RO110483B1

RO110483B1 - Derivati ai (s)-amino-2-(dicloro-3,4-benzil)-2-propanol-1, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica

Info

Publication number: RO110483B1
Application number: RO93-00623A
Authority: RO
Inventors: Gilbert Aubard; Jacques Bure; Claude-Alain Calvet; Jean Gouret; Agnes Grouhel; Jean-Louis Junien
Original assignee: Jouveinal Inst Rech
Priority date: 1992-05-05
Filing date: 1993-05-04
Publication date: 1996-01-30
Also published as: FR2690916A1; FI932013A7; ZA933100B; NZ247537A; HUT65980A; HU9301288D0; IL105599A0; NO931602D0; CA2095509A1; FI932013A0; MX9302644A; FI932013L; EP0569276B1; DE69307769D1; NO931602L; EP0569276A1; PL298827A1; ATE148449T1; TW234715B; JPH0625117A

Description

Prezenta invenție se referă la derivați ai (s)-amino-2-(dicloro-3,4-benzil)-2-propanol1, la un procedeu de preparare a acestora și la o compoziție farmaceutică, utilizată în tratamentul simtomatologiei provocate de diverși alergeni și, în mod special, de eliberarea de histamină.

în brevetul EP 0237366, sunt revendicați aminoalcoolii cu formula:

în care, R_n este alchil inferior, R₂ este H sau alchil inferior, R₃ este H, alchil inferior, alchenă inferioară, fenilalchil inferior sau cicloalchil inferior .având de la 3 la 6 atomi de carbon în ciclu sau R₂ și R₃ formează împreună, cu atomul de azot de care sunt legați, un heterociclu saturat cu cinci până la șapte lanțuri secundare care pot cuprinde, ca al doilea heteroatom nelegat direct la atomul de azot, un oxigen, un sulf sau un azot, acest al doilea atom de azot putând purta un substituent alchil în pozițiile Cp C₂, C₃ și C₄, formele racemice sau optic active ale acestor aminoalcooli și sărurile lor de adiție cu acizi. Aminoalcooli revendicați în EP 0237366 prezintă proprietăți psihotrope și analgezice, în special, potrivite pentru tratamentul tulburărilor psihopatologice și neuropatologice, și a sindromului dureros de diverse etiologii.

Prezenta invenție, se referă la derivați ai (s)-amino-2-(dicloro-3,4-benzil)-2-propanol· 1, care sunt enantiomeri de configurație (s), potrivit regulii stabilite de Cahn-Ingold-Prelog, cu formula genera- lă I:

R în care, R etse hidrogen sau un radical metil. Acești derivați sunt enantiomeri de configurație [s] ai compușilor descriși în EP 0237366.

Compușii cu formula I, prezintă proprietăți antihistaminice și antialergice, putând fi utilizați în tratamentul simtoma tologiilor provocate de diverși alergeni și, în special, de eliberarea de histamină.

Sărurile de adiție cu acizi organici sau cu acizi minerali netoxici ai derivaților de [sjamino-2-(dicloro-3,4-benzil)-2-propanol-1 sunt, de asemenea, compuși noi. Acizii organici sau minerali netoxici utilizați în reacția de adiție sunt acizi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, de exemplu, acizii acetic, benzensulfonic, camfosulfonic, citric, etansulfonic, fumărie, bromhidric, clorhidric, lactic, maleic, malic, metansulfonic, nitric, pamoic, fosforic, salicilic, stearic, succinic, sulfuric, tartric.

Prepararea acestor săruri se realizează prin procedee cunoscute specialistului în materie, de exemplu, prin reacția de adiție având la bază produsul (I) cu unul dintre acizii de mai sus, în soluție într-un solvent miscibil cu apa, cum ar fi etanol sau acetona, sau nemiscibil, cum ar fi cloroformul sau diclormetanul, apoi separarea sării formate prin concentrare și/sau răcire a mediului de reacție și apoi precipitarea sării cu un solvent în care este insolubilă, ca, de exemplu, eterul dietilic.

Sub formă de compoziții farmaceutice corespunzătoare, compușii, conform invenției, prin activitatea lor antialergică sunt utili pentru tratamentul stărilor astmatice și mai ales pentru inhibarea stărilor de bronhoconstricție sau de bronhospasm a astmului alergic sau a celor rezultate din bronșite acute sau cronice. Activitatea antihistaminică a compușilor justifică aplicarea lor pentru simptomele provocate de eliberarea de histamină ca, de exemplu, în alergiile mucoaselor nazale și conjuctive, rinitelor alergice, anumite forme de eden, de dermatoze, de purite sau de eczeme.

Invenția se referă, de asemenea, la un procedeu de preparare a compușilor cu formula (I), care constă, fie în dedublarea corespondenților lor racemici care sunt descriși în brevetul EP 0237366, fie în realizarea lor prin sinteza chimică pornind de la enantiomeri precursori de configurație (s).

RO 110483 Bl

Procedeul care folosește dedublarea compușilor racemici, ce constă în utilizarea unui acid optic activ pentru obținerea cu ajutorul compusului racemic tratat, fie a două săruri de adiție diastereoizomere.fie a doi esteri optic activi care se separă și de la care pornindu-se se generează, printr-un tratament corespunzător, enantiomerul de configurație (s), obiect al invenției, și care mai este denumit în text și eutomer și antipodul de configurație (R), care este considerat ca inactiv și este denumit în text distomer. Se poate, de asemenea, utiliza o metodă de reducere directă a compusului racemic prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (CLHP). Mai precis, acest procedeu cuprinde:

a) în ceea ce privește prepararea folosind săruri diastereoizomere, procedeul constă în reacția, într-un solvent corespunzător, a compusului racemic, constând în amestec în părți egale a eutomerilor și distomerilor, cu acidul optic activ pentru a forma două săruri diastereoizomere care sunt preparate prin diferența lor de solubilitate în solventul utilizat. în aceste condiții, diastereoizomerul cu cea mai slabă solubilitate precipită, fiind izolat prin filtrare.

Sărurile obținute, separate, pot fi recristalizate în solvenți selectivi pentru obținerea unei purități optice satisfăcătoare, sau pot f i tratate, în general, în mediul bazic, pentru regenerarea aminoalcoolilor enantiomeri respectivi. Aceștia pot fi apoi purificați prin recristalizare sau pot fi supuși unei a doua etape de purificare printr-o nouă formare de săruri diastereoizomere și aceasta, eventual cu un acid optic activ, diferit de cel utilizat în etapa anterioară.

