CZ39693A3 - Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-£(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl| -4h-carbazol-4-one - Google Patents
Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-£(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl| -4h-carbazol-4-one Download PDFInfo
- Publication number
- CZ39693A3 CZ39693A3 CZ93396A CZ39693A CZ39693A3 CZ 39693 A3 CZ39693 A3 CZ 39693A3 CZ 93396 A CZ93396 A CZ 93396A CZ 39693 A CZ39693 A CZ 39693A CZ 39693 A3 CZ39693 A3 CZ 39693A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- imidazol
- acid
- formula
- carbazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby 1,2,3,9-tetrafiydřO^9-méthylw3eLÍ2-methyl— 1H-imidazol-l-yl) methyl ] -4H-karbazol-4-onu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9methyl-3-[ ( 2-methyl-lH-imidazol-l-yl )methyl]-4H-karbazol-
což je syntetická sloučenina, která selektivně antagonizuje receptory 5-HT3 a vykazuje zajímavé vlastnosti jako antiemetikum v chemoterapii, jakož i při léčbě bolestí hlavy, schizofrenie, úzkostných stavů, obezity a mánie.
Dosavadní stav techniky
V patentu ES 548430 je popsána výroba 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[ ( 2-methyl-lH-imidazol-l-yl )methyl ]-4Hkarbazol-4-onu reakcí karbazolonu vzorce III
kde Y představuje methylenskupinu nebo halogenmethylskupinu, s 2-methylimidazolem.
V patentu ES 556101 je popsána výroba 1,2,3,g-tetrahydro-O-methyl-S-C (2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H karbazol-4-onu oxidací karbazolu obecného vzorce IV
kde A představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
V patentu ES 539852 je popsána výroba 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[ (2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl ]-4H karbazol-4-onu alkylaci karbazolonu obecného vzorce V
kde R-[_ a/nebo R2 představuje atom vodíku.
V patentu ES 2000935 je popsána výroba 1, 2,3,9-tetra hydro-9-methyl-3-[ (2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H karbazol-4-onu cyklizací fenylhydrazinového derivátu vzorce VI
V patentu ES 2000936 je popsána výroba 1,2,3,9-tetra hydro-9-methyl-3-[ (2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl ]-4H karbazol-4-onu cyklizaci anilinového derivátu obecného vzorce VII
(VII) kde X představuje atom vodíku nebo halogenu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[ (2-methyl-lH-imidazol-l-yl )methyl]-4Hkarbazol-4-onu obecného vzorce I
jehož podstata spočívá v tom, že se 2-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl ] -4-( l-methylindol-2-yl )máselná kyselina vzorce II
cyklizuje za podmínek Friedel-Craftsovy acylační reakce prostřednictvím aktivace karboxylové skupiny pomocí kyselé katalýzy, v prostředí vhodného rozpouštědla, načež se požadovaný produkt obvyklým způsobem izoluje.
Aktivace karboxylové skupiny se provádí převedením karboxylové kyseliny na halogenid kyseliny nebo směsný anhydrid s kyselinou trifluoroctovou, methansulfonovou nebo trifluormethansulf onovou, přednostně na směsný anhydrid s kyselinou trifluoroctovou.
Jako kyselého katalyzátoru se může použít anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné nebo Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý, chlorid zinečnatý nebo chlorid hlinitý. Přednostně se používá kyseliny fosforečné.
Reakce se provádí v aprotickém organickém rozpouštědle, jak je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, ether, tetrahydrofuran nebo acetonitril, přednostně v acetonitrilu.
Cyklizace se účelně provádí při teplotě v rozmezí od -60 do + 50 °C, přednostně při 0 °C.
Po dokončení reakce se požadovaný produkt konvenčním způsobem izoluje a překrystaluje z organického rozpouštědla, přednostně methanolu. Získá se chemicky čistý 1,2,3,9-tetrahydro-9-methy 1-3-[ (2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4Hkarbazol-4-on.
Sloučenina obecného vzorce II se může vyrobit reakcí 2methylen-4-( 3-karboxy-l-methylindol-2-yl )máselné kyseliny vzorce VIII
COOH (VIII) s 2-methylimidazolem. Reakce se účelně provádí při teplotě rozmezí od 100 do 200 °C, přednostně při 150 °C.
Reakce se provádí ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je teluen, xylen nebo brombenzen nebo jejich směsi, nebo bez rozpouštědla. Přednostně se pracuje bez rozpouštědla.
