CZ79297A3

CZ79297A3 - Process for preparing phenylheterocyclic compounds

Info

Publication number: CZ79297A3
Application number: CZ97792A
Authority: CZ
Inventors: Richard Desmond; Ulf Dolling; Ben Marcune; Richard Tillyer; David Tschaen
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 1997-07-16
Also published as: RO118585B1; CZ288797B6; FI106376B; FI971104A0; US5585504A; UA49809C2; TW325468B; FI971104A; BR9508927A; CN1065533C; RU2160257C2; SK282789B6; WO1996008482A1; SK31697A3; CN1159191A; AU3510595A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby fenylheterocyklických sloučenin, které je možno užít jako účinné inhibitory cyklooxygenázy-2.

Nesteroidní protizánětlivé látky mají protizánětlivou, analgetickou a antipyretickou účinnost a mimoto způsobují inhibici děložních stahů, vyvolaných hormony a inhibici některých typů zhoubného bujení, tyto účinky jsou zprostředkovány inhibici synthetázy prostaglandinu G/H, tento enzym je označován také jako cyklooxygenáza.

Až dosud byla charakterizována pouze jedna forma cyklooxygenázy, která odpovídá cyklooxygenáze-1, konstitutivnímu enzymu, který byl původně identifikován v semenných váčcích skotu. V poslední době byl klonován gen pro druhou indukovatelnou formu cyklooxygenázy, cyklooxygenázu-2, byla určena jeho sekvence a byl charakterizován jeho řetězec z kuřete, myši a člověka. Tento enzym je odlišný od cyklooxygenázy-1, která byla nyní rovněž klonována a byla stanovena její sekvence z oves, myši a člověka. Druhá forma, cyklooxygenáza-2 je rychle a snadno indukovatelná celou řadou látek včetně mitogenů, endotoxinů, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Vzhledem k tomu, že prostaglandiny hrají fyziologickou i pathologickou úlohu, dospěli jsme k závěru, že konstitutivní enzym, cyklooxygenáza-1 je z velké části odpovědný za endogenní uvolnění prostaglandinů a je proto důležitý pro jejich fyziologické funkce, například pro udržení integrity funkce zažívacího systému a pro průtok krve lidvinami. Na druhé straně bylo prokázáno, že indukovatelná forma, cyklooxygenáza-2, je převážně odpovědná za pathologické účinky prostaglandinu a rychlá indukce tohoto enzymu je vyvolávána jako odpověď na látky, vyvolávající záněty, hormony, růstové faktory a cytokiny. To znamená, že selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 bude mít obdobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti jako běžné nesteroidní protizánětlivé látky a mimoto bude způsobovat inhibici hormonálně vyvolaných děložních stahů a bude mít i potenciální protinádorové účinky avšak současně bude mít nižší schopnost vyvolávat některé vedlejší účinky. Mimoto budou tyto látky méně toxické pro zažívací soustavu, budou mít nižší výskyt vedlejších účinků na ledvinách a na dobu krvácení a budou také pravděpodobně mít nižší schopnost vyvolávat asthmatické záchvaty u osob, citlivých na acylpyrin.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/15932, zve řejněné 21. července 1994 se popisuje vícestupňový postup pro výrobu biarylfuranů přes biaryllaktony, při tomto postupu se využívá vnitřní cyklizace ketoesterů na lakton. Bylo prokázáno, že při použití uvedeného postupu vzniká značné množství nežádoucích vedlejších produktů vzhledem k zevním cyklizačním reakcím, které jsou v kompetici s požadovanou vnitřní cyklizací. I když tyto vedlejší produkty je možno odstranit vhodným způsobem izolace a následným čištěním, bylo by žádoucí navrhnout jiné postupy, kterými by bylo možno tyto nevýhody odstranit.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby fenylheterocyklických sloučenin obecného vzorce I

jako látek, použitelných při léčení zánětů a dalších one mocnění, zprostředkovaných cyklooxygenázcu-2, v nichž

Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny

1) atom vodíku a

2) atom halogenu ze skupiny fluor, brom a chlor, postup spočívá v tom, že se

a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Al

XO-C_walkyl

Al kde X znamená atom chloru nebo bromu, v nereaktivním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné baze se sloučeninou obecného vzorce A2

OH

A2

Λ kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce A3

Ra

Rb

A3

Nereaktivní rozpouštědla zahrnují halogenouhlovodíková rozpouštědla, zejména o 1 až 4 atomech uhlíku a až 2 atomech halogenu, včetně dichlormethanu, dále ezhery, jako diethylether, di-n-butylether a diisopropylezher, cyklické ethery, jako tetrahydropyran a tetrahydrofuran, aromatický rozpouštědla, jako benzen, toluen a xylen a

V tomto stupni se jako nereaktivní rozpouštědlo s výhodou užije acetonitril nebo tetrahydrofuran. Vhodnými bázemi jsou například pyrrol, pyridin, pyrrolidin, imidazol a lutidin, dialkylaminy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako diisopropylamin a trialkylaminy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako triethylamin a diisopropylethylamin, dále amidy kovů ze skupiny sodík, draslík nebo lithium, včetně dialkylamidů o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jako lithiumdiisopropylamid, alkylované kovy s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, jako n-butyllithium, alkoxidy kovů o 1 až 4 atomech uhlíku v aikoxyskupině, například terc-butoxid draslíku, hydridy kovů, například sodíku nebo draslíku a uhličitany kovu, jako uhličitan sodný nebo draselný. V tomto stupni jsou vhodnými bázemi s výhodou triethylamin nebo diisopropylethylamin .