Enantiomerii acizilor utilizați în mod curent pentru prepararea de săruri diastereoizomere, potrivit acestui procedeu, sunt ca exemplu nelimitativ, aceia ai ccfenilglicinei, α-fenilalaninei și derivații lor Ncarboxilați, ai acidului malic, acidului mandelic, acidului tartric și derivații lor de esterificare cu acizi, și de asemenea, acidul camfanic, acidul 3-bromo-camfo-8-sulfonic și izomerii săi de poziție, acidul a-metoxi-atrifluorometilfenilacetic.

Enantiomerii acestor acizi sunt accesibili în comerț și unui specialist în materie, ceea ce face ca utilizarea lor să fie corespunzătoare pentru obținerea racemicilor conținând eutomeri de formula (I) prin prepararea, apoi separarea sărurilor diastereoizomere sau pentru prepararea de diastereoizomeri pentru purificarea unui produs în prealabil îmbogățit într-un eutomer cu formula (I), obiect al invenției.

Prepararea de săruri diastereoizomere constă în reacția pentru un mol de aminoalcool, separarea sau purificarea a 0,25 la 2,00 moli de enantiomer de acid în soluție, într-un solvent sau într-un amestec de solvenți, care se preferă a fi total sau parțial miscibil cu apa, și care pot fi alcooli, cetone, eteri de greutate moleculară mică și chiar acetonitril.

Reacția se efectuează, de preferință, în soluție de etanol, metanol sau acetonă, făcându-se să reacționeze pentru un mol de produs de tratat de la 0,5 la 1,25 moli enantiomeri de acid la o temperatură cuprinsă între 20°C și cea de ebuliție a solventului utilizat, cel care este, în general, preferat. Reacția este completă după un interval de timp cuprins între 5 min și 3 h. După acesta amestecul de reacție este lăsat, mai întâi la temperatura mediului ambiant, apoi eventual către 0°C, pentru cristalizarea diastereoizomerului cel mai puțin solubil, cristalizare ce poate fi favorizată prin însămânțare cu câteva cristale de sare din cea deja preparată. La terminarea cristalizării sau în momentul considerat oportun pentru obținerea purității optice dorite, diastereoizomerul cristalizat este separat prin filtrare. Cele două faze conținând fiecare un diastereoizomer, mai mult sau mai puțin purificat, sunt tratate separat, fie pentru purificarea diastereoizomerului, fie pentru eliberarea aminoalcoolului enantiomer de sarea sa, ce se

RO 110483 Bl realizează printr-un tratament alcalin în mediu apos, apoi prin filtrarea enantiomerului liber sau chiar extragerea cu un solvent organic nemiscibil cu apa.

b) alternativ, dedublarea compu- 5 sului racemic sau a amestecului care conține eutomerul (I) constă într-o esterificare cu un acid carboxilic optic activ pentru obținerea unui amestec de esteri diastereoizomeri care se separă, 10 apoi se saponifică pentru a obține enantiomerii separați de aminoalcool, adică eutomerul (I) și distomerul antipod corespunzător.

Potrivit acestui procedeu, 15 compusul racemic sau parțial îmbogățit este supus unei reacții de esterificare cu un acid carboxilic optic pur sau cu unul dintre derivații săi, cum ar fi o halogenură, o anhidridă sau un ester. Se 20 utilizează, de exemplu, enantiomerii (+) și (-) ai acidului a-metoxi-a-trifluorometilfenilacetic și derivații lor. Reacția este realizată într-un solvent inert care poate fi ales dintre toluen, tetrahidrofuran sau 25 chiar diclormetan sau cloroform și eventual, în prezența, de preferință, a unei baze organice sau minerale a cărui rol este de a cataliza reacția, dacă derivatul acidului optic activ angajat este 30 un ester sau de a neutraliza subprodușii acizi formați prin reacție. Catalizatorii sunt în mod favorabil aleși dintre sodiu și alcoolații săi, cum ar fi metilatul de sodiu care este preferat, și dintre alcoolații 35 metilici, cum ar fi cei de aluminiu. Bazele utilizate pentru neutralizare pot fi minerale, cum sunt hidroxizii metalelor alcaline sau alcalino-pământoase sau sărurile lor, de preferință, carbonatul de 40 sodiu, sau pot fi organice cum ar fi aminele, ca, de exemplu, trialchilamina, N,N dialchilanilinele sau aminele aromatice. Dintre aceste amine se preferă trietilameina și piridină. 45

Diastereoizomeii obținuți după reacție sunt separați și purificați prin procedee cunoscute specialiștilor în materie, cum ar fi cristalizarea fracționată sau un procedeu de separare 50 cromatografică, apoi ei sunt hidrolizați sub acțiunea unei baze tari, cum ar fi hidroxidul alcalin și în mediu de obicei hidroalcoolic, pentru a se obține enantiomeri de aminoalcooli separați și, purificați și în special, eutomerul de configurație (s) cu formula (I).

c) transformarea compusului racemic sau purificarea unui amestec îmbogățit în eutomer (I) prin cromatografie lichidă de înaltă performanță, se realizează prin separarea enantiomerilor pe o coloană care conține pe suport de siliciu poros ale cărui orificii au un diametru mediu de 5 pm-coloane CHIRAL-AGR (R) - (Societatea Chrom Tech].

Faza mobilă care servește la eluția selectivă este un amestec constituit dintr-o soluție tampon de pH 6 (soluție de KH_aP0₄ O,D1 M ajustată la pH cu KOH N) și dintr-un solvent polar miscibil cu apa, ales dintre alcooli alifatici conținând până la 3 atomi de carbon și acetonitril. Acest ultim solvent și izopropanolul sunt preferați; ei sunt amestecați cu soluția tampon în raport de 0,1 la 25% (v/v) pentru separarea enantiomerilor din faza staționară. Separarea este realizată în condiții corespunzătoare unei bune separări a izomerilor, la o temperatură cuprinsă între 10 și 4D°C și un debit compatibil cu rezistența materialului utilizat, dar care poate să meargă până la a produce o presiune de ordinul a 10⁷ Pa.

în același timp, procedeele preferate pentru prepararea enantiomerilor de configurație (s) (I) sunt acelea folosite pentru enantiomeri precursori celor de configurație (s) în conformitate cu regula stabilită de Cahn-Ingold-Prelog.

