CZ36294A3 - Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

Description

Vynález se týká nových substituovaných imidazolinonových derivátů, které slouží jako blokátory receptorů angiotensinu II. Dále se vynález týká farmaceutických přípravků na bázi těchto sloučenin.

Sloučeniny podle vynálezu tedy inhibují působení hormonu angiotensinu II (AII), a proto jsou užitečné při odstraňování hypertense, indukované angiotensinem. Enzym renin působí na a2-globulin v krevní plasmě, angiotensinogen, za vzniku angiotensinu I, který je potom konvertován působením ACE na AII. Posledně uvedená látka je silným vasopresorovým činidlem, o němž se předpokládá, že je příčinou zvyšování krevního tlaku u různých savčích druhů, jako jsou krysy, psi a lidé. Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují účinek AII na jeho receptory v cílových buňkách a tím zabraňuje zvýšení krevního tlaku, které je způsobeno touto interakcí mezi hormonem a receptorem. Podáváním sloučeniny podle vynálezu savcům, kteří trpí hypertensí indukovanou AII, je možno dosáhnout snížení jejich krevního tlaku. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při léčbě kongestivního srdečního selhání. Podáváním sloučenin podle vynálezu s diuretiky, jako je furosemid nebo hydrochlorothiazid, bud ve formě postupné nebo kombinované terapie (nejprve se podávají diuretika), popřípadě ve formě fyzikální směsi, se posiluje antihypertensní účinek sloučenin podle vynálezu. Podáváním sloučenin podle tohoto vynálezu s nesteroidními protizánětlivými činidly (NSAID) se může zabránit ledvinovému selhání, k němuž někdy dochází při podávání NSAID.

Dosavadní stav techniky

Je známo několik peptidových analogů AII, které inhibují účinky tohoto hormonu tím, že kompetitivně blokují receptory, ale jejich experimentální a klinické aplikace byly až dosud omezeny částečnou agonistickou účinností a faktem, že nejsou orálně absorbovatelné (M. Antonaccio,

Clin. Expl. Hypertens. 1982, A4, str. 27 až 46; D. Η. P. Streeten a G. H. Anderson, Jr., Handbook of Hvpertension, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, vyd. A. E. Doyle, sv. 5, strana 246 až 271, Elsevier Science Publisher, Amsterodam, Holandsko, 1984).

Bylo též publikováno několik nepeptidových antagonistů AII. Tyto sloučeniny jsou zveřejněny v US patentech Č. 4 207 324, 4 340 598, 4 576 958, 4 582 847 a 4 880 804; evropských patentových přihláškách č. 028 834,

245 637, 253 310 a 291 969 a v článcích A. T. Chiu a další, Eur. J. Pharm. Exp. Therap., 1988, 157, strana 13 až 21; P. C. Wong a další, J. Pharm. Exp. Therap., 1988, 247, strana 1 až 7. Všechny citované US patenty, evropské patentové přihlášky č. 028 834 a 253 310 a dva výše uvedené články uvádějí substituované imidazolové sloučeniny, které jsou obecné vázány prostřednictvím nižšího alkylového můstku k substituované fenylové skupině, v evropské patentové přihlášce č. 245 637 jsou uvedeny deriváty 4,5,6,7-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-karboxylové kyseliny a jejích analogů, jakožto antihypertcnsní činidla, konkrétně blokátory kanálků pro vápenaté ionty.

L. Chang a další (EP 0 412 594 A, přihláška podána 23. července 1990) jsou zveřejněny substituované triazolinony, triazolinethiony a triazoliniminy obecného vzorce

Tvrdí se, že tyto sloučeniny jsou antagonisty AII, které jsou užitečné při léčbě hypertense, kongestívního srdečního selhání a zvýšeného intraokulárního tlaku.

C. Bernhart a další v přihlášce WO 91/14679 (publikované 3. října 1991) publikovali heterocyklické N-substituované deriváty obecného vzorce

Tyto sloučeniny jsou údajně antagonisty AII, které jsou užitečné při léčbé kardiovaskulárních poruch, jako je hypertense.

F. Ostermeyer a další publikovali v EP 475 898 (datum publikace 18. března 1992) heterocyklické N-substituované deriváty obecného vzorce

X

Tyto sloučeniny jsou údajně antagonisty ATI, které jsou užitečné při léčbě kardiovaskulárních poruch, jako je hypertense.

P. Herold a P. Búhlmayer, EP 0 407 342 A2, popsali substituované pyrimidinony, pyrimidinthiony a pyrimidiniminy obecného vzorce

Rz těchto sloučeninách se v této přihlášce tvrdí, že jsou antagonisty AII, které jsou užitečné při léčbě hypertense.

E. Allen a další v EP n 419 048 A (datum podání 21. srpna 1990) popsali podobnou sérii pyrimidinonů, o které se tvrdí, že zahrnuje antagonisty AII, které jsou užitečné při léčbě kongestivního srdečního selhání a zvýšeného intraokulárního tlaku.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové antagonisty receptoru angiotensinu II a farmaceutické přípravky na jejich bázi. Podle jednoho aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I

R⁷

kde

R¹ představuje zbytek, vázaný v jiné poloze než v poloze ortho, obecného vzorce

R² představuje

(a)	vodík,
(b)	halogen, tj. fluor, chlor, brom a jod,
(C)	alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku,
(d)	alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
(e)	acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
(f)	alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
(g)	alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
(h)	alkylsulfonylskupinu s l až 4 atomy uhlíku,
(i)	hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
(j)	aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

(k)	-co2h,
(1)	-CN,
(m)	tetrazol-5-ylskupinu,
(n)	-CONHOR13,
(o)	-so2nhr23,
(P)	-nh2,
(q)	alkylaminoskupinu s 1	až 4 atomy uhlíku,
(r)	dialkylaminoskupinu s z alkylových zbytků,	1 až 4 atomy uhlíku v každém
(s)	-nhso2r24,
(t)	-no2 ,
(u)	furylskupinu,
(V)	arylskupinu,
kde	arylskupina představuje	fenylskupinu, která je

popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, kyanoskupinu, karboxyskupinu, skupinu vzorce -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃ a “C0₂~ a benzylskupinu;

R³ představuje (a) vodík,

Ch) halogen, (c) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (d) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (e) alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁴ představuje (a) -CN, (b) -no₂, (c) -CC^R¹¹;

R⁵ představuje (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (d) alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, (e) alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;

R představuje (a) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, (b) alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, (c) alkinylskupinu se 3 a 8 atomy uhlíku, (d) cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, (e) cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, (f) cykloalkylalkylskupinu se 4 až 10 atomy uhlku, (g) cykloalkylalkenylskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (h) cykloalkylalkinylskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (i) -(ch₂)_sz²(CH₂)_mR⁵, (j) fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu a benzyloxyskupinu;

(k) benzylskupinu, která je popřípadě substituována ve fenylovem kruhu jedním až dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu;

r⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího (a) vodík, (b) alkylskupinu ε 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu,

(C>	cykloalkylskupinu se 3	až 6 atomy	uhlíku,
(d)	no2,
(e)	CN,
(f)	CONR15R16,
(g)	co2r17,
(h)	OR18 ,
(i)	(CH2)nCONR15R16, kde n	je číslo 1	až 4,
(j)	(CH2)nCO2R17, kde n je	číslo 1 až	4,
<*)	(ch2)nCO2R18, kde n je	číslo 1 až	4,
(1)	arylskupinu, definovanou výše,
(m)	CH2-arylskupinu, v níž	je arylový	zbytek definován

výše,

Q

R a R dohromady představuji také atom siry, atom kyslíku, skupinu obecného vzorce NR¹⁹ nebo CR¹¹R¹²;

Q 1 Π ,

R a R dohromady představuji také skupinu vzorce -(CH₂)^-, -(CH₂)_nX(CH₂)_m- nebo NR¹⁹;

R⁹ a R¹⁰ dohromady představují také atom síry nebo atom kyslíku, za předpokladu, že R⁷ a R⁸, jednotlivě nebo oba dohromady, nepředstavují alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo která je substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (CH₂)_nOR¹⁸, arylskupinu, která je definována výše a skupinu obecného vzorce -(CH₂)_t-;

R⁷ a R⁹ dohromady představují také imidovou skupinu obecného vzorce -CONR²²CO-;

R⁷ a R⁹ dohromady představují také skupinu obecného vzorce -CH2NR²²CH2-, za předpokladu, že jak R⁷ a R⁸, tak R⁹ a R¹⁰, nepředstavují síru, kyslík, NR¹⁹ nebo -(CH₂)_t~;

(n) 3-indolylmethylskupinu, (o) 4-imidazolylmethylskupinu;

R¹¹ a R¹² nezávisle představuje vždy (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylskupinu, (e) benzylskupinu, (f) R¹¹ a R¹² mohou dohromady představovat také skupinu

R¹³ představuje (a) vodík, (b) methylskupinu, (c) benzylskupinu;

R¹⁴ představuje

(a)	-co2h,
(b)	-ch2co2h,
(c)	-c(cf3)2oh,
(d)	-CONHNHSO2CF3,
(e)	-CONHOR13,
(f)	-CONHSO2R24,
(g)	-conhso2nhr23,
(h)	-C(OH)R23PO3H2,
(i)	-nhcocf3,
(j)	-NHCONHSO2R24,
(k)	-nhpo3h2,
(1)	-nhso2r24,
(m)	-NHSO2NHCOR24,

- ιυ (η) -ΟΡΟ₃Η₂, (ο) -OSO₃H, (ρ) -PO(OH)R²³, (q) -ΡΟ₃Η₂, (r) -SO₃K, (ξ) -so₂nhr²³, (t) -SO₂NHCOR²⁴, (u) -SO₂NHCONHR²³f (V)

N-N //

N

N

H (w)

N-N li

-conh^_N'^N

Η , (x)

N-N

ΛΛ

N'

CF, (y)

R“ f

N-N li

Η ,

R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představuje vždy (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (c) arylskupinu definovanou výše,

IX (d) aralkylskupinu, v níž je arylový zbytek definován výše a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹⁵ a R¹⁶ mohou dohromady představovat (a) piperidinový kruh, (b) morfolinový kruh, (c) piperazinový kruh, který je popřípadě N-substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou nebo benzylskupinou;

R₁₇ představuje

(a) (b) (c) (d)	vodík, alkylskupinu s fenylskupinu, benzylskupinu;	1 až 6 atomy	uhlíku,
představuje
(a)	vodík
(b)	alkylskupinu s	1 až 6 atomy	uhlíku,
(c)	fenylskupinu,
(d)	benzylskupinu;

Q

R představuje (a) vodík, (b) OR¹⁸, (c) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) arylskupinu, (e) alkylarylskupinu, v níž je arylový zbytek definován výše a v níž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (f) NR²⁰R²¹;

r20 _{a r}21 _nezávisle představuje vždy (a) vodík, (b) (c) (d) alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, benzylskupinu,