£ζ

Molární poměr sloučeniny obecného vzorce Al a A2 se typicky pohybuje v rozmezí 1 : 1,5 až 1,5 : 1, s výhodou 1,1 až 1 : 1,2. Je možno použít i přebytek sloučeniny vzorce A2. Obdobně se může molární poměr sloučeniny vzorce Al a baze měnit v rozmezí 1 : 1,5 až 1,5 : 1, s výhodou je tento poměr 1,1 : 1 : 1,5. Reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 až 50, s výhodou 10 až 25 °C a je ukončena po době 2 až 13, typicky 5 až 10 hodin.

b) Je také možno uvést do reakce sloučeninu obecného vzorce A3 v polárním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3

Ra

\~O

B1

Polárním organickým rozpouštědlem může být například N,N-dimethylformamid, terč.butylaikohol, tetrahydrofuran a dimethylsulfoxid. Výhodné jsou zejména N,N-dimethylformamid nebo terč.butylalkohol. Obdobně silnou baží může být například amid kovu ze skupiny sodík, draslík nebo lithium, včetně dialkyiamidů o 1 až 4 atomech uhlíku, jako je diisopropylamid lithia, dále alkoxidů kovů o 1 až 4 atomech uhlíku, jako terč.butoxidu draslíku a hydridů kovů, například hydridu sodíku nebo draslíku. Výhodné jsou terč.butoxidy, jako terc.butoxid draslíku nebo 1,3-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en.

Molární poměr sloučeniny vzorce A3 a silné baze je typicky a s výhodou 1:1, avšak může se měnit na obě stra ny o 10 %. Reakce se provádí při teplotě 25 až 80, s výhodou 70 °C a je ukončena v rozmezí 30 minut až 5 hodin, obvykle 45 minut až 1 hodina.

c) Je také možno uvést do reakce sloučeninu obecného vzorce B1 v nereaktivním rozpouštědle, tak jak bylo svrchu definováno, s aktivačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Cl

Cl kde J^e snadno odštěpitel.ná skupina.

Jako aktivační činidlo je možno užít naoříklad PBr_oPClt-, POC1₃, (Ph0)₂P(0)Cl, MeS0₂Cl. měno 4-MePhS0₂Cl v přítomnosti trialkylaminu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylo vé části, například triethylaminu, a také (CP₃SO₂)₂O nebo (FSO₂)₂O v přítomnosti trialkylaminu o 1 až 4 atomech uhlí ku v alkylové části, například triethylaminu. Jako skupinu X₂ je možno použít například fluorsulfonát, mesylát, tosylát, Br, Cl, OP(O)(PhO)₂ a OSO₂CP₃. To znamená, že aktivač ní činidlo se volí tak, aby byla do sloučeniny vzorce Cl začleněna požadovaná odštěpitelná skupina. V tomto stupni je nereaktivním rozpouštědlem s výhodou dichlormethan, acetonitril nebo tetrahydrofuran.

Ί

Typický molární poměr sloučeniny obecného vzorce 31 k aktivačnímu činidlu se může měnit v rozmezí přibližně 1,2 : 1 až 1 : 1,2, je však možno použít i další aktivační činidlo. Podobně se může molární poměr sloučeniny vzorce Bl k bázi měnit v rozmezí 1 : 1 až 1 : 1,5, s výhodou 1 : 1,2. Reakci je možno provádět při teplotě -10 až 50, s výhodou 0 až 25 °C a reakce je ukončena v průběhu 5 minut až 5 hodin, typicky 30 minut až 2 hodiny.

d) Je také možno uvést sloučeninu obecného vzorce 01 do reakce se sloučeninou obecného vzorce D2

D2 znamená celé číslo 0, i nebo 2,

R^ a R^ se nezávisle volí ze skupiny vodík a alkyl o i až 4 atomech uhlíku nebo jsou spojeny, takže vzniká sloučenina obecného vzorce =(O)_nCH₃

O

kde G znamená nasycený nebo nenasycený uhlíkový kruh o 5, nebo 7 atomech, reakce se provádí v rozpouštědle, vhodném pro vazbu v přítomnosti baze, vhodné pro vazbu a katalyzátoru na bázi přechodného kovu za vzniku sloučeniny obecného vzorce D3

D3 a v případě, že n znamená 0 nebo 1, oxiduje vzorce D3 na sloučeninu obecného vzorce I.

se sloučenina

3azí, vhodnou pro vazbu je například hydroxid kovu včetně hydroxidu barnatého, draselného, sodného, lithného nebo hydroxidu thalia, alkoxid kovu o 1 až 4 atomech uhlíku jako terc.butoxid sodíku, draslíku nebo lithia a uhličitan kovu, jako uhličitan draselný nebo sodný. Rozpouštědlem může být například dialkyIformamid o 1 až 3 atomech uhlíku v alkýlové části, jako dimethyiformamid, dialkylsulfoxid o 1 až 3 atomech uhlíku v alkýlové části, jako dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidinon, N-ethylpyrrolidinon a sulfolan a také halogenované uhlovodíky, jako mono- nebo dihalogenalkany o 1 až 4 atomech uhlíku, například dichlormethan, ethery, jako diethylether, di-n-butylether, a diisopropylether, cyklické ethery, jako tetrahydropyran a tetrahydrofuran, aromatická rozpouštědla, jako benzen, toluen a xylen a uhlovodíky s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o 6 až 10 atomech uhlíku, například hexan.

Katalyzátor na bázi přechodného kovu je například katalyzátor s obsahem paladia, jako Pd (dba)_2> Pd_? (dbaK, Pd^ (dba)g.CHClg, kde dba je dibenzylidenaceton a také Pd(trifenyliosřor)_d. Je zřejmé, že je možno užít také další sloučeniny s koordinačními vazbami. Mimoto je možno použít také paladnaté sloučeniny, jako octan paladnatý a chlorid paladnatý. Dále je také možno použít katalyzátory na bázi niklu.