Procedeul, conform invenției, constă în reacția halogenurii de alil cu un amino alcool precursor de configurație (s) cu formula II:

CI

Cl~^ ^~^CH2 \ * / ^CH2^OHch/ ''nh

R (II)

Un procedeu alternativ constă în reducerea de către o hidrură complexă derivată a borului sau a aluminiului a

RO 110483 Bl în care, R este hidrogen, cu o halogenură de alil, obținându-se un compus cu formula I:

funcției carbonil a unui aminoester precursor, de configurație (s) cu formula III:

(III) în care, R este hidrogen sau metil și R₃este hidrogen sau un radical alchil inferior cum ar fi metil sau etil.

în ceea ce privește configurația (s) a compușilor, conform invenției, și ai precursorilor (II) și (III), aceasta a fost atribuită prin analogie aceluia dintre precursori care le este comun și anume (s)-(-)-(dicloro-3,4-fenil)-3-metil-2-alaninat de metil cu formula (IV):

(IV) a cărui sinteză enantioselctivă a fost realizată ca și cele precedente descrise de U. Schollkopf (Synthethesis, p. 969, 1981) și care constă în alchilarea (2R, 5SR)-(-)-dihidro-2,5-dimetoxi-3,6izopropil-2-metil-5-pirazinei (produs Merck-ref. 818314) de către clorură de 3,4 diclorobenzil, apoi realizarea hidrolizei acide a (2R,5S)-(3,4-diclorobenzil)-5dihidro-2,5-dimetoxi-3,6-izoptopil-2-meti I5-pirazinei pentru obținerea esterului metilic cu formula (IV), care prin Nalchilare cu o halogenură de alil conduce la precursorul (III) în care, R este hidrogen, sau prin reducere cu hidrura organometalică conduce la precursorul (II) în care, R este hidrogen sau metil, pentru a se obține eutomerul cu formula (I).

Procedeul, conform invenției, de preparare a derivaților de (s)-amino-2(dicloro-3,4-benzil)-2-propanol-1, cu formula I, constă în aceea că:

- se realizează într-o primă etapă o N-alilare a compusului (s)-(-)-amino-2(dicloro-3,4-benzil)-2propanol-1, având for-_H mula II:

în care, R este hidrogen;

- într-o a doua etapă se realizează o N-metilare a compusului cu formula I, prin reacția cu formaldehidă și cu acid formic, pentru obținerea compusului cu formula I, în care, R este metil.

Reacția (s)-(-)amino-2-(dicloro-3,4benzil)-2-propanol-1, compus descris în exemplul 1C din EP 0237366, cu o halogenură de alil, cum ar fi clorură, iodură sau bromură de alil, de preferință, bromură de alil, se realizează într-un solvent inert, cum ar fi toluenul sau acetonitrilul.

Opțional se adaugă mediului de reacție un agent bazic, mineral cum ar fi carbonatul de sodiu, sau organic, cum ar fi trietilamină, pentru a favoriza reacția.

Practic, pentru un mol de aminoalcool angajat, se utilizează 0,5 la 1,5 moli de halogenură de alil, reacția fiind realizată în soluție în 2 la 3 I din solventul ales. în funcție de solvent și de halogenura utilizată, se obține un rezultat satisfăcător după o durată de reacție între 1 și 24 h în condiții de temperatură cuprinsă între 20 și 110°C. Condițiile preferate, utilizând bromură de alil, sunt de 2 la 5 h pentru o temperatură de reacție cuprinsă între 40 și 100°C, aminoalcoolul (I) obținut fiind izolat și purificat prin procedee obișnuite, îndeosebi, prin cristalizare fracționată, apoi Nmetilarea compusului (I) obținut, care este descrisă mai sus.

Astfel, se realizează o reacție de metilare reducătoare cu o soluție apoasă de formaldehidă și acid formic, după procedeul Eschweiler-Clarke.

Pentru un mol de aminoalcool (I) la N-metilare, se folosește o cantitate de soluție apoasă corespunzătoare la 1,2 până la 3,5 moli de formaldehidă pură și la 2 până la 5 moli de acid formic pur.

RO 110483 Bl

Practic, se adaugă mai întâi formaldehidă produsului, apoi, după reacția exotermă, se procedează la adăugarea acidului formic și reacția de reducere se realizează prin încălzirea amestecului timp de 1 la 2 h la 901OO°C.

După aceste tratamente, eutomerul (I) în care R este metil este purificat prin procedee convenționale, în special, cromatografice.

în ceea ce privește prepararea (s)-(-)amino-2-(dicloro-3,4-benzil)-2propanol-1, procedeul este descris în FR 2378746, exemplul 2-d, pentru sinteza a 1-(dicloro-3,4-fenil)-3-metil-2alaninei levogire în 5 etape, pornind de la izociano-2-propionat de metil și de la bromură de dicloro-3,4-benzil, potrivit brevetului european EP 0237366 exemplul 1-c, unde este descrisă reducerea acestui acid de către complexul boran-sulfură de dimetil.

Avantajos în raport cu acest mod de preparare care cuprinde în total 6 etape, procedeul, conform invenției, care este mai rapid și mai economic, permite să se prepare (s)-(-)-amino-2-(dicloro-3,4benzil)-2-propanol-1 în patru etape de sinteză pornind de la dicloro-3,4-fenilacetonă.

Esențial, procedeul constă în reacția, prin reacția Bucherer-Berg, cetonei cu cianura de potasiu și cu carbonatul de amoniu, pentru a obține ( + /-)(dicloro-3,4-benzil)-metil-5hidantoină, care este supusă în mediu hidro-acetonic alcalin la o salificare stereospecifică cu ajutorul a (R)-(+)-ametilbenzilaminei pentru a se obține sarea de adiție cu enantiomerul (s)-(-) de hidantoină, care, insolubilă, este filtrată și pornind de la care, prin tratare în soluția acidă se obține (s)-{-)-(dicloro-3,4benzil)-5-metil-5-hidantoină într-o stare de puritate optică superioară lui 98%.

Enantiomerul (s) de hidantoină este hidrolizat după procedeul convențional, în mediu apos alcalin, pentru a obține (s)-(-)-dicloro-3,4-benzil)2-alanina care este redusă așa cum se descrie la exemplul 1 al EP 0237366 de complexul boran-sulfură de dimetil pentru a obține (s)-(-)-amino-2-(dicloro-

3.4- benzil)-2-propanol-1.

Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică, care conține o cantitate terapeutic-eficace de la 1 la 50% în greutate principiu activ, contituit dintr-un compus cu formula I, sau una din sărurile sale și 99 la 50% în greutate suport farmaceutic compatibil cu principiul activ și corespunzător formei fizice a compoziției dorite.

Aceste compoziții pot fi sub formă de comprimate, drajeuri, capsule, supozitoare, geluri, suspensii sau soluții injectabile sau buvabile.