Λ *7

R^zu _a dohromady mohou také představovat (a) piperidinový kruh, (b) morfolinový kruh, (c) piperazinový kruh, který je popřípadě N=substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou nebo benzylskupinou;

r22 představuje (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) benzylskupinu;

o

R představuje (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, (c) arylskupinu, (d) -CH₂-arylskupinu, v níž je arylový zbytek definován výše, (e) heteroarylskupinu;

kde heteroarylskupina představuje nesubstituovanou, monosubstituovanou nebo disubstituovanou pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou cyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje 1 až 3 heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, halogen, nitroskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylskupinu, benzylkarbonylskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;

R²⁴ představuje (a) arylskupinu definovanou výše, (b) cylkoalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, (c) perfluoralkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, (d) alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího arylskupinu, definovanou výše, heteroarylskupinu, definovanou výše, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, halogen, nitroskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylskupinu, benzylkarbonylskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a skupinu vzorce -PO₃H₂;

(e) heteroarylskupinu, definovanou výše;

X představuje (a) síru, (b) kyslík, (c) -NR²²-;

Z představuje (a) -0-, (b) -S-, (c) -NR¹¹-;

m je číslo 1 až 5;

n je číslo 1 až 4;

s je číslo 0 až 5;

t je číslo 2 až 5;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž

R¹ představuje zbytek, vázaný v poloze para, obecného vzorce

R⁶ představuje (a) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, (b) alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, (c) alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, (d) cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhJíku, (e) fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu a benzyloxyskupinu;

(f) benzylskupinu, která je popřípadě ve fenylovém kruhu substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu;

R⁷ , R⁸, R⁹ a Rⁱ⁰ nezávisle představuje vždy (a) vodík (b) alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, (c) cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (d) arylskupinu, definovanou výše;

R⁷ a R⁸ dohromady představují také atom síry, atom kyslíku, skupinu obecného vzorce NR¹⁹ nebo CR¹¹R¹²;

R⁹ a R¹⁰ dohromady představují také skupinu obecného vzorce -(CH₂)_nX(CH₂)_m ^nebo NR¹⁹, 2a předpokladu, že R⁹ a R¹⁰ dohromady nepředstavují skupinu obecného vzorce NR¹⁹ nebo -(CH₂)_t~, pokud R⁷ a R⁸ dohromady představují atom síry, atom kyslíku nebo skupinu NR^⁹;

R⁹ a R¹⁰ dohromady představují také atom síry nebo atom , “7 Q kyslíku, za předpokladu, že R' a R , jednotlivě, ani dohromady nepředstavují alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (CH₂)_nOR¹⁸, arylskupinu definovanou výše a skupinu vzorce -(CH₂)_t-;

r!⁴ představuje

(a)	-co2h,
(b)	-conhso2r24,
(c)	-nhconhso2r24
(d)	-nhso2r24,
(e)	-NHSO2NHCOR24
(f)	-po3h2,
(g)	-so3h,
(h)	-so2nhr23,
(i)	-SC2NHCOR24,
(j) (k)	-SO2NHCONHR23

(1)

N-N // '*

-conh^_n ⁿ

H a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Ještě větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I s výše uvedeným přednostním rozsahem substituentů kde o

R představuje (a) vodík, (b) halogen, (c) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (d) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ představuje (a) alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (b) alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, (c) alkinylskupínu se 3 až 4 atomy uhlíku, (d) představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu a benzyloxyskupinu;

R¹⁴ představuje (a) -CO₂H, (b) -CONHSO₂R²⁴, (c) -NHCONHSO₂R²⁴, (d) -nhso₂r²⁴, (e) -NHSO₂NHCOR²⁴, (f) -SO₂NHR²³, (g) -SO₂NHCOR²⁴, (h) -SO₂NHCONHR²³,

a jejich farmaceuticky vhodným solím.

Díky antagonistické účinnosti vzhledem k angiotensinu II se největší přednost dává sloučeninám s rozsahem substituentů, bezprostředně uvedeným výše, kde R¹ představuje skupinu obecného vzorce

R^u

a jejich farmaceuticky vhodným solím.

Jako ilustrativní příklady sloučenin podle vynálezu, kterým se dává největší přednost, je možno uvést

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[ (2 ' -(lH-tetrazol-5-yl)(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-butyl-l-[ ( 2 ' - (lH-tetrazol-5-yl )(1,1' -bifenyl)-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-butenyl-l-[ (2' - (lH-tetrazol-5-yl) (1,1' -bifenyl )-4-yl)methyl ]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-di(trifluormethyl)-2-propyl-l-[(2'-(1Htetrazol-5-yl )-(1,1¹ -bifenyl) -4-yl) methyl ] -4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dicyklopropyl-2-propyl-l- [ ( 2'-(IH-tetrazol5-yl)-(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-butenyl-1-[(2'-{N-((fenylsulfonyl) karboxamido)bifen-4-yl)methyl)-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[(2'-(trifluormcthansulfonylamido)bifen-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5, 5-dimethyl-2-propyl-l-L(2'-(N-benzoylsulfonamido)bifen-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[(2' — (N—(4-chlor)benzoyl sulfonamido)bifen-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- diazaspiro-((4,5))-deka-3-en-2-propyl-l-[( 2 ' - (1Htetrazol-5-yl)-(1,1'-bifenyl-4-yl)methyl]-4H-imidazo1-4-on,

3.5- dihydro-5-(1-fenylethyliden)-2-propyl-3-[(2'-(1Htetrazol-5-yl)-(1,1' -bifeny1-4-y1)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[(2 * -(N-hexanoylsulfonamido)bifenyl-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[(2'-(N-trifluoracetylsulfonamido)bifenyl-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on.

Farmaceuticky vhodné soli zahrnují jak kovové (anorganické) soli, tak organické soli. Seznam vhodných solí je uveden v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, strana 1418 (1985). Odborníkům v tomto oboru je dobře známo, že vhodná solná forma se volí v závislosti na fyzikální a chemické stálosti, sypkosti, hygroskopičnosti a rozpustnosti. Přednostními solemi podle vynálezu jsou proto soli draselné, sodné, vápenaté a amonné.

Dále je podrobněji popsána syntéza sloučenin podle tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat za použití dále popsaných reakcí a technik. Tyto reakce se provádějí v rozpouštědle, které se hodí pro použité reakční činidla a látky a pro prováděnou reakci. Odborníkům v oboru chemické syntézy je zřejmé, že funkční skupiny, přítomné v imidazolovém zbytku a jiných částech molekuly, musí být konsistentní s navrhovanými chemickými reakcemi. To často vyžaduje posouzení vhodného pořadí syntetických stupňů, použití chránících skupin, podmínek, za kterých se chránící skupiny odštěpují a aktivace benzylové polohy, aby bylo možno dosáhnout připojení k atomu dusíku imidazolového jádra. Je třeba chápat, že ne všechny sloučeniny obecného vzorce I, spadající do dané třídy, jsou nutně připravitelné všemi metodami, které jsou v souvislosti s touto třídou sloučenin popsány. Substituenty ve výchozích látkách mohou být neslučitelné s některou z reakčních podmínek, které jsou nutné při některých z popsaných metod. Taková omezení na rozsah substituentů, který je slučitelný s reakčními podmínkami, jsou zřejmá odborníkům v tomto oboru a pro sloučeniny s nekompatibilními substituenty je potom třeba použít alternativních metod, které jsou v dalším popisu také uvedeny.

Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují chirální centrum, je možno štěpit na čisté nebo z části čisté optické isomery kterýmkoliv z vhodných postupů, které jsou známé odborníkům v tomto oboru.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat alkylací soli alkalického kovu imidazolinu vzorce la za použití vhodně chráněného benzylhalogenidového, mesylátového (OMs) nebo tosylátového (OTs) derivátu vzorce 2, jak je to znázorněno ve schématu 1.

Schéma 1

Q = I, Br, OMs, OTs

V závislosti na druhu báze, může alkylace probíhat selektivně v poloze N¹ nebo N³. Tak například, když R¹ představuje 4-[2'-(N-trifenylmethyl)tetrazolylfenyl], a R oba představuji atomy vodíku a R a R⁴· dohromady představují kyslík, získají se působením natriumhydridu na požadované imidazolinony vzorce 1 sloučeniny vzorce 3. Působením 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuranu na sloučeninu vzorce 3 po dobu několika hodin nebo až přes noc dojde k odštěpení tritylové skupiny z tetrazolu, za vzniku imidazolinonového derivátu vzorce 4. Struktura sloučeniny vzorce 4 byla potvrzena rentgenovou krystalografickou analýzou. Když se použije jako báze uhličitanu draselného, získá se regioisomer vzorce 5 (viz schéma 2). Tyto isomery mají různé fyzikální a biologické vlastnosti.

- ζι Schéma 2

R⁷

N-^R⁸

R6^AN^0

I

H

HCI(aq)

HCI(aq)

R⁷

N-(-R⁶

Á V _r5^_n 0 N=N N _v NH

N=N N NH

zz

V těch případech, kdy se alkylácí získá směs dvou regioisomerů, může se tato směs rozdělit a oddělené regioisomery se mohou přečistit konvenčními separačními postupy, jako je chromatografie nebo krystalizace. Je-li oddělování regioisomerů konvenčními technologiemi obtížné, může se směs převést na vhodné deriváty, které lze oddělovat obvyklými separačními metodami.

Benzylhalogenidy vzorce 2 je možno připravovat způsoby popsanými v evropských patentových přihláškách Č. 324 377, 324 377 A2, 400 974, 401 030, 400 835; US patentu č. 4 820 843 a v citacích, které jsou ve výše uvedených dokumentech zmíněny.

Výchozí imidazolinony jsou snadno dostupné kteroukoliv z četných standardních metod. Tak například, imidazolinony vzorce 1 je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 3. Aminonitril vzorce 7 je snadno dostupný z aldehydů a ketonů Streckerovou syntézou a jejími různými modifikacemi (R⁷ = R⁸ = CF₃, Y. V. Zeifman, N. P. Gambaryan, I. L. Knunyants, Dokl. Akad. Nauk. SSSR, 153, 1963). Působením triethylaminu a jednoho ekvivalentu vhodného acylchloridu nebo aroylchloridu vzorce 8 na tento aminonitril v methylenchloridu při teplotě místnosti přes noc se získá odpovídající amidonitril vzorce 9. Alternativně se může tento nitril vyrobit způsobem popsaným v německé patentové publikaci DE 3 704 100 Al. Tento nitril se může hydrolýzovat na diamid vzorce 10 standardními postupy, jako například působením kyseliny chlorovodíkové, po níž se reakční směs nechá reagovat s hydroxidem amonným. Působením IN hydroxidu sodného na tento diamid, způsobem popsaným v E. Mohr, J, Pract. Chem. 81, 49, 1910, se získá imidazolinon vzorce 1.