Typický molární poměr sloučeniny vzorce Cl a sloučeniny D2 je 1,5 : i až 1 : 1,5, s výhodou 1 : i,2. Je možno použít přebytek sloučeniny D2. Obdobně poměr sloučeniny vzorce Cl ke katalyzátoru na bázi přechodného kovu je typic ky 1 : 0,02 až 1 : 0,10, s výhodou 1 : 0,05. Reakce se provádí při teplotě 30 až 80, s výhodou 57 až 62 Ό a je ukončena po době 2 až 20, typicky ί až 5 hodin.

Jako příklad sloučeniny vzorce D2, v níž a jsou spolu spojeny, může být následující sloučenina

S(O)„CH₃

\ //

Oxidaci je možno provést běžným způsobem, například podle publikací Can. J. Chem., 59, 720, 1981, Can. J. Chem. 60, 518, 1982, J. Chem. Soc., (C), 1969, 233, J. Org.Chem.,

28, 1140, 1963, Org. Prep. Procesů. Int., 13, 137, 1981,

J. Org. Chem., 50, 1544, 1985, Chem. Ber., 119, 269, 1986 a Synthesis, 1015, 1987. Oxidace oxonem ve dvoufázové směsi rozpouštědel je výhodná pro potlačení vedlejších oxidačních reakcí. Je možno užít 2 až 5 ekvivalentů oxidačního činidla na 1 mol sloučeniny vzorce D3 nebo více. Dvoufázové rozpouštědlo může být methanol ve vodě, methylenchlorid ve vodě, toluen ve vodě a podobně. Mimoto při použití dvoufázového rozpouštědla je možno užít katalyzátor pro přenos fáze, jako tetraalkylamoniumhalogenid o i až 4 atomech uhlíku v alky lové části nebo jinou sůl, jako íetra-n-butylamoniové soli, Aliquat 336, Triton'3 nebo také polyethyIglykolové látky, jako TWEEN ao v množství 0 až 5 % celkového objemu. Reakce o ό a je ukonse provádí při teplotě 10 až 35. čsna v době 5 až 15, obvykle 4 a;

výhodou 25 j hodin.

S výhodou znamenají Ra a Rb atom vodíku nebo fluoru. Daiší možnosti jsou uvedeny v tabulce i, Nejvýhodnějšími sloučeninami obecněno vzorce I jsou 3-(3,a-difluorfenyl)-4-( 4-( methylsulfonyí) fenyl)-2-( 5H)-furanon a 3-fenyl-4-(a-(methylsulfony1)fenyl)-2-(5H)-furanon.

Sloučenina vzorce D2 se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce El

S(O)_nCH₃

El kde X3 znamená atom chloru nebo bromu, v nereaktivním rozpouštědle jako svrchu s alkyllithiem o 1 až 4 atomech uhlíku za vzniku sloučeniny D2 podle následujícího schématu.

SCHÉMA I

S(O)_nCH₃

S(O)_nCH₃ n-SuLi

X₃

El

Li

E2

B(Q-C1-4alkyí)₃

(O)_nCH₃

C-_.aikyíO CC-j.alkvI

Ξ3

H.O’

R-,ΟΗ

-h₂o

Na sloučeninu El se působí n-butyllithia za vzniku lithné sloučeniny, na kterou se pak působí například sloučeninou 3(O-isopropyl)3 jako derivátem kyseliny borité, okyselením pak vzniká sloučenina vzorce Ξ4. Další reakcí se sloučeninou R^OH a Ε,,ΟΗ, kde R^ a R£ mají svrchu uvedený význam, vznikají estery kyseliny borité jako meziprodukty pro další použití.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít při bolestivých stavech, horečce, zánětlivých stavech různého původu, jako jsou revmatická horečka, příznaky chřipky a dalších virových infekcí, nachlazení, bolesti v kříži a šíji, dysmenorrhea, bolesti hlavy a zubů, svalové bolesti z námahy, myositis, neuralgie, synovitis, záněty kloubů, včetně reumathoidní arthritis, degenerativních onemocnění kloubů (osteoarthritis), dna a ankylosující spondylitis, bursitis, spáleniny, poranění, stavy po chirurgických a zubolékařských zákrocích. Mimoto je možno tyto látky použít k inhibici zhoubného bujení a metastáz. Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít i při léčení demence, včetně presenilní a senilní demence a zvláště v případě Alzheimerovy choroby.

Vzhledem ke své vysoké účinnosti na cyklooxygenázu-2, COX-2, a/nebo své selektivitě pro tuto látku ve srovnání s cyklooxygenázou-1, COX-1 mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity místo běžných nesteroidních protizánětlivých látek, NSAID, zvláště v těch případech, kdy takové látky není možno použít, například u nemocných s peptickými vředy, zánětem žaludeční sliznice nebo střevní sliznice, u nemocných s ulcerativní colitis, diverticulitis nebo s anamnézou poškození žaludeční a střevní sliznice, dále u nemocných s krvácením do zažívací soustavy, s poruchami krevní srážlivosti, jako hypoprothrombinemie, hemofilie a dalších poruchách srážlivosti, včetně poškozené funkce destiček, u nemocných s ledvinovými chorobami, před operacemi, u nemocných, jimž se podávají protisrážlivé látky a u nemocných s asthmatem po podávání NSAID.

Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory cyklooxygenázy-2 a je proto možno je použít k léčení svrchu uvedených chorob na základě selektivní inhibice této cyklooxygenázy ve srovnání s cyklooxygenázou-1. Účinnost uvedených látek je možno prokázat měřením množství prostaglandinu PGE_?, syntetizovaného v přítomnosti kyseliny arachidonové, cyklooxygenázy-1 nebo cyklooxygenázy-2 a sloučeniny obecného vzorce I. Hodnoty ΙΟ^θ znamenají koncentraci inhibitoru, jíž je zapotřebí k inhibici syntésy PGE-2 o 50 % ve srovnání s kontrolou bez inhibitoru. Bylo prokázáno, že sloučeniny z dále uvedených příkladů jsou více než lOOx účinnější při inhibici COX-2 než při inhibici COX-1. Jejich ΙΟ^θ pro COX-2 je 1 nM až 1 mikroM. Pro srovnání je možno uvést, že odpovídající hodnota ibuprofenu pro COX-2 je i mikroM a pro indomethacin přibližně 100 nM.

Pro léčení chorob, zprostředkovaných cyklooxygenázou je možno podávat sloučeniny obecného vzorce I perorálně, místně, parenterálně, inhalací nebo rektálně ve formě lékových forem, které obsahují běžné, netoxické farmaceutické nosiče, pomocné látky nebo nosná prostředí. Parenterálním podáním se rozumí podkožní, nitrožilní, nitrosvalová nebo intrasternální injekce nebo infuze. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné u teplokrevných zvířat, například myší, krys, koní, skotu, ovcí, psů, koček a také u člověka.

Jak již bylo uvedeno, farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin podle vynálezu mohou obsahovat ještě další pomocné složky.

Farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek podle vynálezu mohou mít formu, vhodnou pro perorální podání, jako jsou tablety, oplatky, kosočtverečné tabletky, suspenze ve vodě nebo oleji, dispergovatelné prášky, nebo granuláty, emulze, kapsle z tvrdého nebo měkkého materiálu, sirupy nebo elixíry. Prostředky pro perorální podání se připravují známým způsobem a mohou obsahovat jednu nebo větší počet pomocných látek, jako jsou sladidla, látky pro úpravu chuti, barviva, a konzervační látky. Tablety obsahují účinnou složku spolu s běžnými pomocnými látkami, užívanými pro výrobu tablet. Může jít například o inert ní ředidla, jako jsou uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan sodný nebo vápenatý, dále o granulační a desintegrační činidla, jako kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako jsou škrob, želatina nebo akaciová guma a kluzné látky, například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepoviečené nebo mohou být opatřeny povlakem známým způsobem ke zpomalení rozpadu a vstřebávání v zažívací sosutavě a tím k dosažení prodlouženého účinku. Je možno použít například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, jako látky pro zpomalení rozpadu. Je také možno opatřit tablety povlakem podle US patentových spisů č. 4 256 108, 4 166 452 a 4 265 874 za získání osmotických tablet s řízeným uvolněním účinných složek.

Pro perorální podání je také možno použít kapsle z tvrdé želatiny, obsahující účinnou látku ve směsi s pevným inertním ředidlem, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin, použitelné jsou také kapsle z měkké želatiny, v nichž je účinná složka smísena s vodou nebo olejem, například arašídovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.

Vodné suspenze obsahují účinnou látku ve směsi s pomocnými látkami, vhodnými pro přípavu vodných suspenzí. Jako pomocné látky je možno užít suspenzní činidla, jako jsou sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa nebo hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrolidon, tragakantová nebo akaciová guma, dále je možno použít dispergační činidla nebo smáčedla, jako jsou přírodní fosfatidy, například lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými kyselinami, jako polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s vyššími alifatickými alkoholy, jako heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethyleoxidu s parciálními estery, odvozenými od anhydridu mastných kyselin a hexitolu, jako polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo větší počet konzervačních látek, jako ethylnebo n-propy1-p-hydroxybenzoát, barviva, látky pro úpravu chuti nebo sladidla, jako jsou sacharosa, sacharin nebo aspartam.

Suspenze v oleji je možno připravit v rostlinných olejích, jako jsou arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahuštovadla, jako včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Sladidla byla již svrchu uvedena, látky pro úpravu chuti jsou dostatečně známé. Přidávat je možno také antioxidační látky, jako kyselinu askorbovou.

Dispergovatelné prášky a granuláty, vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody obsahují účinnou látku spolu s dispergačním činidlem nebo smáčedlem, suspenzním činidlem a konzervačními látkami. Vhodná smášedla a suspenzní činidla již byla svrchu uvedena. Je možno přidávat ještě další pomocné látky, jako barviva, sladidla a látky pro úpravu chuti.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také mít formu emulzí typu olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo minerální olej, například kapalný parafin nebo směsi těchto látek. Vhodné emulgační látky mohou být přírodně se vyskytující fosfatidy, například ze sojových bobů, dále lecithin a estery nebo parciální estery, odvozené od mastných kyselin a hexitolu, jako sorbitanmonooleát a kondenzační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, jako polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a látky pro úpravu chuti.

Sirupy a elixíry je možno zpracovat spolu se sladidly, jako jsou glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosa. Přidávat je možno také změkčovadla, barviva, konzervační látky a látky pro úpravu chuti. Farmaceutické prostředky mohou také mít formu sterilních injekčních suspenzí ve vodě nebo v oleji. Tyto suspenze mohou být vyrobeny známým způsobem při použití svrchu uvedených dispergačních nebo suspenzních činidel nebo smáčedel. Sterilním injekčním prostředkem může být také sterilní roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném rozpouštědle nebo ředidle, jako je například 1,3-butandiol. Z přijatelných rozpouštědel a nosných prostředí je možno uvést zejména vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Mimoto je možno použít jako rozpouštědla nebo prostředí pro tvorbu suspenze také sterilní fixované oleje. Pro tento účel je možno použít jakýkoliv fixovaný olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Mimoto je pro výrobu injekčních prostředků možno užít také mastné kyseliny, například kyselinu olejovou.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat také rektálně ve formě čípků. Tyto prostředky je možno připravit smísením účinné látky s nedráždivými pomocnými látkami, které jsou pevné při běžné teplotě, avšak kapalné při teplotě v konečníku, kde roztávají a uvolní účinnou látku. Takovými materiály jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.

