje reakciu ketónu Sucherer-Qergovou reakciou s kyanidom draselným a uhličitanom amónnym, ktorou sa získa (7-/-)-0-(3 ,4-dichlórber.zyl) -5-metylhydantoín, ten sa dele j podrobí v alkalickor vodralo -ac e tonovom prostredí stereošpecifickéj adiónu soľ

-P + konverzii na sol’ za použitia (R)-(⁺)- d-metylbenzylamínu na jto látky s (5)-(-)- enantiomérom hydantoínu.

Táto látka je nerozpustná, a preto sa dá odfiltrovať a previesť spracovaním v kyslom roztoku na (Sj(3,4-dichlo:

benzyl)-5-metylhydantoín v optickej čistote vyššej než 98 (S)-enant konvenčným postupom omér [lacur.g] hydantoínu ss hvdrolyzuje v alkalickom vodnom prostredí na <O VO

p. m (s)-(-)-2-f3,4-dichlórbenzyl) slanín, ktorý sa redukuje s sobom opísaným v príklade 1 Zvrópského patentu č. 0 237 komplexom boran-dimetylsufid na fs)-f-)-2-amino-2-f3,4-dichlórbenzyl)-1-propanoli

Tieto prednostné prepsrstívne postupy sú ilustro- vané v preparatívnom postupe a príkladoch,.ktoré sú uvedené ďalej. Príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neomedzujú.

fS)- f-)-2-amino-2-f3,4-dichlórbenzyl) -1 -propanol [(íl);

P = H]

- stupeň 1: (V-) -ô-(3 ,4-dichlórbenzyl)-ô-metylhydantoín

IČO,0 g /0,79 mol/ 3,4-dichlórfenylacetónu v 700 ml etanolu sa predloží do. reaktoru a zmes sa zahrieva na dC'O až do úplného rozpustenia. Potom sa k nej pridá 73,0 g /0,81 mol/ kyanidu draselného, 149,0 g uhličitanu amónneho a 700 ml vody.

Zmes sa 17 hodín zahrieva zamiešania na teplotu 6ô až 70°C a vzniknutá suspenzia sa za miešania ochladí na 10 až 1 o°C a nechá 16 hodín stáť pri tejto teplote. Nerozpustná látka sa odfiltruje a premyje vodou a diizopropyléterom a potom sa za zníženého tlaku hmotnosti.

Hmotnosť produktu: 155,0 g; teplota topenia: 2kQ°C «“X pri 50^JC vysuší do konštantnej výťažok: 72 ,¾ j

- stupeň 2: (s) - (-)-5-(h ,4-dichlórbenzyl) -'5-metehylhydantoín

100 ml demineralizovanej vody sa zmieša- so 150 ml acetónu v reaktore, ktorý je upravený pre refluxovsnie a k vzniknutej zmesi sa pridá 3,7 g (0,091 mťl) hydroxidu sodného vo forme kostočiek.

Potom sa ku zmesi postupne pridá 50,0 g (o,1S3 / \ · ** rroU racemickeho hydsntomu 2 prsdchozieho stupňa s 22,2 r ( 0,153 mol) (?.)-(+)-d-metyIbenzylamínu.

Zmes sa za miešania zahreje na teclotu srstného to

ku a udržuje sa pod refl	uxom až do rozpustenia	reakčných zlo
žiek. Potom sa k zmesi	pridáva voda /celkove	100 ml/za pos-r
tupného zahriatia zmesi	až na 70 °C. Vzniknutý	roztok sa za
miešania pomaly ochladí.

	• Počiatok	kryštalizácie je pozorovaný U V ~ V	pri asi 60°C
a potom	sa zmes 1,5	hodiny udržuje pri 50°C, a	bv sa krvštβ-
lizácia	dokončila.	Nakoniec sa zmes v priebehe	ΙΟ minút och-
ladí na	približne 2	T* ’ 7 4 ť V 4 J7*^Q^O^****O v U i / .7 vÄxXvEa 2-i O-jb;...	sa odfiltruje
a 2x rre	myje 100 ml	z zmesi aceton:voda v objemovom pomere
2:1 .

sa bez ďalšieho spracovania suspenzia sa okyslí na pH 1 trovaného roztoku kyseliny chlopustná látka ša odfiltruje a ota získaného produktu, zistená

95,5 %.

Nerozpustná látka suspenduje vo 250 ml vody a postupným pridávaním koncern rovodíkovej /d=1,1S/. Neroz premyje vodou. Optická čist HPLC alikvotnej vzorky, je

Vlhký produkt sa prekryštaluje pod refluxom z 200 ml vodno-acetonovej zmesi o objemovom pomere 1:1. Fo 2-hodinovom chladení na 15 C sa nerozpustná látka odfiltruje, premyje zmesou acetónu a vody a za zníženého tlaku vysuší pri 50°C. Získa sa 18,79 g (S)-(-)-5-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metylhydantoínu.