Schéma r; ^r« h₂n^acn

O ⁺ CI^R⁶

V

HN CN °H

R⁶

1. HCl (konc) — »

2. NH₄OH

R\ R^e hnV o=( nh₂

R⁶

NaOH

R⁷

N-^-R⁸ r6^_N^O

H

Imidazolinony vzorce 1 je alternativně možno získat způsobem popsaným ve schématu 4. Působením diterc.butylperoxodikarbonátu vzorce 12 se dvěma nebo více ekvivalenty báze na aminokyselinu vzorce 11 se získá BOC (terc.butyloxykarbonyl)-chráněná aminokyselina vzorce 13 (M. Bodanszky a A. Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, 1984). Chráněný aminoamid vzorce 14 je možno syntetizovat tak, že se sloučenina 13 nejprve převede na aktivní ester, načež se v dalším stupni použije amoniaku. Deprotekce za použití plynného chlorovodíku vede k hydrochloridu aminoamidu vzorce 15. Z této sloučeniny se působením dvou nebo více ekvivalentů báze a vhodného acylchloridu nebo aroylchloridu získá diamid vzorce 10, který lze cyklizovat působením IN hydroxidu sodného, způsobem uvedeným výše.

Schéma 4

NaOH

R⁷

N4-R⁸ a^n^o r

H

Podobně lze sloučeninu vzorce 10 získat reakcí aminokyseliny s požadovaným chloridem kyseliny, buď Schotten - Baumannovým postupem nebo jednoduše mícháním těchto látek v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličítan sodný, pyridin nebo triethylamin, po níž se provede kondenzace s amoniakem, prostřednictvím různých amidotvorných nebo peptidotvorných reakcí, jako je kondenzace pomocí DCC, azidová kondenzace, syntéza pomocí směsného anhydridu nebo jakýkoliv jiný kondenzační postup, který je znám odborníkům v tomto oboru.

Za použití 1-amino-l-cykloalkylkarboxylových kyselin se při výše uvedeném postupu získají imidazolinonové výchozí látky pro přípravu spirosubstituovaných imidazolinonú obecného vzorce I.

Imidazolinony vzorce 1 je také možno získat způsobem popsaným v japonské patentové publikaci č. JP 58055467.

Imidazolinony vzorce 1, v nichž R⁷ a R⁸ představuje vždy fenylskupinu, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 5 reakcí benzilu vzorce 16 s alkyl- nebo arylamidinhydrochloridem vzorce 17 (A. W. Cox, Org. Syn., 1, 5, R. T. Boere, R. T. Oakley, R. W. Reed, J. Organomet. Chem., 331, 161, 1987), za přítomnosti báze jako IN hydroxidu sodného (G. Rio a A. Rajón, Bull. Soc. Chim. France, 543, 1958 a citace uvedené v tomto odkazu).

Schéma 5

NH · HCÍ + NaOH nh₂ -17

R⁶

R⁷

N-f-R^e

I

H

Imidazolinthiony vzorce 19 je možno připravovat reakcí požadovaného alkylovaného imidazolinonu vzorce 18 s Lawessonovým reakčním činidlem nebo pentasulfidem fosforečným způsobem popsaným v Μ. P. Cava a Μ. I. Levinson, Tetrahedron, 41, 5061, 1985 (Schéma 6).

Schéma 6

R⁷ n4-r⁸

Ji V

Lawessonovo reakční činidlOpe^fsJ^S

I (CH₂)n

,. Λ VÁ

R^{2 n}'

9

Sloučeniny vzorce 20 je možno připravit reakcí požadovaného alkylovaného imidazolinonu vzorce 18 s Meerweinovým reakčním činidlem, H. Meerwein, Org. Syn., 5, 1080, 1973, v etheru, po níž se provede zpracování s amoniakem, alkyl- nebo arylaminem, hydroxylaminem nebo hydrazinem, jak je to znázorněno ve schématu 7. Aminaly vzorce 21 je možno připravit redukcí příslušných iminů vzorce 20 lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu nebo natriumborhydridem v ethanolu po dobu od 1 do 24 hodin při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla. Sloučeniny vzorce 20 lze alternativně připravit alkylací iminů vzorce 22 příslušnými benzylhalogenidy vzorce 2.

Schéma 7

Iminy vzorce 22 se mohou připravovat bazicky katalyzovanou cyklizační reakcí amidoamidinů vzorce 23, které byly připraveny reakcí amidonitrilu vzorce 9 s bezvodým chlorovodíkem v ethanolu, po níž následuje reakce s amoniakem nebo aminem (viz schéma 8).

Schéma

HN CN

2. NH₂R¹⁹

I

H

Jak je zřejmé ze schématu 9, imidazolinthion vzorce ft

24, v němž R nebo R je odlišný od vodíku, je možno připravovat reakcí příslušného imidazolinonu vzorce 1 s Lawessonovým reakčním činidlem nebo pentasulfidem fosforečným, způsobem popsaným v Μ. P. Cava a Μ. I.

Levinson, Tetrahedron, 41, 5061, 1985. Alkylací za použití báze, jako je natriumhydrid, po níž se provede reakce s alkylhalogenidem, jako je methyljodid a dále pak oxidace m-chlorperoxobenzoovou kyselinou (MCPBA), se získá (methylsulfonyl)imidazol vzorce 25, který lze podrobit nukleofilní vytěsňovací reakci za použití nukleofilního činidla, jako je kyanid, za vzniku kyanoimidazolu vzorce 26. Tento kyanoimidazol se múze selektivně redukovat na kyanoimidazolin vzorce 27. Nitrilová skupina se může dále vypracovat na jinou funkční skupinu, jako je karboxylová skupina (sloučenina vzorce 28) nebo amidinová skupina (sloučenina vzorce 29), způsoby, které jsou známé odborníkům v tomto oboru.

- zy Schéma f⁷.

„^N-ť^R P,S,₀ m4-R· 1. CH,I —

R«' 'N' I

H

H

2. MCPBA

CN’ n-4-r^b redukce re^N^CN 26

R⁶

R⁷ n4-r⁸ ^nTcn í H H

R⁷ _R«^hA*S\ ^ri // CH0

R⁷ n4-r⁸ re^mVCOOH i H H

1. KCl, EtOH

2. NH₂R¹⁷

R⁷

N-(-R^e

H NHR¹

Kyanoimidazolin vzorce 30 se může hydrolýzovat a cyklizovat za použiti standardních postupů, jako je zpracování pomocí kyseliny chlorovodíkové a ethanolu, za vzniku cyklického imidu (sloučenina vzorce 31 ve schématu 10). Alkylaci za použití báze, jako je natriumhydrid, pomocí alkylhalogenidu se získá cyklický imidový derivát vzorce 32, který je možno redukovat redukčním činidlem, jako je diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) nebo lithiumaluminiumhydrid (LAH), za vzniku sloučeniny vzorce 33.

w> SJ

Jak je zřejmé ze schématu 11, hydroxyimidazolin vzorce 34 je možno připravit redukcí požadovaného imidazolinonu, v němž R⁷ a/nebo R⁸ nepředstavuje atom vodíku, působením redukčního činidla, jako je DIBAL-H. Hydroxylovou skupinu je možno snadno převést na etherovou skupinu (sloučenina vzorce 35) různými postupy, jako je zpracování pomocí terc.butoxidu draselného, natriumhydridu apod. v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, po němž se provede reakce s alkylhalogenidem, -tosylátem nebo -mesylátem při teplotě místnosti, v průběhu 1 až 24 hodin. Pokud R⁷ a/nebo R nepředstavuje polyfluorovanou nebo perfluorovanou alkylskupinu, může se hydroxylová skupina acylovat a tak vzniknou estery vzorce 38. Acylace se může provádět za použití jednoho až tří ekvivalentů acylhalogenidu nebo anhydridu v takovém rozpouštědle, jako je diethylether, dichlormethan a za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Hydroxyimidazolin se může zahřívat nebo nechat reagovat s kyselinou mravenčí, za vzniku acyliminiového iontu, na který lze působit nukleofilním činidlem, jako kyanidem, za vzniku kyanoimidazolinu vzorce 36, nebo aminem, za vzniku aminoimidazolinu vzorce 37.

- Ji R⁷

N-pR® rí^nAo l

R

8

R⁷

DIBAL-H N-4-R* - r»AiToh i H R

R⁷ n-4-r® _ne^_NTon¹⁸ i H R

R⁷ n-4-r® i H R

R®

R⁷

N-í-R^e ^njnhr” i H R

R⁷ n-4-r® A'^XnT° !

^K o 38 fí

Imidazolinony vzorce 1, v nichž R a R dohromady představují skupinu vzorce CR¹¹?¹², je možno připravovat způsobem popsaným v J. Lamboy, J. Am. Chem. Soc., 76, 133,

1954, A. Jain a A. K. Mukerjee, J. Indián Chem, Soc., 65,

141, 1988 , H. Lehr a další., J. Org. Chem., 75, 3640, 1953. Ve schématu 12 je znázorněna reakce alkyl- nebo arylimidátu vzorce 39 s hydrochloridem ethylesteru glycinu vzorce 40 a ketonem 41 v refluxujícím toluenu a terciární bází, jako je triethylamin, za vzniku požadovaného imidazolinonu. Sůl imidátu s kyselinou chlorovodíkovou se může připravit způsobem popsaným v Mc Elvain, J. Am. Chem. Soc., 64, 1825, 1942. Volná báze se může z této soli uvolnit působením uhličitanu draselného v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan.

- JZ

R⁶—

NH · HCI

OCH,CH,

NHj.HCI <

COOCHjCHa

O qn JL.pi2

3S }i:

//—R^:í

Ei,N o:uen

Sloučeniny podle tohoto vynálezu a způsob jejich přípravy jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Všechny díly a procenta jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak. Teplota je udávána ve stupních Celsia.

Příklady provedeni vynálezu

Přiklad l

Výroba 1,5-dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[(2'-(1Htetrazol-5-yl)-(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl]-4H-imida2ol-4-onu

Část A: Výroba 2-N-butyramidoisobutyronitrílu

Butyrylchlorid (23,0 g, 0,22 mol) se přikape k ochlazené směsi 2-amincisobupyronitrilu (16,8 g, 0,20 mol) a triethylaminu (25 g, 0,25 mol) v methylenchloridu (300 ml). Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do IN kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 mi), IN hydroxidem sodným (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se trituruje s hexanem a tak se získá světle žlutá pevná látka (18,2 g, 59 %).

Teplota tání: 57,9 až 58,4; M.S. m/e 155,2 (M⁺+H)

NMR (CDC1₃/TMS) Ó 0,96 (t, 3H), J = 7Hz, CH₃), 1,69 (m, 2H, CH₂), 1,70 (s, 6H, 2 CH₃), 2,18 (t, 2H, J = 7Hz, CH₂), 5,74 (s, IH, NH).