Po dokončení reakce se požadovaný produkt konvenčními prostředky izoluje a překrystaluje z organického rozpouštěd la, jako methanolu, toluenu, dimethoxyethanu nebo methoxyethanolu, přednostně dimethoxyethanu.
Dikarboxylová kyselina vzorce VIII se získá hydrolýzou 2 methylen-4- (3-ethoxykarbonyl-l-methylindol-2-yl )máselné kyseliny vzorce IX
Tuto sloučeninu je pak možno vyrobit reakcí ethyl 1,2-dimethylindol-3-karboxylátu vzorce X (X)
ϊ
COOEt
CH
CH (který se získá způsobem popsaným v John E. Macor, Kewin Ryan, Michael E. Newman, J. Org. Chem. 54, 4785, 1989) s α-brommethylakrylovou kyselinou vzorce XI
Br
COOH (XI)
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-methylen-4- (3-ethoxykarbonyl-l-methylindol-2-yl)máselná kyselina
K roztoku lithné soli, která byla vyrobena z 4,34 g (20 mmol) ethyl 1,2-dimethylindol-3-karboxylátu, ve 150 ml tetrahydrofuranu, udržovaného při -60 °C, se v průběhu 10 s přidá roztok 4,98 g (30 mmol) α-brommethylakrylové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu. Teplota by neměla přestoupit - 50 °C. Po dvouhodinovém míchání při - 60 °C se roztok nalije do směsi obsahující 400 g ledu, 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 200 ml ethylacetátu. Po rozdělení se fáze oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší šíraném hořečnatým a odpaří. Výsledná pevná látka se překrystaluje z toluenu a potom z methanolu. Získá se 3,0 g (50 %) analyticky čisté titulní sloučeniny, ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 138 až 140 °C 1H-NMRS(CDC13): 1,46 (t, J = 7,1, 3H, -CH2-CH3), 2,62-2,71 (m, 2H,-CH2-C=C), 3,36-3,48 (m, 2H, indol-CH2), 3,78 (s, 3H, N-CH3), 4,41 (q, J = 7,1, 2H, -CH2-CH3), 5,81 (d, J = 1,2, 1H, -C=CH), 6,37 (d, J = 1,2, 1H, -C=CH), 7,15-7,40 (m, 3H, aromatický), 8,10-8,20 (m, 1H, aromatický)
Příklad 2
2-methylen-4-( 3-karboxy-l-methylindol-2-yl )máselná kyselina
K suspenzi 5,7 g (18,9 mmol) sloučeniny z příkladu 1 v 15 ml methanolu a 15 ml vody se přidá 19 g hydroxidu draselného a vzniklá směs se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs nalije do směsi 200 g ledu a 200 ml vody a okyselí 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt se odfiltruje a suspenduje ve 250 ml toluenu. Potom se 100 ml toluenu ze směsi oddestiluje a po ochlazení na 20 °C a další filtraci se získá 4,5 g (87 %) analyticky čisté titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 194 až 196 °C 1H-NMR5(CDC13): 2,40-2,60 (m, 2H, Índol-CH2-CH2_). 3,20 3,50 (m, 2H, indol-CH2-CH2-) , 3,77 (s, 3H, N-CH3), 5,59 (d,
J = 1,5, 1H, -C=C-H), 6,07 (d, J = 1,5, 1H, -C=C-H), 7,10 7,25 (m, 2H, aromatický), 7,46-7,54 (m, 1H, aromatický),
7,96 - 8,05 (m, IH, aromatický).
Příklad 3
2-[ (2-methyl-lH-imidazol-l-yl ]-4-(l-methylindol-2-yl)máselná kyselina
Směs 2,73 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu 2 a 2,46 g (30 mmol) 2-methylimidazolu se 2 minuty zahřívá na 160 °C.
Po ochlazení na teplotu místnosti se směs rozpustí v chloroformu, nanese na chromatografický sloupec oxidu křemičitého a eluuje směsí methylenchlorid/methanol, 70 :