Invenția de față prezintă următoarele avantaje:

- compușii cu formula I, prezintă proprietăți antialergice și sunt de două ori mai activi din punct de vedere al activității anzihistaminice decât analogii lor racemici (R, S);

- compușii, conform invenției, prezintă toxicitate redusă;

- procedeul de preparare a compușilor cu formula I, este rapid și economic, realizându-se în patru etape pornind de la dicloro-3,4-fenilacetona;

- compoziția farmaceutică, conform invenției, se utilizează în tratamentul simtomatologiei provocate de diverși alergici și, în mod special, de eliberare de histamină.

Se prezintă, în continuare, exemple de realizare, a invenției.

Exemplul 1. Prepararea: amino-2-[dicloro-3,4-benzil]-2-propanol-1 (II); R = H

Faza 7: Prepararea (+/-)-(dicloro-

3.4- benzifr5-metil-5-hidantainei într-un reactor, se introduc

160.9 g (0,79 moli) de 3,4-diclorofenilacetonă în 700 ml de etanol și se încălzește amestecul la 4CTC pentru dizolvare. Se adaugă apoi încă 53,0 g (0,81 moli) de cianură de potasiu,

149.9 g sesquicarbonat de amoniu și 700 ml de apă. Amestecul este încălzit sub agitare la o temperatură cuprinsă între 65 și 70°C, timp de 15 h. Suspensia este răcită sub agitare la 10RO 110483 Bl

15°C și lăsată 16 h la această temperatură, faza insolubilă este filtrată, spălată cu apă, apoi cu eter GfHzopropilic înainte de a fi uscată sub vid la 5O°C până la greutate constantă.

Masa obținută 155,0 g.Randament = 72%; F = 240°C

Faza 2: Prepararea (sp[-p[dicloro-3,4benzil)-5-metil-5-hidantoinei într-un reactor echipat în poziție de reflux, se amestecă 100 ml de apă demineralizată cu 150 ml de acetonă, apoi se adaugă 3,7 g (0,091 moli) de hidroxid de sodiu în pastile.

Se adaugă apoi, în mod succesiv, 50,0 g (0,83 moli) de hidantoină racemică obținută în faza precedentă și 22,2 g (0,183 moli) de (R)(+)a-metilbenzilamină.

Sub agitație amestecul este dus către reflux până la dizolvarea reactivilor. Se introduc apoi 100 ml apă încălzindu-se amestecul în mod progresiv până la 70°C, apoi soluția se răcește lent sub agitare. Un început de cristalizare apare către 60°C și amestecul este apoi menținut 1 h și 30 min la 50°C pentru cristalizare, apoi răcit la 20°C, aproximativ în timp de 30 min.

Precipitatul cristalizat este filtrat, spălat cu de 2 ori 100 ml dintr-un amestec acetonă/apă 2-1 (vol/vol).

Faza insolubilă, așa cum se află, este adusă în suspensie în 250 ml de apă și amestecul este acidifiat la pH 1, prin adăugarea progresivă a unei soluții de acid clorhidric concentrat (d = 1,18).

Faza insolubilă este filtrată și spălată cu apă. Puritatea optică a produsului, determinată prin CLHP pe o fracțiune alicotă este de 98,6%.

Produsul umed este recristalizat în reflux în 200 ml dintr-un amestec apăacetonă 1-1 (vol/vol).

După răcire timp de 2 h la 15°C faza insolubilă este filtrată, .Spălată cu un amestec acetonă-apă, apoi uscată sub vid la 50°C.

Se obțin 18,79 g de s-(-)-(dicloro-3,4benzil)-5-metil-5-hidantoină.

Randament = 75%

F = 276°C

Puritate optică = 100% [â]_D20= -28,4 (CLHP) (c = 1 ,Et0H)

Faza 3: Prepararea [sp[-p[dicloro-3,4benzil)-2-alaninei într-o autoclavă se dizolvă 4,7 g (115 mmoli) de sodă în pastile, în 25 ml de apă. Se adaugă 7,0 g (25,6 mmoli) de (s)-(-)hidantoină prapaprată în faza 2 precedentă. După închiderea ermetică a aparatului, amestecul este încălzit sub agitare timp de 8 h la 140 - 145°C, la o presiune de 3 la 4 bari.

După răcire la 20-25°C, soluția de culoare maro care se obține este acidifiată sub agitare cu o soluție de acid clorhidric concentrat până la pH 5,8-6,2. După răcire 30 min la 10°C, faza insolubilă este filtrată, spălată cu apă, apoi cu toluen și uscată sub vid la 80°C.

Masa = 5,5 g Randament = 86% [a]_D20 = -6,9° (c = 1,5, CH₃0H)

Faza 4: Prepararea [s]-(-)-amino-2[dicloro-3,4-benzil)-2-propanol-1 într-un reactor protejat de umiditate și sub atmosferă de azot, se introduc 62,5 ml de tetrahidrofuran (THF), apoi 2,48 g (10 mmoli) de (s)-(-)-(dicloro-3,4-benzil)-2alanina.

în suspensia obținută, în 30 de min și la o temperatură de 20°C, se adaugă picătură cu picătură 3,80 g (50 mmoli) de complex boran-dimetil sulfura (BMS). Agitarea este menținută 15 min la temperatura ambiantă, apoi amestecul este încălzit 4 h și 30 de min la reflux. După răcire la 5°C, se introduc 7,5 ml de metanol puțin câte puțin, fără a se depăși 20°C, apoi în același mod 7,5 ml de soluție de hidroxid de sodiu N. Suspensia obținută este lăsată în repaus o noapte, faza insolubilă este filtrată și eliminată. Filtratul evaporat sub vid și pe bain-marie dă un reziduu alb care este preluat cu 50 ml de apă. Amestecul este acidificat până la pH 1 prin adăugare de acid clorhidric concentrat (d = 1,18).

Soluția obținută este extrasă de două ori cu 15 ml de eter. Fazele eterate sunt îndepărtate și faza acidă este alcalinizată la rece până la pH 12 prin

RO 110483 Bl adăugarea unei soluții de hidroxid de sodiu concentrat (d =1,38], apoi saturată în clorură de sodiu.

Amestecul alcalin este extras de 3 ori cu 20 ml eter, fazele eterate unite sunt spălate cu o soluție saturată în clorură de sodiu, apoi uscate.

După evaporarea eterului, aminoalcoolul este obținut sub formă de reziduu solid, alb și amorf.