Část B: Výroba 2-N-butyramidoisobutylamidu

2-N-butyramidoisobutyronítril (6,0 g, 38,9 mmol) se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové (10 ml) při 0 °C. Přidá se chladná voda (50 ml) a potom se ihned přidá koncentrovaný hydroxid amonný až do pH 5 až 6. Směs se extrahuje několika dávkami methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí a zkoncentrují. Získá se bílá pevná látka (5,4 g, 82 %).

Teplota tání: 155,9 až 157,4, M.S. m/e 173,2 (M⁺+H)

NMR (CDC1₃/TMS) S 0,95 (t, 3H), J = 7Hz), CH₃), 1,59 (s,

6H), 2, CH₃), 1,66 (m, 2H, CH₂), 2,17 (t, 2H, J = 7ΗΖ, CH₂) , 5,57 (s, IH, NH), 6,10 (s, IH, NH), 6,60 (s, ΙΗ,ΝΗ).

Část C: Výroba 2-propyl-4,4-dimethyl-lH-imidazol-5(4H)-onu

2-N-butyramidoisobutylamid (5,4 g, 31,4 mmol) se rozpustí v IN hydroxidu sodném (40 ml) a směs se 30 minut zahřívá na 80 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a extrahuje několika dávkami ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se zkoncentrují a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 2,1 g bílé pevné látky.

Teplota tání: 66,5 až 68,5 M.S. m/e 155,2 (M⁺+H)

NMR (CDC1₃/TMS) δ 1,01 (t, 3H, J = 7HZ, CH₃), 1,34 (s, 6H, 2 CH₃), 1,73 (m, 2H, CH₂), 2,44 (t, 2H, J = 7HZ, CH₂).

Část D: Výroba 1,5-dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[(2 * (trifenylmethyltetrazol-5-yl) - (1, l ’-bifenyl)-4-ylJmethyl]4H-imidazol-4-onu

Směs uhličitanu draselného (500 mg, 3,7 mmol), 2-propyl-4,4-dimethyl-lH“imidazol-5-(4H)-onu (0,6 g, 3,9 mmol) a 4'-brommethyl-2-(trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu (1,08 g, 1,9 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,5-dihydro-5,5-dimethyl2-propyl-l-[(2'-(trifenylmethyltetrazol-5-yl)-(1,1’-bifenyl)-4-ylJmethyl]-4H-imidazol-4-on (70 mg, 14%) M.S. m/e 631,5 (M⁺+H)

NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,88 (t, 3H), J = 7HZ, CH₃), 1,38 (s, 6H,

CH₃), 1,67 (m, 2H, CH₂), 2,21 (t, 2H, J = 7Hz, CH₂), 4,56 (s, 2H, CH₂), 6,92 (d, J = 7Hz, 8H, H arom.), 7,11 (d, J =

7Hz, 2H, H arom.), 7,24 až 7,38 (m, 10H, H arom.), 7,47 (m, 2H, H arom.), 7,92 (m, 1H, H arom.).

Část E: Výroba 1,5-dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[(2'-(lHtetrazol-5-yl)-(1,1¹-bifenyl)-4-ylJmethyl]-4H-imidazol-4-onu

1,5-dihydro-5,5-diraethyl-2-propyl-l-[(2¹-(trifenylmethyltetrazol-5-yl) - (1,1 ’-bifenyl)-4-ylJmethyl]-4H-imidazol4-on (60 mg, 0,1 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a 10% kyselina chlorovodíková (3 ml) se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje 50% hydroxidem sodným na pH 8, zkoncentruje a zbytek se ochladí v ledové lázni. Sraženina se odfiltruje a pH vodného roztoku se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na 3.

Získaná bílá pevná látka se přesráží z ethylacetátu a hexanu. Získá se amorfní pevná látka (23 mg, 62 %).

Teplota tání: 127,5 až 129,9 M.S. m/e 389,2 (M⁺+H)

NMR (CDC1₃/TMS) δ 0,98 (t, 3H, J = 7Hz, CH₃), 1,50 (s, 6H, 2

CH₃), 1,76 (m, 2H, CH₂), 2,64 (t, 2H, J = 7Hz, CH₂), 4,77 (s, 2H, CH₂), 7,14 (s, 4H, H arom.), 7,41 až 7,58 (m, 3H, H arom.), 7,90 (m, 1H, H arom.).

Příklad 2

3,5-dihydro-5-(l-fenylethyliden)-2-propyl-3-[(2'1Htetrazol-5-yl)-(1,1'-bifeny1-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on

Část A: Výroba 2-propyl-4-(l-fenylethyliden)-lH-imidazol5-(4H)-onu

Ke směsi acetofenonu (1,2 ml, 0,01 mol, hydrochloridu ethylesteru glycinu (2,80 g, 0,02 mol) a ethylbutyrimidátu (3,0 g, 0,02 mol) ve 100 ml toluenu se přidá triethylamin (7,0 ml, 5 ekv.). Směs se 12 hodin zahřívá pod dusíkovou atmosférou na 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlorroethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a zkoncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 0,35 g Z-isomeru a 0,08 g E-isomeru.

M.S. m/e 229 (M⁺+H)

Z isomer, NMR (CDC1₃/TMS) S 1,01 (t, 3H, CH₃), 1,76 (m, 2H, CH₂), 2,53 (t, 2H, CH₂), 2,73 (s, 3H, CH₃), 7,39 (m, 3H,

H arom.), 7,78 (d, 2H, H arom.), 9,30 (S, 1H, NH).

E isomer, NMR (CDC1₃/TMS) 5 1,01 (t, 3H, CH₃), 1,72 (m, 2H, CH₂), 2,48 (t, 2H, CH₂), 2,50 (s, 3H, CH₃), 7,40 (m, 5H,

H arom.}, 9,0 0 (S, 1H, NH).

Část B: Výroba 3,5-dihydro-5-(l-fenylethyliden)-2-propyl-3[ (2’-trifenylmethyltetrazol-5-yl}-(l,1'-bifenyl-4-yl)methyl]4H-imidazol-4-onu

Natriumhydrid (0,15 g, 1,5 ekv., 50% suspenze v oleji) se přidá k 2-propyl-4-(l-fenylethyliden)-lH-imidazol5-(4H)-onu (0,47 g, 2,1 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Přidá se 4'-brommethyl-2-(trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (1,50 g, 1,28 ekv.) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs nalije do vody a extrahuje etherem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla, získá se 3,5-dihydro-5-(l-fenylethyliden)-2-propyl-3-[(2'-(trifenylmethyltetrazol-5-yl)(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on (0,22 g, světle žlutá pěna).

NMR	(cdci3/tms) δ 0	,89	(t,	3H, CH3)	, 1,60	(m,	2H,	CH	2)z 2,31
(m,	2H, CH2), 2,80	(s,	3H,	CH3), 4,	70 (s,	2H,	ch2;	),	6,91 (d,
6H,	H arom.), 6,99	(d,	2H,	H arom.)	, 7,80	(d,	2H,	H	arom.), 7,92

(d, 1H, H arom.).

Část C: Výroba 3,5-dihydro-5-(l-fenylethyliden)-2-propyl-3[ (2'-(lH-tetrazol-5-yl)-(1,1'-bifenyl-4-yl)methyl]4H-imidazol-4-onu

3,5-dihydro-5-(l-fenylethyliden)-2-propyl-3[ (2'-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-(1,1'-bifenyl-4-yl)methyl]4H-imidazol-4-on (0,17 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a 10% kyselina chlorovodíková (5 ml) se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje 50% hydroxidem sodným do pH 8, zkoncentruje a ochladí v ledové lázni. Sraženina se odfiltruje a pH vodného roztoku se upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 4 až 5. Získaná bílá pevná látka se promyje chladnou vodou a vysuší. Získá se žlutá pevná látka (80 mg), která je tvořena směsí Z- a E-isomeru v poměru 8:2.

M.S. m/e 463 (M⁺+H)

NMR (CDC1₃/TMS) δ 0,98 (t, 3H, CH₃), 1,67 (m, 2H, CH₂), 2,39 (t, 2H, CH₂), 2,76 (s, 3H, CH₃), 4,80 (s, 2H, CH₂), 7,04 až 7,20 (m, 4H, H arom.), 7,42 až 7,61 (m, 2H, H arom.), 7,63 (d 2H, H arom.), 7,99 (d, 1H, H arom.).

Příklad 3

3.5- dihydro-5-(fenylmethylen)-2-propyl-3-[ (2'-(lH-tetrazol5-yl)-(l,1’-bifenyl-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on

Směs uhličitanu draselného (83 mg, 2 ekv.), 2-propyl-4-(difenylmethylen)-lH-imidazol-5-(4H)-onu (90 mg, 0,3 mmol) a 4 '-brommethyl-2-(trif eny lmethy ltetrazol-5-yl) bifenylu (0,21 g, 1,2 ekv.) v dimethylformamidu (10 ml) se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu.

Roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surová směs se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:4), jako elučního činidla. Získá se

3.5- dihydro-5-(difenylmethylen)-2-propyl-3-[(2‘-(trifenylmethyltetrazol-5-yl)-(1,1'-bifenyl-4-yl)methyl]-4H-imidazol4-on (100 mg). M.l. m/e 767 (M⁺+H)

NMR (CDC1₃/TMS) δ 0,90 (m, 3H, CH₃) , 1,65 (m, 2H, CHJ, 2,38 (m, 2H, CH₂), 4,62 (s, 2H, CH₂), 6,88 až 7,50 (m, 30H,

H arom.), 7,61 (m, 2H, H arom.), 7,90 (d, 1H, H arom.). Výše uvedená sloučenina se detrityluje způsobem popsaným v příkladu 2C, za vzniku požadovaného produktu. M.S. m/e 524 (M⁺+H)

NMR (CDC1₃/TMS) δ 1,01 (t, 3H, CH₃), 1,78 (m, 2H, CH₂), 2,49 (t, 2H, CH₂), 4,75 (s, 2H, CH₂), 7,12 až 7,41 (m, 15H,

H arom.), 7,58 (m, 2H, H arom.), 8,10 (d, IH, H arom.).

Sloučeniny 1 až 230 v tabulce 1 se připraví způsoby popsanými v příkladech 1, 2 a 3 za použití vhodně substituovaných imidazolinonů a benzylhalogenidů.