30. Tak se získá 2,21 g (71 %) titulní sloučeniny ve formě analyticky čisté nažloutlé pevné látky.
Teplota tání: 198 až 199 °C 1H-NMR5(CDC13): 1,65 - 2,05 (m, 2H, indol-CH2-CH2-), 2,27 (s, 3H, C-CH3), 2,65 - 2,95 (m, 3H, indol-CH2- a -HC-COOH), 3,63 (s, 3H, N-CH3), 3,95 - 4,25 (m, 2H, imidazol-CH2-),
6,15 (s, IH, indol-H), 6,79 (d, J = 1,6, IH, imidazol-H) ,
6,90 - 7,10 (m, 3H), včetně při 7,06 (d, J = 1,6, IH, imidazol-H), 7,30 - 7,45 (m, 2H, aromatický)
Příklad 4
1,2,3,9-tetra-hydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-lyl)methyl]-4H-karbazol-4-on
K suspenzi 311 mg (1 mmol) sloučeniny z příkladu 3 v 10 ml acetonitrilu se přidá 28 μΐ (0,28 mmol) 85% kyseliny fosforečné. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přikape se k ní
353 μΐ (2,5 mmol) anhydridu trifluoroctové kyseliny. Po 15 minutách se směs nalije do směsi 50 g ledu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Pevný zbytek se překrystaluje z methanolu a tak se získá 160 mg (55 %) titulní sloučeniny ve formě analyticky čisté bílé pevné látky.
Teplota tání: 227 až 228,5 °C 1H-NMR5(CDC13) : 1,70 - 2,05 (m, 1H, H-C(2)),2,10 - 2,30 (m, 1H, H-C(2)), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,75 - 3,15 (m, 3H, H-C(l) a H-C(3)), 3,72 (s, 3H, N-CH3), 4,10 (dd, J = 8,15, 1H,
N-CH2), 4,70 (dd, J = 4,15, 1H, N-CH2), 6,85 - 7,05 (m, 2H, aromatický), 7,20 - 7,40 (m, 3H, imidazol-H a aromatický), 8,20 - 8,30 (m, 1H, aromatický).
PATENTOVÉ
Claims (6)
- PATENTOVÉI. Způsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H-karbazol-4-onu vzorce I vyznačující se tím, že se 2-[(2-methyl-lHimidazol-l-yl)methyl]-4-(l-methylindol-2-yl)máselná kyselina vzorce II cyklizuje za podmínek Friedel-Craftsovy acylační reakce prostřednictvím aktivace karboxylové skupiny pomocí kyselé katalýzy, v prostředí vhodného rozpouštědla, načež se požadovaný produkt obvyklým způsobem izoluje.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se sloučenina vzorce II aktivuje vytvořením směsného anhydridu, přednostně směsného anhydridu s kyselinou trifluoroctovou.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t i m, že se cyklizace provádí ve vhodném rozpouštědle a za přítomnosti kyselého katalyzátoru.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako reakčního prostředí použije aprotického organického rozpouštědla, přednostně acetonitrilu.
- 5. Způsob podle nároku 3,vyznačuj ící se tím, že se jako kyselého katalyzátoru použije kyseliny fosforečné.
- 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí při teplotě v rozmezí od - 60 do + 50 °c, přednostně při 0 °c.MP—267—93—Če
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09200552A ES2043535B1 (es) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Procedimiento para la obtencion de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-1h-imidazol-1-il)metil*-4h-carbazol-4-ona. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ39693A3 true CZ39693A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ281753B6 CZ281753B6 (cs) | 1997-01-15 |
Family
ID=8276385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93396A CZ281753B6 (cs) | 1992-03-13 | 1993-03-10 | Způsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2 methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl/-4H-karbazol-4 onu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100277414B1 (cs) |
| AR (1) | AR248019A1 (cs) |
| AT (1) | AT402730B (cs) |
| CZ (1) | CZ281753B6 (cs) |
| EG (1) | EG20262A (cs) |
| ES (1) | ES2043535B1 (cs) |
| FI (1) | FI105098B (cs) |
| GR (1) | GR930100094A (cs) |
| HU (1) | HU210775B (cs) |
| IS (1) | IS1783B (cs) |
| NO (1) | NO300973B1 (cs) |
| PL (1) | PL170751B1 (cs) |
| PT (1) | PT101216B (cs) |
| RU (1) | RU2109741C1 (cs) |
| SK (1) | SK278786B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100368895B1 (ko) * | 2000-03-30 | 2003-01-24 | 하나제약 주식회사 | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL190373C (nl) * | 1984-01-25 | 1994-02-01 | Glaxo Group Ltd | Een 3-gesubstitueerde aminomethyl-2,3-dihydro-4(1h)-carbazolon, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede een farmaceutisch preparaat. |
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8518741D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8617994D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1992
- 1992-03-13 ES ES09200552A patent/ES2043535B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-08 SK SK169-93A patent/SK278786B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 GR GR930100094A patent/GR930100094A/el not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 EG EG14493A patent/EG20262A/xx active