Masa = 2,10 g [a]_D2O = -1,8°

F = 86°C (c = 5; CH₂0H) Randament=9O%

Exemplul 2. Prepararea (s)-(-)-Nalilamino-2-[dicloro-3,4-benzil)-2-propanol1 [[IJ; R = H] într-un reactor protejat de umiditate se dizolvă 35,0 g (0,15 moli] de (s)-(-]amino-2-(dicloro-3,4-benzil)-2propanol-1 [a]_D20 = -1,8°(c = 5, metanol) în 350 mi acetonitril anhidru.

în soluție se adaugă sub agitație, la 20-25°Cși în 5 min aproximativ, 12,9 ml (18,8 g-0,15 moli) de bromură de alil. Soluția este menținută sub agitare o oră la aceeași temperatură, apoi încălzită progresiv la 50-60°C. Această temperatură este menținută două ore și jumătate, perioadă de timp în care se formează un precipitat. Suspensia este apoi răcită pe apă cu gheață la 5°C. Precipitatul este apoi filtrat, preluat în 800 ml de apă, alcalinizat până la pH 11 cu o soluție 10 N de hidroxid de sodiu și extras de trei ori cu 250 ml de eter dietilic.

Fazele eterizate reunite sunt extrase cu o soluție saturată de NaCI, apoi deshidratate cu Na₂S0₄. Eterul este evaporat sub vid și sub bain-marie. Reziduul solid brut este preluat pentru dizolvare în 500 ml de hexan în reflux. După răcire precipitatul alb cristalizat de (s)-(-)-N-alilamino-2-(dicloro-3,4-benzil)-2propanol-1 purificat, este filtrat, apoi uscat în etuvă la 40°C sub vid până la masă constantă.

Masa: 25,4 g [a]_D20 = -12° F = 87-88°C ( c = 0,5, HCI N)

Randament = 62%

Notă: derivația observată nesemnificativ pentru:

(c = 5, C₂H₅OH) și (c = 1, C₂H₅OH/HCI N) -¹H-RMN (CDCI₃ TMS); δ (ppm) 1,00 (s, 3H); 1,00 - 2,90 (m, 2H ech.D₂0); 2,65 (s, 2H); 3,10-3,40 (m, 4H); 5,0-5,35 (m, 2H); 5,65 - 6,15 (m, 1H); 6,90 7,45 (m, 3H).

Exemplul 3. Prepararea [sH+]-Nalilm e tilam in o-2-[dicloro-3,4-be nzil)-2propanol-1 [l];R=CH₃] într-un reactor prevăzut cu agitator energic se amestecă 13,5 g (49 mmoli) de (s)-N-alilamino propanol pregătit la exemplul 1 precedent, cu 13,5 ml de soluție de formaldehidă la 37% p/v (fie 5,0 g - 133 mmoli).

Amestecul este încălzit către 4050°C, pentru favorizarea omogenizării sub agitare, apoi răcit la 15°C. Se adaugă apoi picătură cu picătură 9,3 ml de acid formic de 100% (d = 1,22 respectiv 11,35 g - 247 mmoli). Soluția limpede obținută este menținută două ore și jumătate sub agitare pe bainmarie la fierbere. După răcire, se adaugă 200 ml de apă, apoi se acidifică la pH = 1 prin adăugare de acid clorhidric concentrat și se extrage de trei ori cu 100 ml de eter dietilic.

Fazele eterate sunt îndepărtate, iar faza acidă este alcalinizată până la pH = 11 fără să se depășească 25°C, cu o soluție 10 N de hidroxid de sodiu, apoi amestecul este extras de trei ori cu 150 ml de eter.

Fazele eterate reunite sunt spălate cu o soluție de NaCI, apoi uscate cu Na₂S0₄. Eterul este evaporat, reziduual brut de 14,0 g este purificat după tehnica cromatografică denumită Chromatoflash pe o coloană umplută cu siliciu.

Separarea din amestecul diclormetan-metanol 95-5 (v/v) permite obținerea a (s)-(+)-N-alilmetilamino-2(dicloro-3,4-benzil)-2-propanol-1 purificat sub formă uleioasă, care cristalizează

RO 110483 Bl lent într-un produs cu punct de topirre scăzut.

Masa = 11,5 g [<x]_D2O = +13°C (c = 1, HCI N) Randament =81%

-¹H - RMN (CDCI₃ - TMS): δ (ppm) □,95 (s, 3H); 2,30 (s, 3H) 2,70 (s, 2H);

2.95 (s, 1H ech.DgO; 3,05 - 3,45 (m, 4H); 5,00 - 5,35 (m, 2H); 5,60 - 6,05 (m, 1H);

6.95 - 7,40 (m, 3H)

- CLHP - Determinarea purității optice pe coloana Chiral - AGP (R) - furnizor Chromtech separând dintr-un amestec KH₂P0_4; 0,01 M ajustat la pH = 6 Izopropanol (v/v) rezultă: puritate% > 98.

- Clorhidrat: eutomerul (I) obținut mai înainte este dizolvat în 150 ml de diclormetan. Menținându-se o temperatură sub 25°C, se adaugă la soluție un exces clorhidric, apoi se lasă sub agitare o oră protejându-se de umiditate.

Solvenții sunt evaporați sub vid și pe bain-marie. Reziduul solid este dizolvat în cantitatea minină de metanol la 2O-25°C și clorhidratul purificat este obținut prin precipitare, după adăugarea de eter dietilic anhidru.

F = 171 - 172°C

- Analiza elementară % (C^H^CIgNQ = 324,69)

Calculat: C=51,79; H= 6,21; Cl= 32,76;

N 4,31 O 4,93;

Găsit: C=51,71; H =6,30; Cl= 32,72;

N=4,20; 0=5,22 (p.a.)

- IR (KBrJ: 3250, 2600, 1470, 1400, 1060, 1030, 950, 830 cm’¹

Antipozii distomeri ai compușilor prezentați la exemplele 1 și 2 sunt;

(R)-(+)-N-alilamino-2-(dicloro-3,4benzil)-2-propanol-1

F = 89°C [a]_D20 = +11° (c = 0,5, HCI N) (R)-(-)-N-alilmetilamino-2-(dicloro-3,4benzil)-2-propanol-1

F < 50°C [a]_D20 = -14° (c = 1, HCI N)

Aceștia au fost preparați după procedeul descris la exemplele precedente, pornind de la (R]-(-)-amino-2-{dicloro-3,416 benzil)-2-propanol-1 descris la exemplul 1 B al EP 0237366.

Exemplul 4. Toxicitatea scăzută a compușilor cu formula (I) a fost studiată prin administrare pe cale orală la șoareci masculi.