Tabulka

Př	• R6	R7 R8	R9	Rl°	N. S . R14 (M++H)
T_	n-Pr	0	CH,	CH,	!H-Tetra20l-5-yl 389
2	n-?r	ClCgHs) ÍCH3)		0	lH-Tetrasol-5-yl 463
3	n-?r	C(C6HS)2		0	IH-Tetra:ol-5-yl 325
4	n-Pr	0	ch3	ch3	-CONHSO2C5H5
5	n-Pr	0	ch3	CH, w	-5O2NHCOCgHs
6	n-Pr	0	ch3	CH,	-SO2HHCO(n-CsH,, )
7	n-Pr	0	CH,	CH,	-SO2NHCO(cy-C3HsJ
g	n-?r	0	CH,	CH,	-SO2NHC0CH2C6H£
a	n-Pr	0	ch3	CH,	-COjH
10	n-?r	0	ch3	ch3	-CH2CO2H
11	n-Pr	c	CH,	CH,	-C(CF3)2QH
*	n-?r	c	CH,	ch3	-CONHNHSO2CF3
13	n-?r	0	CHt	CH,	-SO2NHCOC5H5(R^“CH3)
14	n-Pr	0	ch3	ck3	-5O2NHCO(n-CsHxi)(R2-CH3)
15	n-Pr	0	ch3	ch3	-SO2NHCO(cy-C3H5) ír2-CH3)
16	n-Pr	0	ch3	CH,	-CONHOCH3(R2-CH3)
_ 1	n-Pr		CHt	CH,	-SO2NHCO(n-3u)(R2-ch3)
19	n-Pr	0	ch3	ch3	-SO2NHCOCH2C6H5(R2-CH3)
19	n-Pr	0	ch3	ch3	-SO2NHCONH(n-Bu)
20	n-Pr	0	ch3	ch3	(R2-CH3) -NHSO2NHCO(n-Bu)

(r2-_Ch₃)

Př	R6	R7 R®	R9	Rio	r14
21	n-Pr	0	Cřk	ch3	-SO2NHCO(Í-C4H9) (R2-CH3)
22	n-Pr	0	<'	ch3	-CONHSO2C2H4OH (R2-CH3)
23	r.-Pr	0	Ch3	CH3	-CONHSO2NH(4-ClC6K4) (r2-ch3)
24	n-Pr	0	CH3	ch3.	-C(OH)CH3PO3H2
25	n-Pr	0	ch3	CH3	-SO2NHCOC6H5(R2-C1)
26	n-Pr	0	ck3	ch3	-SO2NHCO(n-CsHii) (R2-C1)
21	r.~?r	c	ch3	ch3	-SQ2NHCO (CV-C3H5·; (R2-C1)
28	p.-?r	0	ch3	ch3	-SO2NHCO(Í-C5H1χ) (r2»C1)
29	n-?r	0	- 'w.. 4	ch3	-502NHCO(n-Bu) (R2-C1>
30	n-Pr	0	CK3	ch3	-SO2NHCOCH2CgH5 (R2-C1)
3l	n-?r	0	ck3	ck3	-SO2NHCONH(n-Bu) (r2-C1)
32	n-?r	0	ch3	CK3	NHCOCF3 (R2-C1)
33	n-Pr	0	ch3	ch3	-NHPO2H (R2-Cl)
34	n-Pr	0	ch3	ch3	-nhconhso2(í-cjhi:} (r2-C1)
35	n-Pr	0	ck3	ch3	-NHSO2(cy-C3H5) (R2-C1)
3b	n-Pr	0	ch3	CH3	-OPO3H2 (R2-C1)
37	n-Pr	0	ch3	ch3	-SO2NHCOC6H5 (r2-f>

- 4C -

Př	R6	R7	R8 R®	R1 0	Rl*
38	n-Pr	C	ch.	ch3	-S02NHCO (n-CsHn) (R2-F)
39	n-Pr	c	CK,	CH?	-SO2NHCO(cy-C3Hs) (R2-F)
40	n-Pr	0	CK,	ch3	-SO2NHCOÍÍ-C5H11) ÍP.2-F!
41	n-Pr	0	CH,	ch3	-SO2NHCO(n-Su) (R2-F>
42	n-Pr	0	CH3	ch3	-5O2NHCOCH2C5H5 (R2-F)
43	n-Pr		CH-j	CH	-S02nHCONH(n-Bu) (R2-F)
44	n-Pr	c	«3	ch3	-CSO3H(R2-F)
45	n-Pr	0	CH,	ch3	-PO (OH) (n-CsHii.) (R2-F)
46	n-Pz	0	CK,	ch3	-?O3K2 <R2-F)
47	n-Pr	0	CK,	ch3	-5O3H(R2“í)
48	n-Pr	0	CH,	ch3	-SO2NH(4-C5NH4) (R2-F)
49	Π **	0	CK,	ck3	-SO2NHCOC5H5 (R^-n-Pr)
50	n-Pr	0	CK,	ch3	-SO2NHCO(n-C5Hn) (RJ-n-Pr)
51	n-Pr	0	CH,	ch3	-SO2NHCO(cy-C3Hs) (R^-n-Pr)
52	n-?r	0	ch3	ch3	-SO2NHCO(Í-C5H11) (R^-n-Pr)
53	n-Pr	0	CH,	ch3	-SO2NHCO(n-Bu) (R^-n-Pr)
54	n-Pr	0	ch3	ch3	-SO2NHC0CH2CgH5 (R3-n-Pr)

Př	R6	R7	R6 R9	R1 0 R1 4
55	n-Pr	0	ch3	CH3 -SO2NHCONH(n-Bu) (R3-n-Pr)
56	n-Pr	c	CH,	CH3 -SO2NH(n-Bu) (R3-n-Pr)
57	n-Pr	0	ch3	CK3 -SO2NHCONH (n-CsHn) (R3-n-Pr>
58	n-Pr	0	Cři3	CH3 -SO2NHCONH(Í-C5H11) (R3-n-Pr)
59	n-Pr	0	ck3	CH3 -SO2NHCONH{cy-C3H5) (R^-n-Pr)
60	n-?r	0	ck3	CH3 -SO2NHCONHCH2CgK5 (Rj-n-Pr)
61	n-?r	0	ch3	CH3 -SO2NHCOCgH5 (R2-Cl,R3-n-Pz)
62	n-Pr	0	ch3	CK, -SO2NHCO<n-C5Hi:) (R2-Ci,R3-n-Pr)
63	n-P r	0	ck3	CH3 -SO2NHCO(CV-C3H5) (r2-f,R3~n-Pr)
64	n-?r	0	ch3	CH, -SO2NHCO{Í-C5H11) (R2-F,R3-n-?r>
6;	n-Pr	0	ck3	CH3 -SO2NHCO(n-Su) (R2-Cl,R3-n-Pr)
66	n-Pr	0	ch3	CH3 -SO2NHCOCH2C6Hs ÍR2-F,R3-n-Pr)
67	n-Pr	0	ch3	CH3 -NHS02NHCO(n-Bu) (R2-Cl,R3-n-Pr)
68	n-Pr	0	ch3	CH3 -NHSO2NHCO (n-CsHn) (R2-F,R3-n-Pr)
69	n-?r	0	ch3	CH, -NHSO2NHCO {Í-C5HH) (R2-C1,R3-n-Pr)
70	n-Pr	0	CH,	CH3 -NHSO2NHCO(cy-C3Hs) (R2-Cl,R3-n-Pr)

Př	. R6	R7	R® R®	RlO R1*
71	n-Pr	0	CKt	CH3 -NHSO2NHCOCH2C6H5 [R2-F, P.3-n-pr;
72	r.“Pr	v	CHj	CK3 -S02NHCOCF3
73	n-Pr	N	ch3	CH3 lH-Tetrazol-5-yl
74	n-Pr	N	ch3	CH3 -SO2NHCO(4C1-C6H4)
75	n-?r	N	ch3	CH3 -S02NHCO(n-C5Hii) (R2-CH3)
76	n-Pr	N	CH·	rw-i -NHSQjHHCO } tR3-n-pr)
77	n-?r	£	CK3	CH3 lH-Tetrazol-5-yi
78	n-Pr	S	ch3	CH3 -SO2NHCO(4CI-C6H4)
75	r.-?r	£	CK3	CK3 -SO2NHCO<n-C5H3i) (r2-ch3)
70	n-Pr	S	ch3	CH3 -NHSO2NHCO (n-CsHn) (R^-n-Pr)
81	n-Bu	N	CK3	CH, LH-Tetrazol-5-yl
82	n-Bu	Ξ	ch3	CH3 lH-Tenrazol-5-yl
83	n-3u	S	ch3	CH, -NKSQ2NHCO(n-Bu)
84	n-Bu	0	CK3	CH3 -CONHSO2C5H5
85	n-Bu	0	CK3	CK3 -SO2NHCOC6H5
36	n-Bu	0	CK3	CH3 -SC^NHCOtn-CóKii)
87	n-Bu	0	ck3	CK3 -SO2NHCO(cy-C3H5)
88	n-Bu	0	CH-s ν'	CH3 -SO2NHCOCH2Ph
89	n-Bu	0	ch3	CH3 -NHSO2NHCO(Í-C4H9)
90	n-Bu	0	ch3	CH3 -NHSO2NHCO(n-Bu)
91	n-Bu	0	ch3	CH3 -NHSO2NHCO (n-CsHn)
92	n-Bu	Q	CKj	CH3 4ÍKSO2NHCO(cy—u)
93	n-Bu	0	ch3	CH3 -NHSO2NHCOCH2Ph
94	n-Bu	0	ch3	CH3 -SO2NHCO(4C1-C6H4)
95	n-Bu	0	ch3	CH3 -SO2NHCO (n-CsHn)

(R3-n-Pz)

Př. R*>	R7	R8 R9	R10	Rl*
96 n-Su	0	CH,	ch3	-S02NHCO (n-C5Hn) (R2-CH,)
97 n-Bu	0	CE-	ch2	-NHSO2NHCO(n-C5H22) (R3-n~Pr)
98 n-Bu	0	CH ί	ch3	-NHSO2NHCO(n-Bu) (R2-C1)
99 n-Bu	0	ch3	ch3	-SO2NHCOCF3
100 n-3u	0	ch3	ch3	-SO2NHCO (n-CsHn) (R2-C1, R3-n-Pr)
101 n-Bu	0	ch.	ck3	-NKSO2NHCO(Í-C5H11) (R2-F, R^-n-Pr)
102 n-Bu	σ-	ch.	ch3	-SO2NHCONH(n-Bu)(r2-
103.n-Pr	ε	c2h5	ch3	-NHSO2NHCO(n-Bu)
104 n-Pr	0	CjHi	CH3	-CONHSO2C6H5
105 n-Pr	0	C2K5	CH3	-SO2NHCOCgH5
106 n-Pr	0	c2K5	CH3	-SO2NHCO (n-C5Hi τ.)
107 n-Pr	0	c2a5	ch3	-SO2NHCO(CV-C3H5)
108 n-Pr	0	C3H;	ch3	-SO2NHCOCH2Ph
109 n-Pr	0	C2K5	ch3	-NHS02KHCO(Í-C4H9)
110 n-Pr	0	C2Hc	CK3	-NHSO2NHCO(n-Bu)
111 n-Pr	0	ClH; i.	CK3	-NHSO2l»HCO<n-C5Hii)
112 n-Bu	0	C3Hc	CH3	-NHSO2NHCO(CV-C3H5)
113 n-Bu	c	C2H;	ch3	-NHSO2NHCOCH2Ph
114 n-3u	0	c2h5	CH3	-SO2NHCO(4Cl-CgH4)
115 n-Bu	0	c2h5	CH3	-S02NHCO (n-C5Hn) (R3-n-Pr)
116 n-Bu	0	C2K5	ch3	-SO2NHCO{n-C5Hii.) (R2
117 n-Bu	0	C2K;	CHi	-NHSO2NHCO(n-CjHii) (R3-n-Pr)
110 n-Bu	0	c2h5	ch3	-NHSO2NHCO(n-Bu) (R2-C1)
119 n-3u	c	C2K;	ch.	-SC2NHCOCF3