Výťažok: 75 optická čistota: 100 % /HPLC/; teplota topenia : 276°C; [cú^^'· 25,4° fc—1 , etanol] - stupeň 3: ( S)-(-)-2-(3,4-dichlorbenzyl) alanín

4,7 g /115 mmol/ hydroxidu sodného vo forme kostočiek sa rozpustí vo 25 ml vody v autokláve a k vzniknutému roztoku sa pridá 7,0 g /25,6 mmol/ (s)-(-)-hydantoínu, pripraveného podía stupňa 2. Autokláv sa hermeticky uzavrie a zmes sa za miešania S hodín zahrieva na teplotu 140 až 145°C za tlaku 0,3 až 0,4 MFa.

/I

Potom sa zmes ochladí na 20 až 25'C a získaný gaštanovohnedý roztok sa okyslí za miešania koncentrovaným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 5,5 sž 6,2. Po 30-minutovám chladení na 10 sa nerozpustná látka odfiltruje, premyje vodou a potom toluénom a za zníženého tlaku vysuší pri 50°C.

Hmotnosť produktu: 5,5 metanol )

VV ’ažok: 56 £ z* -Z

- O ,

- stupeň 4: (S)-(-)-2-amino-2-(3,4-dichlórber.zyl)-1-propanol

62,5 ml tetrahydrof uránu /ΤΗΡ,^Ζ a potom 2,45 g /10 mmol/ (s)-(-)-2-(3,4-dichlorbenzyl)alanínu sa pod atmosférou dusíka uvedie do reaktoru, ktorý je chránený proti vlhkosti.

Ku vzniknutej suspenzii sa v priebehe 30 minút pri teplote 2C°C prikvapká 3,80 g /50 mmól/ komplexu boran-dimetylsulfid /3MS/. Zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa 4,5 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku. Po ochladení na 5 C sa k zmesi postupne pridá 7,5 ml metanolu tak, aby teplota neprestúpila 20°C a potom sa rovnakým sposobom pridá 7,5 ml 1K roztoku hydroxidu sodného. Získaná suspenzia sa nechá štát* cez noc s nerozpustná látka sa odfiltruje-e zahodí. Filtrát sa za zníženého tlaku odparí na vodnom kúpeli a vzniknutý biely zvyšok sa dá do 50 ml vody. Zmes sa □kyslí na pH 1 prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej /d=1,18/.

- Získgný roztok sa 2x extrahuje 15 ml éteru. Éterové fázy sa zahodia a kyselinová fáza sa za chladu zalkalizujs na pH 12 prídavkom koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného /d=1,3θ/ s potom sa nasýti chloridom sodným.

Alkalická zmes sa 3x extrahuje 20 ml vody a spojené éterové fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a potom vysušia, Poódparení éteru sa získa aminoalkohol vo forme bieleho a amorfného revného zwsku.

Hmotnosť výťažok: 90 % [tí]?' ;; teplota topenia: 8β^Ό (c=5,metanol) JlacunaJ

Príklad (3) - (-) -N-alyl-2-amino-2-(3,4-dichlorbenzyl) -1 -propanol [(D ;

35,0 g /0,15 mól/ (s)-(-)-2-amino-2-(3,4-dichlórbenzyl)-1-propanolu / [4] ^%=-1 ,8° (c = 5, metanol)/ sa roz16 pustí v. 350 ml bezvodného acetonitrilu v reaktore, ktorý je chránený proti vlhkosti.

K vzniknutému roztoku sa za miešania pri 20 až 25°C v priebe’ne približne 5 minút pridá 12,9 ml /18,05 g; 0,15 mol/ alylbromidu. Roztok sa 1 hodinu mieša pri rovnakej teptote a potom sa postupne zahreje na 5Ό až 60 C. Táto teplota sa udržuje po dobu 2,5 hodiny a v priebahe nej- sa objaví zrazenina. Suspenzia sa ochladí kúpeíom z 'íadu a chladnej vody na 5 C. Potom sa zrazenina odfiltruje, dá sa do 800 ml vody, zalkalizuje na pH 11 10N roztokom hydroxidu sodného a 3x extrahuje 250 ml dietyléteru.

Spojené éterové fázy sa extrahujú nasýteným roztokom chloridu sodného a potom zbavia vody nom sodným. Éter sa odparí za zníženého tl vysušením s masku vo vodnom kúpeli. Surový pevný zvyšok za varu pod spätným chlad sa dá do 500 ml hexanovej zmesi dom. Sxtrakt sa ochladí a kryšta lická biela zrazenina prečisteného ( S)-f-)·^ϊ-alyl-2-amino -2-(3 ,4-dichlorbenzyl)-1-propar.olu sa odfiltruje s vysuší vo vákuovej sušárne pri 40 ^JC konštantnej hmotnosti

Hmotnosť výťažok: díková) produktu: 25,4 „ r O 20 oá <c; £<xj g; teplota topenie: S

-·?