în acest caz produsele au fost administrate în soluție apoasă câte 2 ml pentru 100 g greutate corporală. Animalele au fost observate în cele trei ore care au urmat administrării, apoi zilnic, timp de 14 zile, după care ele au fost sacrificate și autopsiate.

DL₅₀ (doza letală care provoacă moartea a 50% dintre animale) este în jur de 1000 mg/kg ceea ce poate să fie apreciat ca o toxicitate a produsului relativ slabă.

Proprietățile antialergice ale eutomerilor (I) au fost puse în evidență prin capacitatea lor de a inhiba, la cobai sensibilizat cu ovalbumina, un efect bronhoconstructiv anafhilactic provocat de un aerosol conținând aceeași alergenă.

Tehnica practicată constă în sensibilizarea în prealabil a cobailor cu 250 la 300 g, prin două injectări intraperitonale, practicate la un interval de 24 h, de 0,5 ml dintr-o suspensie sterilă de ser fiziologic (NaCl 0,9%) conținând 20 pg de ovalbumina (grade V; Sigma) și 100 mg de hidroxid de aluminiu AI(0H₃).

în același timp, animalele nesensibilizate sunt tratate cu două injecții de suspensie care nu conține ovalbumina.

Experiența, propriu-zisă, este cuprinsă între 14 și 21 de zile. Ea se atinge după 18 zile și constă, mai întâi, în administrarea pe cale orală la loturi de câte 5 animale, a unei cantități de produs de la 0,5 la 1,0 ml soluție apoasă, pe animal, ceea ce corespunde unei doze de la 1 la 10 pmoli/kg.

Animalele sunt anesteziate 50 de min, după această administrare printr-o injecție intraperitonală cu o soluție de uretan. Ele sunt apoi supuse unei intervenții chirurgicale care constă în:

- implantarea unei canule în carotida stângă astfel, încât să se poată determina în mod continuu tensiunea

RO 110483 Bl sângelui și ritmul cardiac;

- implantarea unei canule în vena jugulară dreaptă pentru administrarea intravenoasă a soluțiilor;

- după o traheotomie cervicală superioară, se inserează o canulă de polistiren (diametru interior 2,65 mm, lungime 9 la 11 mm] cu scopul de a supune animalul unei respirații artificiale (pompa Harvard 50 -1728; Kent-Marea-Britanie) la o frecvență de 60 insuflări pe minut și la un volum de 1,2 ml/kg fiecare.

După această intervenție și stabilizare a presiunii intratraheale și a presiunii sângelui este administrat un aerosol de ovalbumină cu ajutorul unui atomizor cu ultrasunete (aparat Pulmosonic; model 2511). Aparatul eliberează prin ventilarea traheală în 30 de s, 30 de insuflații cu un volum total de 30 pl dintr-o suspensie de ovalbumină de 5 mg/ml. După 60 min, presiunea intratraheală în mm coloană de Hg este determinată pentru fiecare animal din lotutile de încercare și din lotul martor. Aceste măsurători permit a se determina inhibiția bronchoconstrictoare provocată de produsele de încercare. Rezultatele sunt exprimate în DE₅₀ de produs care este doza eficace, exprimată în pmol/kg, capabilă de a inhiba 50% din bronchoconstricția provocată cu ovalbumină la animale sensibilizate în condițiile experimentului.

Determinat în aceste condiții, DE₅₀inhibitor al eutomerului (I) din exemplul 2 este de 1,84 pmoli/kg.

Pe de altă parte, proprietățile antihistamice au fost studiate pe cobai prin testul bronchoconstrictor practicat după metoda Konzett și R.RossIer (Arch. Exp. Path. Pharmak-Naunym Schmiedeberg-195, 71-74, 1940).

Compușii, conform invenției, au fost studiați în acest test după administrarea în soluție sau sub formă de suspensie; pe cale intravenoasă și intraduodenală și, de asemenea, sub formă de pulbere pe cale intranazală.

Oricare ar fi calea de administrare, pregătirea animalelor angajate în experiment constă mai întâi în anestezierea cobailor masculi în greutate de 350 la 400 g, prin injecție intraperitonală. (i.p.) cu o soluție sterilă și izotonică de 25% (p/v) de carbonat de etil în raport de 6,0 ml/kg, apoi de a implanta animalelor canule traheale care permit măsurarea presiunii pulmonare, o canulă în vena jugulară dreaptă pentru administrarea intravenoasă (i.v.) a soluției și de asemenea o canulă în artera carotidă stângă pentru observarea cu atenție a presiunii sângelui.

Animalele sunt apoi conectate la o pompă (Harvard, Ref. 50-1718) pentru a menține o respirație artificială la o frecvență de 60 de insuflații pe min; presiunea intratraheală este înregistrată prin intermediul unui ansamblu care constă dintrun traductor, un amplificator și un înregistrator (Gould, ref. respectiv; PLOEZ, 13-461 5-50 și 8188-G 4400-06).

Astfel pregătite animalele sunt lăsate în repaus timp de 10 min înainte de încercarea experimentărilor propriu-zise, care sunt realizate în manieră diferită în funcție de modul de administrare prevăzut.

a) administrare pe cale i. v.

Sub formă de bază, produsele pentru experimentare sunt dizolvate într-o soluție izotonică (NaCl 0,9% care conține 10% (v/v) Transcutol (R). Diluțiile sunt efectuate prin adăugare de diluant izotonic. Sub formă de săruri, mai ales de clorhidrat, soluțiile sunt pregătite în diluantul izotonic.

Tratamentul animalelor constă într-o serie de administrări de soluție de diclorhidrat de histamină în raport de 100 pmoli/kg, înainte și după tratamentul cu soluție din produsul experimentat, realizate după cronologia următoare;

t = -20min - histamina (100 pmoli/jg) t = -10 min - intraduodenal, control t = O - injectare cu produsul, de experimentat t = +10 min -histamina (100 pmoli/kg) t = + 20 min - intraduodenal t = + 30 min - intraduodenal

RO 110483 Bl t = + 40 min - intraduodenal t = + 50 min - intraduodenal t = + 60 min - intraduodenal

Rezultatele experimentărilor sunt prezentate în tabelul 1.

b) administrare pe cale i. d.

Sub formă de bază, produsele supuse experimentărilor sunt aduse în suspensie într-o soluție de 1% p/v de carboxi-metil-celuloza (CMC), și sub formă de săruri, sunt dizolvate într-o soluție izotonică înainte de a fi administrate prin intermediul unei canule a cărei extremitate este amplasată la nivelul duodenului animalului.