Př.	R6	R7	R® R9	R10	Rl<
120	n-Bu	0	C2Kí	ch3	-SO2NKCO (n-CsHn 1 (R2-CI, R3-n-pX}
121	n-Bu	c		2H3	-NHSO2NHCO(i-C5HrJ <R2-f, R3-n-Pr)
122	n-Bu	0	C2Kc	ch3	-SO2NHCONH(n-Bu)(r2-C1)
123	n-Pr	0	C2H3	C->K= V	lH-Tetra2ol-5-yl
124	n-Pr	0	c2h5	C2H5	-CONHSO2CgH5
125	n-Pr	0	c2h=	C2Kc	-SO2NHCOC5H5
126	r.-P:	0	C2K3	c2h5	-SO2NHCO(n-C5Hi:)
127	n-5u	0	C2H3	C2H3	-SO2NHCO(cy-C3H5)
12 B	n-Pr	0	C2K5	C2K5	-SO2NHCOCH2Ph
129	n-3u	0	cf3	cf3	-NKSO2NHCO(Í-C4H9)
130	n-Bu	0	c2h5	c2h5	-NHSO2NHCO(n-Bu)
131	n-Pr	c	cf3	cf3	-NHSO2NHCO(n-CsHi;)
132	n-Pr	0	CFí v1	cf3	-NHSO2NHCO(cy-C3H5)
133	n-Bu	0	CE-3	cf3	-NHSO2NHCOCH2Ph
134	n-Bu	0	cf3	cf3	-SO2NHCO(4Cl-CgH4)
135	pF-Pfc	0	cf3	cf3	-SO2NHCO (n-C5Hn) (R-3-n-Pr)
136	pF-Ph	0	Cn7	ch3	-SO2NHCO(n-C5Hi_i) ír2-CH3
137	pF-Ph	0	ch3	ch3	-NHSO2NHCO(n-C5H;;) (R3-n-Pr)
138	Ph	0	ck3	CH,	-KHSO2NHCO(n-Bu)(r2-CD
139	Ph	0	ch3	ch3	-SO2NHCOCF3
140	Ph	0	ch3	ch3	-SO2NHCO (11-C5H11) (R2-C1, R^-n-Pr)
141	ch3	0	CH -í j	CH·, J	-ΜΗ502ΝΗύ0(ί-Γ5Η;;! (r2-f, R3-n-Pr)
142	ch3	<w>		ch3	-SO2NHCONH(n-Bu)(R2=C1)
143	ch3	0	c2h5	ch3	-NHSO2NHCO(n-Bu)
144	ck3	0	c2h5	C2h5	-CONHSO2C6H5
145	CoHq	0	c2h:	C2K5	-SO2NHCOCgH3

Př.	RC	r7 r® r®	RlC	Rl<
14 6	C2H5	0	c2h5 ch3	-SO2NHCO(n-CjK22)
147	¢385	c	C2h5 ck3	-SO2NHCO(cy-C3H3)
148	C2K5	0	C2H5 CK3	-SO2NHCOCH2Ph
145	-CKqCn	tCH“CH- 0 i. i-	C2K5 CK3	-NHSO2NHCO(Í-C4H9)
150	-ch3ch2ch-ch2 0	ch3 ch3	-NHSO2NHCO(n-Bu)
151	-ch3ck2ch-ck2 0	ch3 ch3	~NHSO2NHCO(n-C5Hii)
152	-ch3ch	23H-CH2 0	ch3 ch3	-NHSO2NHCO(CV-C3H5)
153	c2h5	0	ch3 ch3	-NHSO2NHCOCH2Ph
154	C2K5	0	ch3 ch3	-SO2NHCO(4Cl-CgH4)
155	C2H5	0	c2h5 ch3	-S02NHCO(n-CjH::) ÍR^-n-Pr)
156	C2H5	c	C2KS CK3	-SO2NHCO(n-C~H2J (r2-CH3)
157	c2h5	0	c2H5 ch3	-NHSO2NHCO(n-“5H2i) (R^-n-Pr)
156	c2h5	0	c2h5 ck3	-NH5O2NHCOín-3u) (RŽ-Ci}
155	n-Pr	0	-(CK2)=-	-SO2NHCOCF3
160	n-Pr	0	-(CH2)4-	-5O2NHCO (n-CíHu) (R2-C1, R3-n-?r;
161	n-Pr	0	-(CH2)2-	-NHSO2NHCO<í-C;K22: (r2«F, R3-n_?r;
162	n-Pr	c-	cy-Pr cy-Pr	-NHSO2NHCO(n-3u) (R2-CH3)
163	n-Pr	C(CgHs)(CH3)	s	lH-Tetrazol-5-yl
164	n-Pr	C(C€H5) (CH3)	0	-CONHSO2CSH5
165	n-Pr	C(CgH5) ÍCH3)	0	-SO2NHCOC6H5
166	n-Pr	C(CóHs) ÍCH3)	c	-SO2NHCO (n-C3H11_)
167	n-Pr	C(C6H5)(CH3)	0	-SO2NHCO(cy-C3H5)
168	n-Pr	CťCgHs)(CH3)	0	-SO2NHCOCH2Ph
169	n-Pr	C(CgHc)(CH3)	0	-nhso2nhco (2.-C4H9 >
170	n-3u	CfCéHs’(CH?i	'w'	-NKSO2NHCO(n-3u)

-4c

Př.	R6	R7 R® R®	R10	R1 4
171	n-Pr	c(C6H5) <ch3)	0	-NHSO2NHC0(n-Cgíb 1)
172	c2h3	C(CgHs)(CK3i	c	-NKSO2NHCO(cy-C3HtÍ
173	n-Bu	C(C5H5)(CH3!	r\ v	-NHSO2nhcoch2P1í
174	Ph	C(CgH5)(CH3)	c	-SO2NHCO{4Cl-CgH4)
175	pF-Ph	C(CgH5) ÍCH3)	0	-S02HHCO(n-C5H11) (R3-n-Pr)
176	n-Pr	C(CgH5)(CH3)	c	-5O2NHCO(n-C5Hi 1, i P.2-ch3 )
177	n-Pr	C(CgHS)(CH3)	0	-NHSO2NHC0{n-CsHn) <R3-n-Pr)
176	n-Pr	C(C6H5) (CH3)	0	-NHSO2NHCO(n-Bu) [p2-Cl)
179		CH3 CK3	N	-SO2NHCOCF3
ISO	ch3	ch3 ch3	N	-SO2NHCO(ft-C5Hn) (R2-C1, R3-n-Pr)
1Θ1	Ph	ch3 ch3	N	-NHSO2NHCO(i-C5H1;) (R2-F, R3-n_pr)
182	pF-Ph	ch3 ch3	N	-SO2NHCONH(n-Bu) (r2-C1)
183	n-?r	C2H3 C2H5	N	iH-Tetrazol-5-yl
184	n-Pr	C2K5 ch3	N	-SO2NHCO(4Cl-CgH4)
185	n-Pr	cf3 cf3	N	-SO2NHCO (n-CcHj.;) (r2-cH3)
186	n-Bu	ch3 ch3	N	-NHSO2NHC0 (n-C5.l1 -) (R3-n-Pr)
187	n-Pr	ch3 ch3	N	lH-Tetrazol-5-yl
1Θ8	n-Pr	cf3 cf3	N	-SO2NHCO(4CI-C5H4)
1 HQ	n-D-	_ /r*u _ » - _	N	-5O2NHCO (n-CsHn) (r2-CH3)
190	n-Pr	(CH,)2	N	-NHSO2NHCO(n-C5HiJ
191	n-Pr	C(CSH5>2	Ξ	lH-Tetrazol-5-yl
192	n-Bu	C ÍC6H5)2	S	lH-Tetrazol-5-yl
193	n-Pr	C(C6H5}2	N	lH-Tecrazol-5-yl

Př.	RĚ	R7 R® R9	rIO	Rl<
194	n-Pr	C ÍC5H5> 2	0	-CONHSO2CgH5
195	n-Pr	C(CgH;)2	c	-SO2NHCOC5H5
196	n-Pr	C(CgHS)2	0	-SO2»HCO(n-C5H11)
197	n-Pr	C(CgH5)2	0	-SO2NHCO(cy-CjHj)
198	n-Pr	C(CgH5)2	0	-SO2NHCOCH2Ph
199	n-Pr	C(CgHg)2	0	-NHSO2NHCO{Í-C4H9)
200	n-Su	C(CgH5)2	0	-NHSO2NHCO(n-Bu)
201	n-Pr	C(CgH5)2	0	-NHSO2NHCO (n-CsHn)
202	c2k3	C(CgH5)2	0	-NHSO2NHCO(cy-C3H 5)
203	Ph	C(CgKs)2	0	-SO2NHCO(4CI-C5H4)
204	pF-Ph	C(Cg“5)2	0	-SO2NHCO<n-C5Hn) (R3-n-Pr)
205	n-?r	C(CSH5)2	c	-NHSO2NHCO(n-Bu) <r2-CH3)
206	n-Pr	C(CgK5)2	0	-SO2NHCO(n-CjHi:) (R2-CH3)
207	n-Pr	C (C g H 5) 2	0	-NHSO2NHCO(n-C 5Hχ1) (R3-n-Pr)
208	n-Pr	C(C6H5)(C“3)	0	-NHSO2NHCO(n-Bu) (R2-CI)
209	n-3u	-ÍCK2)3-	N	-NHSO2NHCOCH2Ph
210	Ph	-(CH2)4-	N	-SO2NHCO(4Cl-CgH4)
211	pF-Ph	-(CH2>4-	N	-S02NHCO(n-CjHii) (R3-n-Pr)
212	n-Pr	-(Ch2)4_	N	-NHS02NHC0(n-Bu) (r2-CH3)
213	n-Pr	-<ch2)5-	N	-SO2NHCO (n-CsHn) (R2»CH3)
214	n-?r	-(CH2);-	N	-NHSO2NHCO(n-C5H2 i) (R3-n-Pr)