Pro místní použití se užívají krémy, mazání, želé, roztoky nebo suspenze s obsahem derivátů obecného vzorce I. V případě použití podle vynálezu zahrnují prostředky pro místní podání také ústní vody a prostředky, které jsou určeny jako kloktadlo.

Dávky se pohybují v širokém rozmezí 0,01 až 140 mg/kg hmotnosti denně nebo celkově 0,5 mg až 7 g denně pro jednoho nemocného. Například zánětlivé stavy je možno účinně léčit podáním 0,01 až 50 mg účinné látky na kg denně nebo 0,5 mg až 3,5 g denně jednomu nemocnému.

Uvedené množství účinné látky, které je možno smísit s nosičem na příslušnou lékovou formu se bude měnit v závislosti na hostiteli a na způsobu podání. Například prostředky pro perorální podání v lidském lékařství mohou obsahovat 0,5 mg až 5 g účinné složky spolu s nosičem, který může tvořit 5 až 95 % hmotnostních prostředku. Formy s obsahem jednotlivé dávky budou obecně obsahovat 1 až 500 mg účinné složky, typicky 25 mg, 50 mg, 100 mg,

200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg nebo také až 1000 mg.

Dále budou uvedeny podrobnosti, týkající se biologické účinnosti sloučenin podle vynálezu.

Stanovení biologického účinku

Zkouška na edem krysí tlapky - provedení

Krysí samci kmene Sprague-Dawley s hmotností 150 až 200 g byli chováni na lačno přes noc a pak mezi 9 až 10 hodinou dopoledne jim bylo podáno nosné prostředí (5% Tween 80 nebo 1% methocel) nebo zkoumaná látka. Po jedné hodině pak byla trvalým značkovačem nakreslena čára nad kotníkem zadní tlapky pro definování oblasti tlapky, která má být sledována. Pak byl změřen objem tlapky při použití plethysmometru (Ugo-Basile, Itálie) na principu vytlačení určitého objemu tlapkou. Pak bylo zvířatům vstřiknuto subplantárně 50 mikrolitrů 1% roztoku karrageenanu ve fyziologickém roztoku chloridu sodného (FMC Corp., Maine) při použití insulinové injekční stříkačky s jehlou velikosti 25, to znamená 500 mikrogramu karrageenanu na jednu tlapku. Po 3 hodinách byl znovu změřen objem tlapky, a bylo vypočítáno zvětšení objemu tlapky,

V„, - . Pak byla zvířata usmrcena přenesením do atmosféry ocidu uhličitého a byla zaznamenána přítomnost nebo nepřítomnost poškození žaludeční sliznice. Toto poškození bylo vyjádřeno jako celkové poškození v mm. Edem tlapky byl srovnán s kontrolní skupinou, jíž bylo podáno pouze nosné prostředí a byla vypočítána inhibice v %, přičemž hodnoty pro kontrolní skupinu byly považovány za 100 %. Maximální inhibice 60 až 70 % pro edem tlapky je možno dosáhnout při použití standardních látek NSAID, pro srovnání byly užity hodnoty Εϋ^θ. Všechny hodnoty pro pokusné skupiny byly kódovány. Hodnota ΕΏ^θ pro Indomethacin je 1,0 mg/kg. Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v následující tabulce I.

TABULKA I

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

V těchto příkladech byly všechny postupy prováděny při teplotě místnosti, to znamená při teplotě 18 až 25 °C, není-li výslovně uvedeno jinak. Rozpouštědla byla odpařována na rotačním odpařovači při sníženém tlaku 0,6 až 4 kPa při teplotě lázně až 60 °C. Průběh reakce byl sledován chromatografií na tenké vrstvě, TLC nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií, HPLC, doby retence jsou uvedeny pouze pro ilustraci. Teploty tání jsou uvedeny bez opravy, údaj d znamená rozklad. Teploty tání jsou platné pro materiály, připravené uvedeným způsobem. Při izolaci těchto materiálů může dojít k polymorfismu a tím i k odchylkám v teplotě tání. Struktura a čistota všech výsledných produktů byla ověřena alespoň jedním z následujících způsobů: TLC, hmotová spektrometrie, nukleární magnetická resonance, NMR nebo mikroanalýza. Výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci. V případě, že jsou uvedeny, jsou údaje NMR uvedeny ve formě hodnot delta pro hlavní diagnostické protony v ppm relativně k tetramethylsilanu, TMS jako vnitřnímu standardu a jsou stanoveny při 300 nebo 400 MHz při použití uvedeného rozpouštědla. Pro tvary signálů jsou použity běžné zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, br = široký a podobně. Mimoto symbol Ar znamená aromatický signál.

V průběhu přihlášky jsou použity následující zkratky:

Ac = acetyl

Bn = benzyl

DBU = 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en

DMF = N,N-dimethylformamid

Et^N = triethylamin

LDA = lithiumdiisopropylamid

Ms = methansulfonyl = mesyl = SO^Me

MsO = methansulfonát = mesylát

NSAID = nesteroidní protizánětlivé látky

OXONE^R = 2KHSO_C.KHSO . .K_SO .