*7 ž 88 (c=0,5, ' N kyselina chló:

OVO —

Poznámka: Pozorovaná (c=5, etanol) a (c=1 odchýlka nie je etanol/IN kysel gr.ifikentná pre: a chlorovodíková^ ’HNMR (CDC1₇ TMS): exch. D20 [sicj ; 2 (m, 2H); 5,65-5,15

Sfppm) 1,00 (s, 3H); 1,00-2,90 (m, 2Hy>

fs, 2H); 3,10-3,40 (e, 4H); 5,00-5,35 (m, 1H); 5,90-7,45 (m, 3H).

(S)- (+) -N-alyl-2-metylsmino-2-^3,4-dichlorbenzyl-1 -propanol [ľ; R=ch₃1

0,5 g /49 mmol/ (S)-N-alylaminopropanolu, pripraveného podl'a príkladu 1, sa zmieša s '3,5 ml roztoku formaldehydu o koncentrácii 3”0 g/1 /čozodpovedá 5,0 gp 133 mmol formaldehydu/ v reaktore vybavenom silným miešadlom.

Zmes sa za miešania zahreje na asi 40 až 50°C, aby sa povzbudila homogenizácia a potom sa ochladí na 15°C. D’alej sa k zmesi prikvapká 9,3 ml 100 kyseliny mravčej / /d=1 ,22čo zodpovedá 11,35 g; 247 mmol kyseliny mravčej/. Vzniknutý číry roztok sa 2-,5 hodiny za miešania udržuje vo vrúcom vodnom kúpeli. Potom sa ochladí, pridá sa k nemu 200 m' vody a vzniknutá zmes sa okyslí na pH 1 prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa zmes 3x extrahuje 100 ml dietyléteru. Éterové fáz;/ ss zahodia e kyselinová fáza sa zalkslizuje na oE 11 crídavkom 10 N roztoku hydroxidu

Η'»’· ''•J ľ? J_ Ť. S 29 S ⁴ c t ΙΧΌ2S

Q ?' C. Potom sa zmes

3x extrahuje 150 ml éteru.

Spojené éterové fázy cn.oricu surový sodného a vysušia síranom sodným, Ster sa odparí zvyšok /14,0 s/ ss znečistí ohromatosraficky postucom flash /

na stĺpci silikagélu.

Stĺpec sa eluuje zmesou dichlórmetánu s metanolu v objemovom pomere 95:5 a tak sa získa prečistený (S)-(+)-N-alyl-2-metylamino-2-(3,4-diohlórbenzyl)-1-propanol v olejovitej forme, ktorý pomaly vykrystáluje na produkt s nízkou teplotou topenia.

Hmotnosť produktu: 11,5 g; výťažok: 81 :¾} ²⁰^: + 13° (c=1, IN kyselina chlorovodíková} ' HNMR (CDC1₃ TM3): S (ppm) 0,95 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); 2,70 (s, 2H); 2,95 (s, 1Hexch.D20 fsicj) ; 3,05-3,45 (m, 4H); 5,00-5,35 (m, 2H); 5,50-5,05 (m, 1 H); 6,95-7,40 (m, 3H ) i * ' f

- Podlá HPĽC-stanovenia optickej] čistoty na stĺpci Chiral-AGP (?) (dodávatel’ Chromteeh.) s eluciou zmesi obsahujúcou 0,01 M roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, nastavený na pH ô a izopropylalkohol je čistota produktu nad 98

- Výroba hydrochloridu

Eutomér obecného vzorca I, ktorý sa získa hore uvedeným sposobom sa rozpustí v 150 ml dichlormetánu. Teplota sa udržuje pod 25°C a k roztoku sa pridá nadbytok éterického chlorovodíka, potom sa zmes nechá 1 hodinu stáť, p: čom sa chráni proti vlhkosti.

Rozpúšťadla sa za vákua odparí vo vodnom kúpeli. Pevný zvyšok ss rozpustí v minimálnom množstve metanolu pr.

a prečistený hydrochlorid sa vyzráža rrídavkom 'O C - Ή bezvodého dietvléteru.

172°C.

Teplota topenia: 171 :

Elementárna analýza pre C^H^Cl^NO (324,59) Spočítané: C 51,79;: H 5,21; Cl~32,76; N 4,31; 1 4,93

Nájdené: C 51,71; H 6,30;

IČ (K3r): 3250, 2500, 1470,

32,72; N 4,20; 0 5,22 .½

030, 950, 830 cm ^:

Distomérickými antipódmi zlúčenín z príkladu sú:

- (.?.)-(+ )-N-alyl-2-amino-2- (3,4-dichlorbenzyl) -1 -propanol /príklad 1/ teplota topenia: 89°C;

~θ^: +11° (c=0,ô, IN kyselina chlorovodíková)

-( FÔ-(-) -N-alvl-2-metylamino-2-(3,4-dichlórbenzyl) -1 -propanol /príklad 2/ teplota topenia: nad 50°C;

-14° (c = 1 , 1N kyselina chlorovodíková?