4S -

Př.	R6	R7 R8	RS R10	Rl<
215	n-Bu	-1CH2>4-	N	-NKSO2NHCO(n-Bu!
				(R2-CH3)
216	n-Pr	ch3 'CH2Rp	0	lK-Tetrazol-5-yl
	n-?r		c	-SO2NHCO(n-C5Hn)
216	n-Pr	h ’CH2xO N	k.	lH-Tetrazol-5-yl
215	n-Pr	N	*	-SO2NKCO(n-C5H;;;
				(r2-CH.3)
220	n-?r	H CK2COOK	k*	lH-Tetrazol-5-yl
221	n-Pr	K CH-.COOH ta	o	-NHSO2NHCO (n-CsH- !
				(Rj-n-Pr)
222	n-Pr	K CHtCOCH	*1	-SOjNHCCiry-CTHs;
223	n-Pr	K CK2COOK	Q	-NHSO2NHCO(n-Bu) (P>
224	n-Pr	CE, CH2COOH	c	-NHSO2NHCC(n-Bu){R2
225	n-Pr	E	c	lH-Tetrazol-5-yl
226	n-Pr	fS CH,	c	lE-Tetrazol-5-yí
227	n-Pr	N-i H -CH2-<J	0	-NHSO2NHCO(n-C5Hn)
				(R2-CH3)
228	n-Pr		c	-NHSO2NHCC(n-C5P.:;)

(r2«ch₃)

Př. R⁸

R⁷ F⁸

R9 RlO

R^{1 4}

-NHSO2NHCO (n-CsHn) (R3-n-Pr)

-NHSO2NHCO(n-CsH·J (RS-n-Pr)

Angiotensin II (AII) způsobuje mnoho různých biologických odpovědí (například vasokonstrikci) stimulací jeho receptorů na buněčných membránách. Za účelem identifikace sloučenin jako antagonistů AII, které jsou schopny působit na receptor AII, bylo při počáteční studii použito stanovení vazby ligand-receptor. Toto stanovení bylo prováděno způsobem popsaným v Chiu a další, Receptor, 1, 33 (1990). V krátkosti lze charakterizovat toto stanovení takto: Alikvotni části čerstvě připravené částicové frakce kůry nadledvinek krysy se inkubují s 0,05nM [^²^I]AII a mění se koncentrace potenciálních antagonistů AII v Tris pufru. Po 1 hodině inkubace se reakce ukončí přídavkem chladného pufru pro stanovení. Vázaná radioaktivita se rychle oddělí od volné radioaktivity na filtrech ze skleněných vláken a potom se provede kvantitativní stanovení vázané radioaktivity ve scintilačním počítači. Inhibiční koncentrace (IC₅₀) potenciálních antagonistů AII, která zajišťuje 50% vytěsnění celkového specificky vázaného [^²^I]AII představuje měřítko afinity těchto sloučenin k receptoru AII.

Pomocí této zkušební metody bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují účinnost odpovídající přinejmenším hodnotě Ι<2₅₀<10μΜ, což ukazuje a potvrzuje, že tyto sloučeniny jsou účinnými antagonisty AII.

Potenciální antihypertensní účinky sloučenin podle tohoto vynálezu je možno demonstrovat podáváním těchto sloučenin bdícím krysám, u nichž byla vyvolána hypertense podvázáním levé ledvinové tepny [Cangiano a další J. Pharmacol, Exp. Ther., 1979, 208, 310). Tento postup zajištuje zvýšení krevního tlaku zvýšením produkce reninu, jehož důsledkem je zvýšení hladiny AII. Sloučeniny se podávají intravenosně kanylou do jugulární vény v dávce 10 mg/kg. Arteriální krevní tlak se průběžně měří přímou metodou prostřednictvím kanyly zasunuté do karotidové arterie a zaznamenává se za použití měřiče tlaku, připojeného k záznamovému zařízení (polygrafu). Antihypertensní účinek zkoušených sloučenin se zjištuje na základě porovnání úrovně krevního tlaku po ošetření s úrovní před ošetřením.

Na základě metodologie in vivo, popsané výše, bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují intravenosní účinnost v dávce 10 mg/kg nebo nižší a/nebo orální účinnost v dávce 100 mg/kg nebo nižší, což ukazuje a potvrzuje jejich užitečnost jako účinných činidel pro snižování krevního tlaku.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě hypertense. Jsou také užitečné při léčbě akutního a chronického kongestivního srdečního selhání a angíny. Lze také očekávat, že budou užitečné při léčbě primárního a sekundárního hyperaldosteronismu, renálních chorob, jako je diabetická nefropatie, glomerulonefritis, glomerulární skleróza, nefrotický syndrom, hypertensní nefroskleróza, závěrečný stupeň renální choroby a že jich bude možno používat při léčbě po transplantaci ledviny, při léčbě renovaskulární hypertense, skleroderma, dysfunkce levého ventrikula, systolické a diastolické dysfunkce, diabetické retinopatie a při zvládání vaskulárních poruch, jako je migréna, Raynaudova choroba a při profylaxi, za účelem minimalizace atherosklerotického procesu a neointimální hyperplasie po angíoplastíce nebo vaskulárním poranění a dále též pro retardaci zahájení diabetes typu II. Možnost aplikace sloučenin podle vynálezu pro léčbu těchto a podobných poruch je zřejmá odborníkům v tomto oboru.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné pro léčbu zvýšeného intraokulárního tlaku a pro zvýšení retinálního krevního toku. Je možno je podávat pacientům, kteří vyžadují takovou léčbu, ve formě typických farmaceutických přípravků, jako jsou tablety, kapsle, injekční přípravky apod., jakož i ve formě topických okulárních přípravků, jako jsou roztoky, masti, vložky, gely, apod. Farmaceutické přípravky pro léčbu intraokulární ho tlaku budou obvykle obsahovat asi 0,1 až asi 15 % hmotnostních, přednostně 0,5 až 2 % hmotnostní sloučenin podle vynálezu. Při tomto použití se sloučeniny podle vynálezu mohou také podávat v kombinaci s jinými léčivy pro léčbu glaukomu, jako jsou inhibitory cholin esterasy, jako je fysostigminsalicylát nebo demecariumbromid, parasimpathominetickými činidly, jako je pilokarpinnitrát, β-adrenergickými činidly, jako je timololmaleát, adrenergickými agonisty, jako je epinefrin a inhibitory anhydrasy kyseliny uhličité, jako je MK-507.

Při léčbě hypertense a výše uvedených klinických chorob se sloučenin podle vynálezu může používat spolu s farmaceutickými nosiči ve formě farmaceutických přípravků, jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry, pro orální podávání čípky, pro rektální podávání; sterilní roztoky nebo suspenze, pro parenterální podávání nebo intramuskulární podávání apod. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat pacientům (zvířatům i lidem), kteří takové léčení potřebují, v dávce, se kterou se dosáhne optimální farmakologické účinnosti. Skutečná dávka se sice bude měnit případ od případu, v závislosti na druhu a závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta, speciální dietě, kterou pacient dodržuje, souběžně podávaných léčivech a jiných faktorech, které jsou známé odborníkům v tomto oboru, nicméně vsak lze jako obecné vodítko uvést dávkovači rozmezí přibližně 1 až 1000 mg za den, počítáno na jednoho pacienta. Tato dávka se může podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Přednostní rozmezí dávkování je přibližně 5 až 500, s výhodou 5 až 300 mg za den, počítáno na jednoho pacienta.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat v kombinaci s jinými antihypertensními látkami a/nebo diuretiky. Tak například lze sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat v kombinaci s diuretiky, jako je hydrochlorothiazid, chlorothiazid, chlorthalidon, methylklothiazid, furosemid, kyselina ethakrynová, triamteren, spironolakton amiloridu a atriopeptin; blokátory vápníkových kanálků, jako je diltiazem, felodipin, nifedipin, amlodipin, nimodipin, isradipin, nitrendipin a verapamil; β-adrenergickými antagonisty, jako je timolol, atenolol, metoprolol, propanolol, nadolol a pindolol; inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, jako je enalapril, lisinopril, kaptopril, ramipril, chinapril a zofenopril; inhibitory reninu, jako je A-69729, FK 906 a FK 744; a-adrenergickými antagonisty, jako je prazosin, doxazosin a tetrazosin; sympatholytickými činidly, jako je methyldopa, klonidin a guanabenz; inhibitory atriopeptidasy (samotnými nebo s ANP), jako je UK-79300; antagonisty serotoninu, jako je ketanserin; agonisty receptorů A₂-adrenosinu, jako je CGS 22492C; agonisty draslíkových kanálků, jako je pinacidil a kromakalim; a různými jinými antihypertensními léčivy, jako je reserpin, minoxidil, guanethidin, hydralazinkhydrochlorid a nitroprussid sodný a kombinacemi výše uvedených léčiv. Kombinace, které jsou užitečné pro léčbu kongestivního srdečního selhání, kromě toho zahrnují kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu se stimulanty srdeční činnosti, jako je dobutamin a xamoterol a inhibitory fosfodiesterasy, jako je amrínon a milrinon.

Individuální denní dávka u těchto kombinací leží obvykle v rozmezí od asi jedné pětiny minimální doporučené klinické dávky do maximální doporučené dávky v tom případě, že se složky této kombinace podávají jednotlivě. Pro ilustraci těchto kombinací je možno uvést, že se jeden z antagonistů angiotensinu II podle tohoto vynálezu, který je klinicky účinný v denní dávce v rozmezí od 5 do 500 mg/den, může účinně kombinovat v dávce od 1,0 do 500 mg/den s následujícími sloučeninami, u nichž je též uvedeno rozmezí denní dávky: hydrochlorothiazid (6 až 100 mg/den), chlorothiazid (125 až 500 mg/den), kyselina ethakrynová (5 až 200 mg/den), amilorid (5 až 20 mg/den), furosemid (5 až 80 mg/den), propranolol (10 až 480 mg/den), timololmaleát (1 až 20 mg/den), methyldopa (125 až 2000 mg/den), felodipin (1 až 20 mg/den), nifedipin (5 až 120 mg/den), nitrendipin (5 až 60 mg/den) a diltiazem (30 až 540 mg/den). Kromě toho jsou při regulaci krevního tlaku u hypertensních pacientů účinné také ternární léčivové kombinace, v nichž je zastoupen hydrochlorothiazid (5 až 100 mg/den), amilorid (5 až 20 mg/den) a antagonista angiotensinu II podle tohoto vynálezu (1 až 500 mg/den); hydrochlorothiazid (5 až 100 mg/den), timololmaleát (5 až 60 mg/den) a antagonista angiotensinu II podle tohoto vynálezu (1 až 500 mg/den); nebo hydrochlorothiazid (5 až 200 mg/den), nifedipin (5 až 60 mg/den) a antagonista angiotensinu II podle tohoto vynálezu (1 až 500 mg/den). Výše uvedené dávkování je možno přirozeně přizpůsobit, v závislosti na použitých jednotkovách dávkovačích formách tak, aby umožňovalo podávání několika dílčích dávek denně. Znovu je třeba zdůraznit, že skutečné dávkování bude vždy záležet na druhu a závažnosti choroby, hmotnosti pacienta, speciální dietě a jiných faktorech.