Cronologia administrării succesive de histamină pe cale i.v. și cea a soluției de experimentare pe cale i.d. este identică cu cea descrisă mai înainte la punctul a). Rezultatele acestor experimentări sunt prezentate în tabelul 2.

c) administrarea de pulbere pe cale intra nazală [In.p.]

Produsul pentru experimentare este administrat printr-o insuflare nazală a unei pudre constituite din 20 mg de lactoză amestecată cu cantitatea corespunzătoare de produs pentru experiment. înainte de această insuflare, respirația artificială a animalului este pentru moment oprită pentru facilitarea penetrării pulmonare a compusului. Cronologia administrării pe cale i.v. a histaminet și pe cale In.p. a produsului experimentat este următoarea:

t = -15 min	- histamine (100 pmoli/ kg)
t = - 5 min	- intranazal p. control
t = □ min	- insuflarea produsului de experimentat
t = 5 min	- histamine (100 pmoli/ kg)

provocată prin administrarea controlată de histamină, care precede administrarea produsului de experimentat.

Procentul (%) de variație este calculat după formula:

% variație^ 100- ^Sc[t*^]~^5ο(£χ1χ 1 □□ Bc(t)-Bo(t) în care:

Bc(tx) reprezintă în mm amplitudinea bronchoconstricției la timpul x

Bo(tx) amplitudinea în mm a respirației de bază la timpul x

Bc(to) și Bo(to) amplitudinea corespunzătoare în mm la administrarea control cu histamina care precede adminsitrația produsului care se experimentează.

Activitatea de inhibiție a produsului care se experimentează asupra bronchoconstricției provocate de către histamină este exprimată la diferiți timpi ai experimentului prin doza lor 0E_5Q care este doza eficace de produs exprimat în pmoli/kg, capabilă să inhibe la timpul considerat 50% din bronchoconstrucția provocată de histamină.

în lipsa acestui mod de exprimare, rezultatele sunt exprimate în % de variație a timpilor considerați și pentru o concentrație dată a produsului experimentat. în aceste condiții, un procentaj pozitiv corespunde unui efect potențializator al bronchoconstrucției, și, invers, un procentaj negativ are un efect inhibitor.

Analizele statistice ale rezultatelor au fost realizate prin testul t Student. □ valoare de p<0,05 este considerată semnificativă.

Compușii, conform invenției, descriși la exemplele 1 și 2 au fost implicați în aceste experimentări. în același timp, pentru produsul de comparație al eutomerului din exemplul 1, a fost implicat compusul racemic (R,S), care îi corespunde și care este descris și preparat la exemplul 7 al Brevetului EP 0237366. în ceea ce privește eutomerul din exemplul 2 și clorhidratul său, acesta a fost implicat în aceste experimentări comparativ cu clorhidratul compusului racemic (R,S) care este

Rezultatele acestor experimentări sunt prezentate în tabelul 3.

- Calculul și exprimarea rezultatelor:

Pentru fiecare cale de adminEtrare și pentru fiecare timp de administrare a histaminei, activitatea produselor este exprimată prin procentul de variație a amplitudinii bronchocontricției calculate în raport cu cea

RO 110483 Bl asupra căilor respiratorii, și Cromkalinul (DCI), care este un compus cunoscut ca bronchodilatator, au fost, de asemenea, utilizați în acest experiment cu titlul de compuși de referință.

descris la exemplul 13 al brevetului EP 0237366 și în același timp cu antipodul distomer de configurație (R) corespunzător preparat, conform descrierii precedente.

Clorhidratul de Fenspiridă (DCI), cunoscut ca antagonist al alergenei active

Tabelul 1

Efectul inhibitor, pe cale i. v., asupra bronchoconstricției provovate de1OO pmoli/kg de hidtamină

Experimentare pe cale i. v. (Rezultate DE₅₀ pmoli/kg)

Compusul	Config.	t=1O’	t=1O'	t=3O'	t=40'	t=50'	t=60'
Exemplul 1 al invenției	(S)	4,89	2,88	2,54	2,58	3,17	3,55
Racemic comparativ	(R,S)	6,65	4,10	4,38	3,39	3,02	3,52
Exemplul 2 al invenției
- baza	(S)	1,27	0,93	0,70	0,96	1,01	0,76
- clorhidrat	(S)	1,68	0,70	0,58	0,57	0,51	0,53
Racemic comparativ, HCI	(R. S)	3,72	2,11	1,88	2,07	2,34	2,22
Distomer comparativ*	(R)	+6,3	+18,4	+28,2	+35,4	+36,7	+41,1
Referință:
Fenspiride (DCI), HCI	-	4,25	4,99	6,26	8,90	8,01	11,03

% efecte potențializatoare ale bronchoconstricției statistic nesemnificative pentru 3,5 pmoli/kg.

Tabelul 2

Efectul inhibitor, pe cale i.d., asupra bronchoconstricției provocate de 100 pmoli/kg de histamină

Experimentare pe cale i.d. (Rezultate: DE_S0 pmoli/kg)

Compusul	Config.	t=10'	t=10'	t=30'	t=40'	t=50'	t=60'
Exemplul 1 al invenției	(S)	-	1,00	0,78	0,69	1,28	2,17
Exemplul 2 al invenției
- baza	(S)	-	1,45	0,59	0,65	0,63	0,62
- clorhidrat	(S)	1,59	0,42	0,33	0,48	0,51	0,56
Distomer comparativ*	(R)	+5,8	+14,6	+32,4	+44,5	+35,6	+30,0

* efecte potențializatoare ale bronchoconstricției statistic nesemnificative pentru 3,5 pmoli(kg).

RO 110483 Bl descris la exemplul 13 al brevetului EP 0237366 și în același timp cu antipodul distomer de configurație (R) corespunzător preparat, conform descrierii precedente.

Clorhidratul de Fenspiridă (DCI), cunoscut ca antagonist al alergenei active asupra căilor respiratorii, și Cromkalinul (DCI), care este un compus cunoscut ca bronchodilatator, au fost de 5 asemenea utilizați în acest experiment cu titlul de compuși de referință.