Tieto látky sa pripravia spôsobom opísaným v hore uvedených príkladoch z (R)-(-)-2-amino-2-(3,4-dichkŕbenzyl)-1-propano lu, opísaného v príklade 1B Evropskeho patentu

č. 0 237 356

Nízka toxicita produktov podl’a tohto vynálezu a ich neočakávaná farmakologické vlastnosti, ktoré boli objavené, potvrdzujú hodnotu týchto zlúčenín pri preventívnej alebo kuratívnej liečbe alergických prejavov, najma pre javov vyvolaných histamínom.

Akútna toxicita /orálna/' zlúčenín obecného vzorca . K tomuto účelu boli pro dukty podl’a vynálezu podávané vo forme vodného roztoku v elesre^-' hmotnosti. Zvieratá boi^ i ooia študovaná na my .-ί

T b -O množstve 2 ml na 100 :ozorov:

nosinv

O

O dňov, načež boli usmrtené a podrobené pitve.

každý deň po dobu 14

Hodnoty LD^ /letálna dávka spôsobujúca úhyn ôO » zvierat/ je radovo 1 000 mg/kg, čo sa dá interpretovať ako oomerne nízka, toxicita.

Antialergické vlastnosti eutomérov obecného vzorca ľ boli demonštrované ich schopnosťou inhibovat anafylaktickú bronchokonstrikčnú reakciu, vyvolanú aerosolom, obsahujúcim vaječný albumín u morčat, ktoré boli vopred senzi20 tizovar.é týmto alergér.om.

Hore uvedený test sa prevádza nasledujúcim spôsobom Morčatá o hmotnosti 250 až 200 g sá vopred senzitizují dvoma intraperit oneámymi injekciami 0,5 ml sterilnej suspenzie 20 /u g vaječného albumínu /Gráde V; Sigma/ a 100 mg hydroxidu hlinitého Al(GH)^ vo fyziologickom roztoku chloridu sodného /0,9 % NaCl/, ktoré boli podané v intervalu 24 hodín.

Súčasne sa nesenzitizované kontrolné zvieratá ošetria 2 injekciami rovnakej suspenzie, ktorá však neobsahuje vaječný albumín.

Skutočný pokus sa prevádza po uplynutí doby, ktorej je ' .treba, pre.senzitizáciu zvierat; táto doba kolísa od 14 do 21 dňov. Pokus sa obvykle zahajuje po 18 dňoch a najprv sa zvieratám podáva zvyšujúca sa dávka skúšaného produktu vo forme vodného roztoku. Podávanie je orálne a používa sa skupín piatich zvierat, pričom každé zviera obdrží dávku 0,5 až 1,0 ml, čo zodpovedá 1 až 1 0 /im fsicj/kg produktu.

C Λ 4 M , Λ A z V .1111* L* L· v j tomto codaní sa zvieratá aneztetizujú intraperitor.eálnou injekciou roztoku uretánu a podrobia nasledujúcej chirurgickej operácii:

- do ľavej karotidovej tepny sa umiesti no kontinuálnym sposobom sledovať krvný kanyla, aby bo-o r-o~· í T».-*³ I

- do pravej jugulámej vény sa umiesti kanyla pre intravenózne podávanie roztoknv;

- po hornej cervikálnej tracheotomii sa vloží polystyrénová kanyla /vnútorný priemer 2,65 mm, dl’žka 9 až 11 mm/, ktorá slúži pre ventiláciu zvieraťa /čerpadlo Harvard 50 - 1725; Kent, Velká Británia/, prevádzanú s frekvenciou 50 nádychov za minútu, pričom každý nádych má objem 1,2 ml/kg.

Po tejto operácii a stabilizácii intratracheálneho tlaku a krvného tlaku sa zvieratám pomocou ultrazvukového rozhmlžovača /Pulmosonik Apparatus; Model 25’1/ podá aerosol vaječného albumínu. Pomocou tohto zariadenia sa v priebehu 30 s podá 30 inzufláci3^Z prostredníctvom tracheálnej ventilá cie v celkovom objeme 30 /om suspenzie vaječného albumínu o koncentrácii 5 mg/ml. Po 60 minútach sa u každého zvieraťa zo skúšobných skupín i kontrolnej skupiny zistí intratracheálny tlak, ktorého hodnota sa uvádza v Torr. Tieto merania umožňujú zistiť rozsah inhibície bronchokonstrikcie, ktorej sa dosiahne'pomocou skúšenej látky. Výsledy sa vyjadria vo forme hodnoty produktu, Čo je účinná dávka, vyjadrená v jumol na kilogram (p?.í[sicl/kg), ktorú je možno z 50 % inhibovať bror.chok^s trike iu spôsobenú vaječným albumínom u senzitizovaných zvierat za podmienok tohto testu.

iD:-_n, stanovene za

S V chto podmieHodnota inhibzci nok, hydrochloridu eutoméru obecného vzorca 1 z príkladu 2 je 1 ,84 pMfsic}./kg.

Okrem toho boli študované antihistaminické vlastnosti u morčat pomocou bronchok^trikoného testu prevádzaného spôsobom opísaným v H. Konzett a R. Rossler, Árch. 3xp. Fath. Pharmak. - Naur.ym Schiedeberg, 195, 71 až 74, 1940.