O 4 2 4

Ph = fenyl rac. = racemický

THF = tetrahydrofuran

TLC = chromatografie na tenké vrstvě

Pd(trifenyl-P) = Pd(trifenylfosfor)₄

Zkratky alkylových skupin

Me methyl

Et ethyl n-Pr n-propyl i-Pr isopropyl n-Bu n-butyl i-Bu isobutyl s-Bu sek.butyl t-Bu terč.butyl c-Pr cyklopropyi c-Bu cyklobuzyl c-Pen cyklopentyl c-Hex cyklohexyl.

říklady provedení vynálezu říklad 1

-fenyl-4-(4-methylsulfony1)fenyl-2(5H)-furanon

X=OTf, CInebo 3r

Stupeň A; Příprava esteru n

K míchanému roztoku I0C g, 1 ekvivalent kyseliny fenyloctové a 77,4 mg, 0,95 ekvivalentu ethylhromacetázu v 1000 ml THF se přidá 107,5 ml, 1,05 ekvivalentu triethylaminu a výsledná směs se i hodinu zahřívá pod dusíkem na 50 °C . Pak se směs zchladí na 25 °C a vlije do míchané směsi 1000 ml ethylacetátu a 1000 ml vody. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje 500 ml ethylacetázu, organické extrakty se spojí a promyjí 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 94 % získá 145 g esteru.

^Lri-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 3,75 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,50 (2H, s), 7,2 - 7,4 (5H, m)

Stupeň B: Příprava tetronové kyseliny

K míchanému roztoku 10 g, I ekvivalent terc.butoxidu draslíku v 80 mi terč.butanolu se pod dusíkem při teplotě 25 0 přidá 10 g, 1 ekvivalent esteru z předcho, , o ziho stupně. Směs se 50 minut zahriva na 70 0 a pak se přidá 100 ml vody a 100 ml methyl-terc.butyiezheru. Vrszvy se oddělí a organická vrstva se exzrahuje 50 ml vody. Vodné extrakty se spojí, promyjí se 50 ml methyl-terc.butyietheru a pak se okyselí na pH 4 přidáním 2N vodného rozzoku HC1. Vznikne bílá sraženina, která se odfiltruje a usuší za odsávání, čímž se ve výtěžku 72 % získá 5,55 g výsledné tetronové kyseliny.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO): 4,75 (s, 2H), 7,22 ( IH, t, J =

Hz), 7,45 (2H, t, J = 8 Hz), 7,9 (2H, d, J = 8 Hz).

Stupeň C: Příprava triflátu

CF3SC2I

K míchanému roztoku 680 mg, 1 ekvivalent kyseliny tetronové v 10 ml methylenchloridu, zchlazenému na 0 °0 se přidá 0,74 ml, 1,1 ekvivalentu N,N-diisopropylethylaminu a pak 0,65 ml, 1 ekvivalent anhydridu kyseliny trifluor methansulfonové, přidávání se provádí pod dusíkem. Roztok se ještě 10 minut míchá při 0 °C a pak se vlije do míchané směsi 10 ml vody a 20 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 10 ml IN roztoku HC1 a 10 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá triflát jako žlutý olej, který tuhne při skladování při -10 °C.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5,08 (2H, s), 7,4 - 7,5 (3H, m),

7,7 - 7,8 (2H, m).

Stupeň D: Příprava bromidu

Směs 15,3 g, 1 ekvivalentu triflátu a 25 g, 5 ekvivalentů bromidu lithného ve 100 ml acetonu se 30 minut zahřívá pod dusíkem na 50 °C. Pak se směs zchladí na 25 °C a dělí se mezi 200 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, promyjí se 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se odpaří, čímž se ve výtěžku 90 % získá 11,28 g výsledného bromidu, ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 4,85 (2H, s), 7,4 - 7,5 (3H, m),

7,7 - 7,8 (2H, m).

Stupeň Ξ: Příprava kyseliny 4-methylthiofenylborité

SMe

O

B(OH)₂

K roztoku 29 g, 1 ekvivalent 4-bromthioanisolu a 33 ml, 1,45 ekvivalentu triisopropylboritanu ve 350 ml THF, zchlazenému na -75 až -73 °C se pomalu přidává v průběhu 3 hodin 1,5M roztok n-butyllithia v hexanech v dusíkové atmosféře. Výsledná směs se míchá ještě 30 minut při teplotě -73 °C a pak se v průběhu 1 hodiny nechá zteplat na 25 ^VC. Pak se pomalu přidá 200 ml 2M vodného roztoku kyseliny sírové, v průběhu přidávání stoupne vnitřní teplotě směsi na 30 °C a pak se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě 25 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2 x 100 ml ethyíacetátu. Organické extrakty se spojí a odpaří na přibližně 30 ml a k výsledné suspenzi se přidá 100 ml vody. Směs se ještě 10 hodin míchá, pak se pevný podíl zfiltruje, promyje se toluenem a suší za odsávání, čímž se ve výtěžku 95 % získá 15,9 g výsledného derivátu kyseliny borité.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO): 2,5 (3H, s), 7,13 (2H, d, J = 3 Hz), 7,70 (2.H, d, J = 3 Hz), 7,95 (2H, br s).

Stupeň F; Příprava 2-feny1-4-(methylthio)fenyl-2-(5H)-furanonu při použití triflátu

K roztoku 465 mg, 1 ekvivalent triflátu a 87 mg, 0,05 ekvivalentu ?d(trifenvl-P)„ ve 3 ml toluenu, zbaveného plynů se pod dusíkem přidá 2,1 ekvivalentu uhličitanu sodného ve formě 1,5 ml 2M roztoku této látky ve vodě a směs se pak za míchání zahřeje na 50 °C. Pak se přidá 304 mg, 1,2 ekvivalentu derivátu kyseliny borité z předchozího stupně v 1,5 ml ethanolu a směs se 2 hodiny zahřívá na 60 °C, pak se zchladí na 25 °C a dělí mezi 10 ml ethylácetátu a 5 ml vody. Organická vrstva se odpaří na surový olej, který se chromatografuje na silikagelu při použití směsi 30 % ethylácetátu a 70 % hexanů, čímž se ve výtěžku 70 % získá 317 mg furanonu.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃); 2,5 (3H, s), 5,17 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 - 7,45 (5H, m) .