- 1993-03-10 CZ CZ93396A patent/CZ281753B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 NO NO930887A patent/NO300973B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 PT PT101216A patent/PT101216B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 AR AR93324474A patent/AR248019A1/es active
- 1993-03-11 KR KR1019930003609A patent/KR100277414B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 IS IS3985A patent/IS1783B/is unknown
- 1993-03-12 RU RU93004833/04A patent/RU2109741C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-12 HU HU9300718A patent/HU210775B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-12 PL PL93298037A patent/PL170751B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-12 FI FI931104A patent/FI105098B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-03-12 AT AT0048793A patent/AT402730B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2109741C1 (ru) | 1998-04-27 |
| FI105098B (fi) | 2000-06-15 |
| SK16993A3 (en) | 1993-11-10 |
| CZ281753B6 (cs) | 1997-01-15 |
| EG20262A (en) | 1998-05-31 |
| IS3985A (is) | 1993-09-14 |
| NO930887L (no) | 1993-09-14 |
| AR248019A1 (es) | 1995-05-31 |
| PT101216A (pt) | 1994-03-31 |
| ATA48793A (de) | 1996-12-15 |
| KR100277414B1 (ko) | 2001-01-15 |
| KR930019665A (ko) | 1993-10-18 |
| NO930887D0 (no) | 1993-03-11 |
| SK278786B6 (sk) | 1998-02-04 |
| IS1783B (is) | 2001-10-22 |
| FI931104A (fi) | 1993-09-14 |
| AT402730B (de) | 1997-08-25 |
| PT101216B (pt) | 1999-10-29 |
| NO300973B1 (no) | 1997-08-25 |
| HU210775B (en) | 1995-07-28 |
| ES2043535B1 (es) | 1994-08-01 |
| HUT64537A (en) | 1994-01-28 |
| HU9300718D0 (en) | 1993-05-28 |
| ES2043535A1 (es) | 1993-12-16 |
| PL170751B1 (pl) | 1997-01-31 |
| FI931104A0 (fi) | 1993-03-12 |
| PL298037A1 (en) | 1993-12-27 |
| GR930100094A (el) | 1993-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0200638B1 (fr) | Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) | |
| Bergman et al. | Intramolecular, ring closure of α, β-unsaturated 3-acylindoles | |
| RU2094428C1 (ru) | Способ получения бензопирановых соединений, промежуточные соединения и способы их получения | |
| WO2019015112A1 (zh) | 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法 | |
| Andrews et al. | Pyrrole-2, 3-quinodimethane analogues in the synthesis of indoles. Part 2.1 Synthesis and diels-alder reactions of 1, 6-dihydropyrano [4, 3-b] pyrrol-6 (1H)-ones | |
| HU218494B (hu) | Eljárás tiszta enantiomer cikloalkano-indol-,-azacikloalkano-indol- és pirimido[1,2-a]indol-karbonsavak és aktivált származékaik előállítására, valamint intermedierjeik | |
| CZ39693A3 (en) | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-£(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl| -4h-carbazol-4-one | |
| HU199806B (en) | Process for producing (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-phenyl-2h-benzazepin-2-one derivatives | |
| KR100221108B1 (ko) | 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]-에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조방법 및 이를 위한 중간체 | |
| EP0142754A2 (en) | 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR870001922B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US5498726A (en) | Preparation of physostigmine carbamate derivatives from physostigmine | |
| US20060058532A1 (en) | Process for the scalable synthesis of 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indole derivatives | |
| CZ614690A3 (en) | 3-methoxy-4-£1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl) indol-3-ylmethyl|-n-(2-methylphenylsulfonyl)benzamide, pharmaceutically acceptable salt thereof, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| GB2209336A (en) | Germinally substituted cyclic ether carboxylic acids | |
| RU2582127C1 (ru) | Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1н-пиразолил-4-карбоксилата | |
| US4495354A (en) | Process for bicyclic diketones | |
| JP2003506359A (ja) | １，５−ジアリール−３−置換ピラゾールの製造方法 | |
| EP0033214A2 (en) | Process for preparing therapeutically active triazoles | |
| JPS60181070A (ja) | カルバゾール誘導体の製造方法 | |
| US7601847B2 (en) | Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols | |
| US4267388A (en) | Process for producing ethynylbenzenes | |
| JPH04316531A (ja) | シクロヘキサノン誘導体 | |
| US5621115A (en) | Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids | |
| SU475770A3 (ru) | Способ получени изомеров 1 ( -оксифенэтил)-1-фенил-2,3,дигидроизоиндолов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110310 |