Fri tejto skúške boli produkty podl’a vynálezu študované po podaní vo forme roztoku alebo suspenzie podanej intravenóznou a intraduodenálr.ou cestou a tiež vo forme prášku podaného intranazálnou cestou.

Sez ohľadu na to, aká cesta bola pre podávanie zvolená, zahrnuje príprava zvierat použitých pri skúške nás· ledujúce· kroky: najprv sa samci morčaťa o hmotnosti 350 až

400 g sr.eztetizujú ir.traperitoneálnou injekciou izotonického roztoku obsahujúceho etylkarbamát v množstve 250 g/l, pričom sa podáva množstvo 5,0 ml/kg. Potom sa zvieratám upevní tracheálna kanyls umožňujúca meranie plúcneho tlaku a kanyla v pravej jugulárnej vene pre intravenózne podávanie roztoku. Tiež sa zavedie kanyla do ťavej karotidovej tepny, aby bolo možno kvalitatívne sledovať krvný tlak.

Potom sa zvieratá pripoja k čerpadlu /Harvard ref. 50 - 17¹8/ s udržujú sa pod umelou ventiláciou pri frekvencii 50 nádychov za minútu. Intratracheálny tlak sa zaznamená va pomocou zostavy, zahrnujúcej prevádzač, zosilňovač a zapi sovač /Gould, ref.: PL93Z, 13-4615-50 a 81S8-G4400-06/.

Po tomto vybavení sa zvieratá nechajú 10 minút nevyrušovane, potom sa zaháji skutečný pokus, ktorý sa prevádza rožnými sposobm^ podľa toho aká cesta bola pre podávanie zvolená.

a/ Podávanie i.v.

Skúšaná produkty vo forme bázy sa rozpustia v izotonickom roztoku /0,9¾ roztok chloridu sodného, ktorý obsa/p/ huje 10 ä? objemových prostriedku Trar.scutol . Riedenie sa prevádza prídavkom izotonického roztoku. Pokiaľ sa používa produktov vo forme solí, najma hydrochloridov , roztoky sa ;vujú v izotonick ’oztoku.

Ošetrenie zvierat spočíva v sérii dihydrochloridu histamínu £l C0 pM[sic]/kg} renr roztokom skúšaného produktu, ktoré sa ľa nasledujúceho časového rozvrhu.

podávania roztok pred a po ošetprevádzajú pod- 23 -

t =	-20	minút	- histamín /100 fúčLsicl/kg/
t =	-1 0	minút	- dtto /kontrolný/
t =	0	minút	- injekcia skúšaného produktu
t =	+ 10	minút	- histamín /100 pM(sic]/kg/
t =	+20	minút	- dtto
t =	+ 30	minút	- dtto
t =	+40	minút	- dtto
t =	+ 50	minút	- dtto
t =	+50	minút	- dtto

Výsledky skúšok sú uvedené v tabuíke 1.

b/ Podávanie i.d.

Pokial’-sa skúšaných produktov používa vo forme báz, suspendujú sa v roztoku obsahujúcom TO g/1 karboxymetylcelulózy /CMC/. Pokial’ sa ich používa vo forme solí, rozpúšťajú sa v izotonickom roztoku. Vzniknuté suspenzie alebo roztoky sa podávajú kanylou, ktorej koniec je zapustený_do dvanástnika zvieraťa.

Časový rezvrh nasledujúceho podávania histamínu i. v. cestou a podávanie skúšaného roztoku i.d. cestou je totožný s rozvrhom opísaným v odseku a/.

Výsledky týchto skúšok sú uvedené v tabuíke 2.

c/ Podávanie vo forme intrar.azálneho prášku /In.P./

Skúšaný produkt sa podáva nazálnou inzufláciou prášku obsahujúceho 20 mg laktózy, ktorá je zmiešaná s príslušným množstvom skúšaného produktu. Pred inzufláciou sa na okamih zastaví umelá ventilácia, aby sa usnadnil prienik zlúčeniny do plúc. Časový rozvrh podávania histamínu i.v. cestou a skúšaného produktu In.p. cestou je nasledujúci:

t = -1? minút - histamín /100 pMfsicJ/kg/ t = - 5 minút - dito /kontrolný/ t = C minút - ir.žuflácia skúšaného produktu t = 5 minút - histamín /100 μΜ [sic]/kg/

Výsledky týchto skúšok sú uvedené v tabuike 3.