Příprava 3-feny1-4-(methylthio)feny1-2-(5H)-furanonu přes bromid

K roztoku 234 mg, 1 ekvivalent bromidu, 55 mg,

0,05 ekvivalentu PdCPPh^)^ ve 2 mi toluenu, zbaveného plynů se pod dusíkem přidá 2,1 ekvivalentu uhličitanu sodného ve formě 1,0 ml 2M roztoku této látky ve vodě a směs se pak za míchání zahřívá na teplotu 60 °C. Pak se v jednom podílu přidá roztok 198 mg, 1,2 ekvivalentu kyseliny horité v 0,75 ml ethanolu a výsledná směs se zahřívá 9 hodin na teplotu 60 °C. Pak se směs zchladí na teplotu 25 °C a dělí se mezi 10 ml ethylacetátu a 5 ml vody. Organický podíl se odpaří na surový olej, který se pak chromatografuje na silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se užije směs 30 % ethylacetátu a 70 % hexanů, čímž se ve výtěžku 90 % získá 265 mg výsledného furanonu.

Stupeň G: Příprava 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)furanonu g sulfidu a 0,034 g tetrabutylamoniumbromidu se rozpustí v 15 ml methylenchloridu při teplotě 25 °C. Pak se přidá ještě 25 ml vody a 2,7 g oxonu a teplota se udržuje 24 hodin v rozmezí 25 až 30 °C. Pak se vrstvy od sebe oddělí a organická vrstva se promyje 20 ml vody.

Pak se organická vrstva odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 0,9 g výsledného sulfonu.

Příklad 2

Příprava 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4- (methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu

Výsledná látka se připraví způsobem, který byl popsán svrchu v příkladu 1, avšak místo esteru, popsaného ve stupni A příkladu 1 se pro přípravu výsledného produktu užije 3,4-difluorester vzorce

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) atom vodíku a

1. Způsob výroby fenylheterocyklickýcb. sloučenin obecného vzorce I

Ra kde

Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny

2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m, že se jako vazné rozpouštědlo užije toluen nebo diethoxymethan, jako baze, vhodná pro vazbu se užije uhličizan draselný nebo uhličitan sodný a jako katalyzátor na bázi přechodného kovu se užije Pd(triíenyl·-?)_d.

2) atom halogenu, vy značující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Cl se sloučeninou obecného vzorce D2

D2 kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a

Rg a R₂ se nezávisle volí z atomu vodíku nebo alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku nebo jsou společně s atomy, na něž jsou vázány, propojeny za vzniku sloučeniny vzorce

S(O)_nCH₃ kde G je monocyklický nasycený nebo nenasycený uhlí kový kruh o 5, 6 nebo 7 atomech, reakce se provádí ve vazném rozpouštědle za přítomnosti baze, vhodné pro vazbu a katalyzátoru na bázi přechodného kovu za vzniku sloučeniny obecného vzorce D3

Ra

O

Rb

D3 a v případě, že n = 0 nebo 1, oxiduje se sloučenina vzorce D3 na výsledný produkt obecného vzorce I.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m, že se užije sloučenina obecného vzorce D2, v němž n = 0 a R^ a R^ se nezávisle volí z vodíku a aikylového zbytku o 1 až 4 atomech uhlíku a vazba se provádí při teplotě 55 až 62 °C.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že se sloučenina obecného vzorce Bl

Ra

HO

Bl nechá reagovat v nereaktivním rozpouštědle s aktivačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Cl kde X₂ je snadno odštěpitelná skupina, načež se sloučenina obecného vzorce Cl nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce D2

S(O)_nCr

F^O^OR,

D2 kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a

R, a R₂ se nezávisle volí z atomu vodíku nebo alkylových zbytků o I až 4 atomech uhlíku nebo jsou společně s atomy, na něž jsou vázány, propojeny za vzniku sloučeniny vzorce

S(O)_nCH₃ kde G je monocykiický nasycený něco nenasycený uhlíkový kruh o5, 6 něco 7 atomech, reakce se provádí ve vazném rozpouštědle za přítomnosti baze, vhodné pro vazbu a katalyzátoru na bázi přechodného kovu za vzniku sloučeniny obecného vzorce D3

D3 a v případe, 2e n = 0 nebo i, oxiduje se sloučenina vzorce D3 na výsledný produkz obecného vzorce I.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t i m , že se jako rozpouštědlo pro vazbu užije toluen nebo diethoxymethan, jako baze, vhodná pro vazbu se užije uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, jako katalyzátor na bázi přechodného kovu se užije Pd(trifenyl-P)₄, jako nereaktivní rozpouštědlo se užije acetonitril nebo tetrahydrofuran a jako aktivační činidlo se užije PBr^ nebo

O

PCi^ nebo POCl^ nebo (PhO)_?(O)Vl nebo Me30„Cl nebo 4Ό č. o,

-MePhSO^Cl v přítomnosti trialkyiaminu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo (CF^SO^^O nebo (FSC-JO v přítomnosti trialkyiaminu o i až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části.

6. Způsob podle nároku Λ, vyznačuj íc i se t i m , že se užijí sloučeniny vzorce D2 a Ci, v nichž n = 0, X₂ znamená azom chloru nebo bromu, R a R_? nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až azcmeoh uhlíku, vazba se provádí při Zeplotě 55 až 52 °C a reakce sloučeniny Bl s akZivačním činidlem se provádí při ZepioZě 0 až 25 C.