Tabelul 1

Experimentare pe cale i.v. [Rezultate DE^ pmoli/kg]

Compusul	Config.	t=1O'	t=1O'	t=30'	t=40'	t=50'	t=60'
Exemplul 1 al invenției	(S)	4,83	2,88	2,54	2,58	3,17	3,55
Racemic comparativ	(R.S)	6,65	4,10	4,38	3,39	3,02	3,52
Exemplul 2 al invenției
- baza	(S)	1,27	0,93	0,70	0,96	1,01	0,76
- clorhidrat	(S)	1,68	0,70	0,58	0,57	0,51	0,53
Racemic comparativ, HCI	(R. S)	3,72	2,11	1,88	2,07	2,34	2,22
Distomer comparativ*	(R)	+6,3	+18,4	+28,2	+35,4	+36,7	+41,1
Referință:
Fenspiride (DCI), HCI	-	4,25	4,99	6,26	8,90	8,01	11,03

Tabelul 2

Efectul inhibitor, pe cale i. d., asupra bronchoconstricției provocate de 100 pmoli/kg de histamină

Experimentare pe cale i. d. (Rezultate: DE_Sp pmoli/kg)

Compusul	Config.	t=10'	t=10'	t=30’	t=40'	t=50'	t=60'
Exemplul 1 al invenției	(S)	-	1,00	0,78	0,69	1,28	2,17
Exemplul 2 al invenției
- baza	(S)	-	1,45	0,59	0,65	0,63	0,62
- clorhidrat	(S)	1,59	0,42	0,33	0,48	0,51	0,56
Distomer comparativ*	(R)	+5,8	+ 14,6	+32,4	+44,5	+35,6	+30,0

efecte potențializatoare ale bronchoconstricției statistic nesemnificative pentru 3,5 pmoli(kg).

RO 110483 Bl

Efect inhibitor, pe cale In.p. (intranazal-pudră), asupra bronchoconstricției provocată de 100 pmoli/kg de histamină

Tabelul 3

Experimentare pe cale In.p. (Rezultate DE_5npmoli/kg)

Compusul	Configurație	DE₅₀ la t=5 min
Exemplul 2 al invenției - baza	(s)	1,28
- clorhidrat	(s)	1,77
Cromakalim (DCI)		1,88

Rezultatele acestor experimentări io sunt ilustrative pentru activitatea inhibitorie a compușilor, conform invenției, asupra bronchonstricției provocate cu ovalbumina și histamina la cobai. 15 în același timp, ele pun în evidență specificitatea activității antihistaminice a compușilor din exemplele 2 și 3 de configurație (s) care fac obiectul invenției. 20

Astfel, în comparație cu analogii lor racemici (R,S) compușii, conform invenției, se dovedesc practic cel puțin de două ori mai activi.

Pe de altă parte, pe cale i.v. sau 25 In., compușii din această invenție demonstrează o activitate egală, dacă nu superioară, compușilor de referință cu care sunt comparați.

într-un mod surprinzător, se 30 constată că în aceea ce privește produsul de la exemplul 3 al invenției, la fel de bine pe cale i.v., ca și pe cale Id., distomerul corespunzător configurației (R) dovedește, în mod perceptibil, dar 35 nesemnificativ din punct de vedere statistic, un efect potențializator al activității histaminei.

Aceste proprietăți antialergice și, de asemenea, antihistaminice în testul 40 de bronchoconstricției, apar neevidente, raportat la stadiul tehnicii și remarcabile raportat la disociația activității constate între eutomerii de formula (I) și antipozii lor. 45

Exemplul 5. Compoziție farmaceutică sub formă de comprimate, care conține:

- substanță activă (I) potrivit exemplului 3, 5 la 75 mg;

- polivinilpirolidonă,2 mg;

- carboximetilamidon,8 mg;

- stearat de magneziu,3 mg;

- lactoză,60 la 75 mg;

- celuloză monocristalină pentru un comprimat de 100 mg, 122 la 76 mg.

Modul de fabricare. Se dizolvă polivinilpirolidona în proporție de 0,1 la 1,0% greutate în apă, într-un alcool cu masa moleculară mică, precum etanolul sau într-un amestec hidroalcoolic.

Separat se amestecă foarte bine substanța activă, lactoza, jumătate din cantitatea de celuloză și de carboximetilamidon și se umîdifică acest amestec cu soluția obținută mai înainte.

Se granulează pasta, se usucă granulele pentru calibrare pe sită. Se adaugă restul componenților, se amestecă bine, apoi se comprimă în unități de 200 mg.

Exemplul 6. Compoziție farmaceutică sub formă de soluție izotonică injectabilă, care conține:

- substanța activă (I) clorhidrat de la exemplul 3, 1 - 10 mg;

- clorură de sodiu, 9 mg;

- apă distilată de sodiu, 1,0 ml;.

Mod de fabricare. Soluția este repartizată în fiole, care după închidere ermetică se sterilizează printr-un procedeu termic obișnuit; soluția poate fi, de asemenea, sterilizată prin filtrare, repartizată în fiole, care sunt apoi închise, aceste operații făcându-se în atmosferă sterilă.

Claims

Revendicări

1. Derivați ai (s)-amino-2-(dicloro3,4-benzil)-2-propanol-1, caracterizați prin aceea că sunt definiți ca 5 enantiomeri de configurație absolută (6) după regula Cahn-Ingold-Prelog și au formula (I)

CI ^c,^vD^^CH2X<y^CH2°^H (i) io

CH^

R ^_ în care, R este hidrogen sau un radical metil și sărurile lor cu acizi netoxici.
2. Derivați ai [s)-amino-2-(dicloro- 15 3,4-benzil)-2-propanol-1, caracterizați prin aceea că sunt (s)-(+)-alil-metilamino2-(dicloro-3,4-benzil)-2-propanol-1 și sărurile de adiție cu acizi netoxici.
3. Derivați ai (s)-amino-2-(dicloro- 20 3,4-benzil)-2-propanol-1, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizați prin aceea că se utilizează în tratamentul stărilor alergice prin administrarea unei cantități terapeutic eficace dintr-un 25 compus cu formula I, sau din sărurile sale.
4. Procedeu de preparare a derivaților, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin acee că se realizează într-o primă etapă o N-alilare a compusului (s)-(-)-amino-2-(dicloro-3,4-benzil)2-propanol-1, având formula II:

CI

CI-^-CH_2X~_zCH₂OH ch/ ^Xnh

R (II) în care, R este hidrogen, cu bromură de alil, obținându-se un compus cu formula I, în care, R este hidrogen și apoi într-o a două etapă se realizează o N-metilare a compusului obținut prin reacția cu formaldehidă și acid formic, pentru obținerea compusului cu formula I, în care, R este metil.
5. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate terapeutic-eficace de la 1 la 50% în greutate principiu activ, constituit dintr-un compus cu formula I, sau una din sărurile sale și 99 la 50% în greutate suport farmaceutic compatibil cu principiul activ și corespunzător formei fizice a compoziției dorite.