- Výpočet a vyjadrenie výsledkov:

V prípade každej cesty podávania a pre každý nkami b podania histamínu sa vyjadrí účinnosť skúšaných produktov ako percentická zmena amplitúdy bronchoko^trikcie, spočítaná vzhíadom k amplitúde bronchokonstrikcie, ku ktorej dôjde po kontrolnom podaní histamínu, ktoré predchádza podaniu skúšaného produktu. Zmena v percentách sa vypočíta podTa nasledujúceho vzorca:

Bc/tx/ - So/tx/ zmena /%/ = ICO - - x 100

Sc/to/ - Bo/to/ kde

Bc/tx/ predstavuje amplitúdu bronchokonstrikcie v mm v Čase x, Bo/tx/ predstavuje amplitúdu základnej respiračnej hodnoty v mm v čase x, Bc/to/ a Bo/1 o/ amplitúdy v mm po kontrolnom podaní chádza podaniu skúšaného produktu.

histamínu, ktoré predTnhibíčna účinnost skúšaných produktov chokonstrikciu vyvolanú histamínom v rôznej dobe ná formou hodnoty ktorá predstavuje účinnú y v duktu vyjadrenú v pM[sic]/kg, ktorá je schopná z hibovať bronchokonstrikciu vyvolanú histamínom v na bronje vyjadre dávku pro50 indanej do- 25

Fokial sa nepoužíva tohto výrazu, sú výsledky vyjadrené formou percentickej zmeny v danej dobe pri danej koncentrácii skúšaného produktu. Za týchto podmienok zodpovedá kladný percentický údaj potenciaonému účinku na bronchikonstrikciu a naopak negatívny údaj inhibíonemu účinku na bronchokonstrikciu.

Štatistické analýzy výsledkov boli prevádzané za použitia Študentova [sicl T-testu. Hodnota p < 0,05 sa považuje za štatisticky významnú.

Pri týchto testoch bolo použité zlúčenín opísaných v príkladoch 1 a 2, Okrem toho, ako zrovnávacieho produktu pre eutomér z príkladu 1, bolo použité zodpovedajúce j racamickej /R,S/ zlúčeniny, ktorá je opísaná v príklade 7 Bvropského patentu č. 0 237 356. Pokial’ sa týče eutoméru z príkladu 2 a jeho hydrochloridu, bolo pre zrovnanie pri týchto testoch použité hydrochloridu rscemickej /R,S/ zlúčeniny, ktorá je opísaná v príklade 13 Rvrbpskeho patentu č. 0 23-7 3^6 a tiež zodpovedájúceho distomérického antipódu s konfiguráciou R, pripraveného sposobom opísaným hore.

Ako raferečných zlúčenín bolo pri týchto testoch + * Ä 7 A · 1 ~ 4 Ä Z * A ~ O *7 Tš C ΓΠ*Γ C. Ή — l-u r ...'j j-..-j.---- _v - -----j tagonista alergénov, ktoré sú účinné v dýchacích cestách a Cromakolimu /INN/, čo je zlúčenina známa ako bronchodilatans.

Inhibíčny účinok pri podaní i.v. na bronchokonstrikciu vyvolanú ICO μΜ^ίοΙ/’κξ histamínu. Výsledky sú uvedené ako v μΜ/kg [sic]

zlúčenina	.konfigurácia	t=1C '	t=20'	t=30'
z príkladu	1 podľa /S/	4,89	2,88	2,54
vynálezu
zrovnávací	racemát /R,S/	6,65	4,10	4,36
z príkladu	2 podľa
vynálezu
- báza	/S/	1 ,27	0,93	0,7*
- .hydrochl:	orid /3/	1 ,68	0,70	n c V j
zrovnávací	racemát.HCI /R, S/	3,72	2,11	1 ,88
zrovnávací	distomér /R/	+6,3 *	18,4	+28,2
referenčná	látka
Fenspiride	/INN/.HC1	4,25	4,99	ň 24
	Tabuľka 1 - po	kračovani	o
zlúčenina	konfigurácia	t=40*	+ “ s p1 v ~ J	t = 60'
z príkladu	1 podľa /Szz	2 ao	3,17	3,55
vynálezu
zrovnávací	racemát /R,S/	3,39	J p *	3,52

z príkladu 2 podía vynálezu

- báza		/3/	0,95	1 ,01	0,76
- hydrochl:	orid	/S/	O,o7	0,51	0,53
trovnávací	racemát.H	Cl /R,S/	2,07	2,34	2,22
zrovnávací	distomér	/R/	+35,4	+36,7	+41,1
referenčná	látka
Fenspiride	/INN/.HC1	-	8,90	8,01	1 1 ,03

percentický poter.ciačný účinok na bronchokonstrikciu je štatisticky nevýznamný pre 3,5 pM[sic]/kg l’ k a

Tnhibičny účinok pri podaní i.d. volanú 100 joM/kg[sic] histamínu. 3Dc₀ v pM/kg[sicl na bronchokonstrikciu vyVýsledky sú uvedené ako

zlúčenina		kor.	•P 4 Λ o	4--, a' V “* . v	t	=2 θ'	t	=30'
z príkladu	1	podía	/s/	—	1	,00	v	,78
vynálezu
z príkladu	2	podl’a
vynálezu
- báza			/s/	-	1	,á5	o	,59
- hydrochlo	ľ? i	,4	/3/	b59		,42	0	Ή r -
zrovnávací	di	stomer	/R/	+5,8	+ 14	/*	+32	,4