7. Způsob podle nároku 4, vyznačuj íc i se Z i m , že se nechá reagovaZ sloučenina vzorce A3

A3 v polárním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné baze za vzniku sloučeniny vzorce Bl

Ra .Rb

HO./V⁰Vo

Bl tato látka se nechá reagovat v nereaktivním rozpouštědle s aktivačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce Cl

Cl kde znamená snadno odštěpiteinou skupinu, sloučenina Cl se nechá reagovao se sloučeninou vzorce D2

D2 znamená celé číslo 0, 1 neoo 2 a a ?.? se nezávisle volí z azomu vodíku něco alkylových zčyzků o 1 až - atomech uhlíku neoo jscu společně s azcmy, na něž jsou vázány, propojeny za vzniku sloučeniny vzorce kde 0 je mcnccyklioký zasycený neoc nenasyceny uhlíkový kruh o3,6 neoc ~ azomeoh, reakce se provádí ve vazném rozpouštědle za přizomncszi oáze, vhodné pro vazbu a kazalyzátoru na bázi přechodného kovu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 33

D3 případě, že n = 3 nebo 1. oxiduje se sloučenina vzor!3 na vvslednv orcdukz obecného vzorce ΐ.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačuj íc í se t í m , že se jako rozpouštědlo pro vazbu užije toluen nebo diethoxymethan, jako baze, vhodná pro vazbu se užije uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, jako katalyzátor na bázi přechodného kovu se užije Pd(trifenyl-?)_d, oxidace se provádí působením oxonu, jako nereaktivní rozpouštědlo se užije acetonitril nebo tetrahydrofuran, jako aktivační činidlo se užije PBr^ nebo PC1_ nebo POCl^ nebo (PhO)~P(O)Ci nebo MeSO,Cl nebo 4-MePhS0„‘3i v ořítomnosti 2 2 z ' trialkylaminu o 1 až 4 atomech uhlíku v každá alkylové části nebo (CF^SO^^O nebo (FSO,,)O v přítomnosti triaikylaminu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, jako polární organické rozpouštědlo se užije N,N-dimethyiformamid nebo terč.butylalkohol a jako silná baze se užije alkoxid sodíku nebo draslíku o 1 až č azomech uhlíku v alkylové části.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj í c í se t í m , že se užijí výchozí látky, v nichž n = 0,

X^ znamená atom bromu nebo chloru, a R^ se nezávisle volí z vodíku a alkylových skupin o 1 až 4 azomech uhlíku, reakce se provádí při teplotě 55 až 52 3, reakce sloučeniny vzorce 81 s aktivačním činidlem se provádí při tepio:ě 0 až 25 a reakce sloučeniny vzorce A3 se silnou baží se provádí při teplotě 68 až 72 C.

10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Al

O-C^alkyl

Al

X42 kde X znamená atom chloru nebo bromu, v nereaktivním rozpouštědle v přítomnosti vhodné baze, se sloučeninou obecného vzorce A2 za vzniku sloučeniny vzorce A3

A3 sloučenina vzorce A3 se v polárním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné baze uvede do reakce za získání slouče niny vzorce 31

Ra

Rb

Vq

Bl sloučenina vzorce B1 se uvede v nereaktivním rozpouštědle do reakce s aktivačním činidlem za vzniku sloučeniny vzor ce Cl kde znamená snadno odštěpítelnou skupinu, sloučenina vzorce Ci se nechá reagovat se sloučeninou vzorce D2 :>G)r

D2 kde n znamená celé číslo 0, i nebo 2 a

R. a R„ se nezávisle volí z atomu vodíku nebo aikvlových zbytků c 1 až 4 atomech uhlíku nebo jsou společně s atomy, na něž jsou vázány, propojeny za vzniku sioučenir.v vzorce kde C- je mcnocyklický nasycený nebe nenasycený uhlíkový kruh o 3, 5 nebe 7 atomech, re ak: baze kovu e se provádí ve vazném rozpouštědle za přítomnosti vhodné pro vazbu a katalyzátoru na bázi přechodného za vzniku sloučeniny obecného vzorce 13 ce D3 na v/siednv orodukt obecného vzorce

11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj íc í se t í m , že se jako rozpouštědlo pro vazbu užije toluen nebo diethoxymethan, jako baze, vhodná pro vazbu se užije uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, jako katalyzátor na bázi přechodného kovu se užije ?d(trifenyl-P)_d, jako nereaktivní rozpouštědlo se užije acetonitril nebo tetrahydrofuran, jako aktivační Činidlo se užije PBr_qnebo PClj nebo POCl_q nebo (PhO^PÍOCl nebo MeSO^Cl nebo a-MePhSO^Cl v přítomnosti trialkylaminu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkýlové části nebo (.CzyQý ýd nebo (FSO^O v přítomnosti trialkylaminu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkýlové části, jako polární organické rozpouštědlo se užije N,N-dimethylformamid nebo terč.butyialkohol a jako silná baze se užije alkoxid sodíku nebo fraslíku o 1 až 4 atomech uhlíku v alkýlové části.

12. Způsob podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m , že se užijí výchozí látky, v nichž n = 0,

X znamená atom bromu nebo chloru, R^ a R? se nezávisle volí z vodíku nebo alkylového zbytku o 1 až 4 atomech uhlíku, reakce se provádí při teplotě 55 až 52 °C, reakce sloučeniny Bl s aktivačním činidlem se provádí při teplotě 0 až 25 °C, reakce sloučeniny A3 se silnou baží se provádí při teplotě 63 až 72 °C a reakce sloučeniny vzorce Al se sloučeninou vzorce A2 se provádí při teplotě v rozmezí 0 až 25 °C.