- 23 η fi

Tabul¹ k a 2 - pokračovanie

zlúčenina	konfigurácie	t=40'	t=50'	t=50'
z príkladu 1 podl'a	/s/	0,59	1 ,28	2,17
vynálezu				..
z príkladu 2 podľa
vynálezu
- báza	/S/	0,55	M3	0,52
- hydrochlorid	/s/	0,48	0,51	0,56
zrovnávací distomér*	/?./	+4Δ, 5	-35,5	+30,0

* percentický potenciačný štatisticky nevýznamný pre účinok na bronchokonstrikciu

3,5 /oM[sic]/kg ΰθ

Inhibťčny člnok pri podaní vo forme intranazálneho prášku /In,P/ na bronchokonstrikciu vyvolan tamínu. Výsledky sú uvedené ako y v

100 /uM[sic]/kg bi εν uM/kg sic zlúčenina konfigurácia o9 v t=5 min z príkladu 2 podl'a vynálezu

- báza /S/

- hydrochlorid /3/

Cromakalim /TÍTN/ ,28 1 ,77 ,88 .é v týchto skúškach presvedčivo uzlúčenín podlá vynálezu voči bronktorá bola vyvolaná vaječným albuVýsledky uveden kazujú inhibíčnu účinnosť chokonstrikcii u morčat, mínom s histamínom.

Okrem toho tieto výsledky demonštrujú špecifičnosť antihistaminickej účinnosti zlúčenín z príkladom 1 a 2, ktorá majú konfiguráciu S a spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Ukazuje sa, že vo zrovnaní s racemickými /R,S/~analógmi, sú zlúčeniny podlá vynálezu skoro dvsfrazy účinnejšie.

Fri i.v. alebo In. podávaní vykazujú zlúčeniny pod ťa vynálezu rovnakú účinnosť /pokiať nie vyššiu ako referenč né zlúčeniny, s ktorými sú zrovnávané.

Prekvapujúca je zvlášť skutočnosť, že v prípade produktu podťa vynálezu opísaného v príklade 2, vykazuje zodpovedajúci distomér s konfiguráciou R zrejmý, i ked¹ nie štatisticky významný, potenciaeny účinok na aktivitu histamínu a to ak pri i.v. podávaní, tak pri i.d. podávaní.

Tieto antialergické a najma antihistaminicke vlastností, ktoré boli preukázané bronchokonstrikčnými testami sa nedajú považovať za zrejmé z doterajšieho stavu tech niky. Okrem toho je pozoruhodný rozdiel medzi účinnosťou eutomérov obecného vzorca I a ich antipodov. Súhrnne sa dá konštatovať, že citovaná vlastnosti ospravedlňujú patentovatelnosť enantiomérov zlúčenín obecného vzorca I s konfiguráciou S, ako nových produktov. Týmito novými produktami tedy sú:

(S) -(-) -M-al,yl-2-amino-2-(3,4-dichlórbenzyl) -1 -propanol a ÍS)- (+)-N-slyl-2-metylamíno-2-(3,4-dichlórbenzyl)-1-propáne 1 a ich soli. Predmetom vynálezu je tiež sposob výroby týchto látok a ich použitie vo forme liečiv pre preventívne slebo liečebné ošetrovanie alergických stavov, najmä stavov spôsobených histamínom.

vďaka svojej antialergickej účinnosti sú zlúčeniny podía vynálezu vhodné vo forme farmaceutických prípravkov pre liečbu ast .matických stavov a najma pre inhibíciu bronchokonstrikcie alebo bronchospasma pri alergickom astma alebo pre liečbu podobných stavov [sicj, ktoré sú výsledkom akút nej alebo chronickej bronchitídy. Ar.tihistaminická účinnosť zlúčenín podía vynálezu ospravedlňuje ich použitie pri symptómoch, ktoré sú spôsobené uvoľňovaním histamínu, ako sú napríklad alergie nosnej alebo spojivkovej sliznice, alergické rinitídy a niektoré formy edémov, dermatózy, pruritu alebo ekzémov.

Nízka toxicita

	týchto produktov	používa
	v orálnej dennej	dávke- a
	Τθ Σθ vi V ΡΟΖΙΏ,ΘΟΖ	í od 50
	o p o ú'u δ/ s t dielčich dávok.	’bže byť

Produkty podía né soli ss podávajú vo f nú metódu podávania a pr ného stavu.

týchto produktov umožňuje, aby sa o pr^dosiahnutieočakávaného účinku do i COO mg. Táto dávka však obvykdo 50C mg za deň / v prípade orálnepodía potreby rozdelená na niekoľko vynálezu s ich farmaceutický vhodrme prípravkov vhodných pre zvolesposobených povahe a rozsahu liečeAko farmaceutické prípravky prichádzajú do úvahy napríklad tabletky, dražé, kapsle, prášky, čipky, gély, suspenzie alebo alternatívne tiež roztoky, ktoré je možno podávať injekčné alebo orálne.

Farmaceutická prípravky sa vyrábajú spôsobmi, kto- 31 50 ré sú odborníkom v tomto obore dobre známe. Obsahujú 1 až .¾ hmotnostných účinnej prísady tvorenej zlúčeninou obecného vzorca I alebo niektorú z ich soli a 99 až 50 ^:h hmotnostných farmaceutický vhodného nosiča, ktorý je kompatibilný s touto účinnou prísadou a ktorý má fyzikálnu podobu vhodnú pre zamý šíaný pripravok.

Ako neaaedzujúce príklady sposobu výroby tabliet a injekčných izotonických roztokov na báze zlúčenín pódia tohto vynálezu je možno uviešt¹:

Tablety

Zloženie tablety o hmotnosti 200 mg účinná látka obecného vzorca I z príkladu 2 polyvinylpyrolidón ka r b o xyme tyl o vaný č kŕ o b stearan horečnatý mor. okry š t a 1 i c ká c e lul ó z a

5	až	75	mg
		2	mg
		P	mg
60	až	75	p σ
20	a ž	76	mg

Výroba

Folyvinylpyrolidon sa rozpustí vo vode, nízkomolekulárnom alkohole., ako je etanol, alebo kej zmesi na roztok o koncentrácii C, 1 až ného. Oddelene sa vyrobí homogénna zmes ú * . . . * v o dn o a1k oho1i c1,0$ hmotnostčinnej prísady, karboxymetylovaopísaným roztokom, granule sa vysuzložiek, zmes sa hmotnosti 200 mg.

laktózy a polovičného množstva celulózy s ného škrobu, ktorá sa potom navlhčí hore Vzniknutá pasta sa spracuje na granulát a šia a vytriedia na site. Fridá sa zvyšok dôkladne premiesi a spracuje na tablety o

Injek i z o t o n i c k ý roztok

Zloženie účinná látka obecného vzorca I /hydrochlorid z príkladu 2/ chlorid sodný destilovaná voda q.s.

0 mg mg

1,0 ml

Výroba

Roztok sa rozdelí do injekcií, ktoré sa môžu po zatavení obvyklým sposobom tepelne sterilizovať. Roztok sa tiež môže sterilizovať filtráciou s potom rozdeliť do injek pričom tieto operácie sa prevádzajú v cií_z ktoré sa zatavia sterilnej atmosfére.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY
2. 4-dichlórpodía

   1. Enantioméry odvodené od 2-amino-2- 3, benzyl -1-propanolu s absolútnou^ konf iguráciou /S/ Cahn-Ingold-Prelogovfo pravidlaÝoiíecného vzorca I /1/ kde R predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu a ne soli s netoxickými kyselinami.

   ich adíči kt (s)-l

   Konfiguráciou podlá nároku orým je ( S)-(+)-N-alyl-2-metyIamino-2 -propanol alebo jeho netoxická adične (3,4-dichlórbenzyl) soť s kyselinou.

   nároku 1 alebo 2 pre histaminiekého lieči enantioméru s (S)-konfiguráciou podl'a výrobu antialergického a najma antiového nroduktu.

   Sposob výroby zlúčenín podía nároku z n a č u j ú c i sa t ý m, že ss alkohol s absolútnou konfiguráciou (s) intermediárny aminoobecného vzorca II /11/ kde R predstavuje vodík alebo metylskupinu, N-alyluje hlylhalogenidom.
3. 5. Spôsob výroby zlúčeniny podía nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že sa v prvom stupni (S)-(-) -2-amino-2-(3,4-dichlórbenzyl)-1-propanol N-alyluje alylbromidom, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca I podľa vynálezu, kde R predstavuje vodík a potom sa táto zlúčenina N-metyluja reakciou s formaldehydom a kyselinou mravčou.

   Nárok 6 - pred opravou

   5. Spôsob výroby (S) - (-)-2-aminc—2-(3,4-dichlórbenzyl)-1-propanolu, vyznačujúci sa tým , že sa (+/-)-5- (3,4-dichlórbenzyl)-5-metylhydantoín, štiepi v alkalickom roztoku ( R)-(+)- d-metylbenzylamíhom, aby sa oddelil ( S)-(-)-5-(3,4-dichiórbenz_tyl)-5-metylhydantoín, kto rý sa hydrolyzuje v alkalickom vodnom prostredí, za vzniku (S)-(-)-2-(3,4-dichlór'oenzyl) slaninu a ten sa redukuje orgar.okovovým hydridom.

   Nárok 5 - po oprave

   5. Spôsob výroby ( s)-(-)-2-smino~2-(3,4-dichlŕbenzyl)-1-propanolu, vyznačujúci sa tým, že sa (+/-]-5-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metylhydantoín štiepi v alkalickom vodno-acetónovom prostredí ( R) - (-) - <d-metylbenzylamínom, aby sa oddelil (S)-(-)-5-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metylhydantoín, ktorý sa hydrolyzuje v alkalickom vodnom prostredí, za vzniku (s)-(-)-2-(_3,4-dichlórbenzyl) alanínu a ten sa redukuje komplexom boran-dimetylsulfid.