Účinná přísada se může podávat orálně v podobě pevných dávkovačích forem, jako jsou kapsle, tablety a prásky nebo kapalných dávkovačích forem, jako jsou elixíry, sirupy a suspenze. Podávání může být též parenterálni a v tomto případě se používá sterilních kapalných dávkovačích forem.

Želatinové kapsle obsahují směs účinné přísady s práskovitými nosiči, jako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearan hořečnatý, kyselina stearová, apod. Podobných ředidel se také může používat při výrobě lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle je možno vyrábět ve formě forem s odloženým uvolňováním, za účelem dosažení kontinuálního uvolňování léčiva v průběhu několikahodinového období. Lisované tablety mohou být potaženy cukrem nebo filmem, aby se zamaskovala jejich nepříjemná chuť a aby byly chráněny před atmosférou. Také se může používat enterických povlaků pro zajištění selektivní disintegrace tablet v gastrointestinálním traktu.

Kapalné dávkovači formy pro orální podávání mohou obsahovat barvicí a ochucovací činidla pro zvýšení jejich přijatelnosti pro pacienta.

Vhodnými nosiči pro parenterálni roztoky jsou zpravidla voda, vhodné oleje, roztok chloridu sodného, vodný roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukerné roztoky a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterálni podávání přednostně obsahují vodorozpustnou sůl účinné přísady, vhodné stabilizátory a, je-li to zapotřebí, pufrovací látky. Jako vhodné stabilizátory je možno uvést antioxidanty, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný, nebo kyselina askorbová, kterých se používá jednotlivě nebo ve směsích. Také se používá kyseliny citrónové a jejích solí a sodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Parenterální roztoky mohou kromě toho obsahovat též konzervační látky, jako je benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, což je standardní příručka, používaná v tomto oboru.

Jako příklady farmaceutických dávkovačích forem, které se hodí pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu, je možno uvést:

Kapsle

Velký počet jednotlivých kapslí se vyrobí naplněním standardních dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny vždy 100 mg práškovité účinné přísady, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearanu hořečnatého.

Měkké želatinové kapsle

Vyrobí se směs účinné přísady v jedněm oleji, jako je sojový olej, olej ze semen bavlníku nebo olivový olej a tato směs se vstříkne pomocí čerpadla s kladným zdvihem do želatiny, za vzniku měkkých želatinových kapslí, obsahujících 100 mg účinné přísady. Vzniklé kapsle se operou a vysuší.

Tablety

Konvenčním postupem se vyrobí velký počet tablet, přičemž vzniklá dávkovači jednotka obsahuje 100 mg účinné přísady, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearanu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Pro zlepšení poživatelnosti tablet a pro odložení absorpce účinné látky je možno tablety opatřit vhodným povlakem.

Injekční přípravek

Parenterální přípravek, který se hodí pro injekční podávání, se připraví rozmícháním 1,5 % hmotnostního účinné přísady v 10 % objemových propylenglykolu. Vzniklý roztok se doplní na požadovaný objem vodou pro injekce a potom sterilizuje.

Suspenze

Vyrobí se vodná suspenze pro orální podáváni tak, aby 5 ml vzniklé suspenze obsahovalo 100 mg jemně rozdělené účinné přísady, 100 mg sodné soli karboxymethylcelulózy, mg benzoanu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu (podle U.S.P.) a 0,025 ml vanilinu.

Stejných dávkovačích forem se obecně muže použít i v tom případě, že se sloučeniny podle vynálezu podávají postupně v kombinaci s jinými terapeutickými činidly. Pokud se léčiva mají podávat ve formě fyzikální směsi, měla by být dávkovači forma a způsob podávání zvolena tak, aby byla kompatibilní pro obě léčiva.

Claims (11)

1. Imidazolinonové deriváty obecného vzorce I

R⁷

N-4-R®

APrW

R⁶ N

R10 kde

R^{1 (I)}

R2 R³

R^J představuje zbytek, vázaný v jiné poloze než v poloze ortho, obecného vzorce

R¹⁴

R²

R² představuje (a) vodík, (b) halogen, tj. fluor, chlor, brom a jod, (c) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (d) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (e) acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (f) alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (g) alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (h) alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (i) hydroxyalkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, (j) aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (k) -CO₂H, (l) -CN,

(m) tetrazol-5-ylskupinu, (n) -CONHOR¹³, (o) -so₂nhr²³, (p) -nh₂, (q) alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (r) dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, (s) -nhso₂r²⁴, (t) -no₂, (u) furylskupinu, (v) arylskupinu, kde arylskupina představuje fenylskupinu, která je

popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, kyanoskupinu, karboxyskupinu, skupinu vzorce -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃ a -C0₂~ a benzylskupinu;

R³ představuje (a) vodík, (b) halogen, (c) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (d) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (e) alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁴ představuje (a) -CN, (b) -N0₂, (c) -CC^R¹¹;

R⁵ představuje (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (d) alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, (e) alkinylskupínu se 2 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ představuje (a) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, (b) alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, (c) alkinylskupínu se 3 a 8 atomy uhlíku, (d) cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, (e) cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, (f) cykloalkylalkylskupinu se 4 až 10 atomy uhlku, (g) cykloalkylalkenylskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (h) cykloalkylalkinylskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (i) -(CH₂)_eZ²fCH₂)_n,R⁵, (j) fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu a benzyloxyskupinu;

(k) benzylskupinu, která je popřípadě substituována ve fenylovém kruhu jedním až dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu;

R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnuj ícího (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu,

(c) cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (d) no₂ , (e) CN, (f) conr¹⁵r¹⁶, (g) CO₂R¹⁷, (h) OR¹⁸ , (i) (CH₂)_nCONR¹⁵R¹⁶, kde n je číslo 1 až 4, (j) (CH₂)_nCO₂R¹⁷, kde n je číslo 1 až Λ “* r (k) (CH₂)_nCO₂R¹⁸, kde n je číslo 1 až 4, (1) arylskupinu, definovanou výše, (m) CH₂-arvlskupinu, v níž je arylovy zbytek definován

výše;

R⁷ a R^s dohromady představují také atom síry, atom kyslíku, skupinu obecného vzorce NR¹⁹ nebo CR^R¹²;

R⁹ a R¹⁰ dohromady představuji také skupinu vzorce -{CH₂)_t-, -(CH₂)_nX(CH₂)_m- nebo NR¹⁹;

R⁹ a R¹⁰ dohromady představují také atom síry nebo atom kyslíku, za předpokladu, že R⁷ a R⁸, jednotlivě nebo oba dohromady, nepředstavují alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo která je substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (CH₂)_nOR¹⁸, arylskupinu, která je definována výše a skupinu obecného vzorce - (CH₂

R⁷ a R⁹ dohromady představují také imidovou skupinu obecného vzorce -CONR²²CO-;

R⁷ a R⁹ dohromady představují také skupinu obecného vzorce -CH2NR²²CH2-, za předpokladu, že jak R⁷ a R⁸, tak R⁹ a R¹⁰, nepředstavují síru, kyslík, NR¹⁹ nebo -(CH₂)_t~;

(n) 3-indolylmethylskupinu, (ο) 4-imidazolylmethylskupinu;

R¹¹ a R¹² nezávisle představuje vždy (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhliku, (c) cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylskupinu, (e) benzylskupinu, (f) R¹¹ a R¹² mohou dohromady představovat také skupinu

R¹³ představuje (a) vodík, (b) methylskupinu, (c) benzylskupinu;

R¹⁴ představuje

(a) -co₂h, (b) -ch₂co₂h, (c) -c(cf₃)₂oh, (d) -conhnhso₂cf₃, (e) -CONHOR¹³, (f) -CONHSO₂R²⁴, (g) -conhso₂nhr²³, (h) -C(OH)R²³PO₃H₂, (i) -nhcocf₃, (j) -nhconhso₂r²⁴, (k) -nhpo₃h₂, (1) -NHSO₂R²⁴, (m) -nhso₂nhcor²⁴, (n) -opo₃h₂, (o) -oso₃h, (p) -PO{OH)R²³, (q) -PO₃H₂,

(r) -ΞΟ₃Η, (s) -so₂nhr²³, (t) -SO₂NHCOR²⁴, (u) -SO₂NHCONHR²³, (v)

N-N

-V

H (w)

N-N

JI N -CONH^_N' (x)

N-N

Λ

CF,

N-N

-A·”

H ;

R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představuje vždy (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) arylskupinu definovanou výše, (d) aralkylskupinu, v níž je arylový zbytek definován výše a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;

R¹⁵ a R¹⁶ mohou dohromady představovat (a) piperidinový kruh, (b) morfolinový kruh, (c) piperazinový kruh, který je popřípadě N-substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou nebo benzylskupinou;

r₁₇ představuje (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) fenylskupinu, (d) benzylskupinu;

1 ft

R představuje

(a) vodík (b) alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, (c) fenylskupinu, (d) benzylskupinu; představuje (a) vodík, (b) OR¹⁸, (c) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) arylskupinu, (e) alkylarylskupinu, v níž je arylový zbytek definován

výše a v níž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (f) NR²⁰R²¹;

R²⁰ a R²¹ nezávisle představuje vždy (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) fenylskupinu, (d) benzylskupinu;

R²⁰ a R²¹ dohromady mohou také představovat

(a) piperidinový kruh, (b) morfolinový kruh, (c) piperazinový kruh, který je popřípadě N-substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou nebo benzylskupinou;

9 9

R** představuje

(a) (b) (c) vodík, alkylskupinu s 1 až benzylskupinu; 6 atomy uhlíku, představuje (a) vodík, (b) alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, (c) arylskupinu, (d) -CH₂-arylskupinu, v výše, níž je arylový zbytek definován (e) heteroarylskupinu; kde heteroarylskupina představuje nesubstituovanou, mono-

substituovanou nebo disubstituovanou pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou cyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje 1 až 3 heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, halogen, nitroskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylskupinu, benzylkarbonylskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;

R²⁴ představuje (a) arylskupinu definovanou výše, (b) cylkoalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, (c) perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (d) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího arylskupinu, definovanou výše, heteroarylskupinu, definovanou výše, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, halogen, nitroskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylskupinu, benzylkarbonylskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a skupinu vzorce -PO^í^;

(e) heteroarylskupinu, definovanou výše;

X představuje (a) síru, (b) kyslík, (c) -NR²²-;

Z představuje (a) -0-, (b) -S-, (c) -NR¹¹-;

m je číslo 1 až 5;

n je číslo 1 až 4;

s je číslo O až 5;

t je číslo 2 až 5;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

2. Imidazolinonové deriváty podle nároku 1, v nichž

R¹ představuje zbytek, vázaný v poloze para, obecného vzorce

R⁶ představuje (a) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, (b) alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, (c) alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, (d) cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhíku, (e) fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu a benzyloxyskupinu;

(f) benzylskupinu, která je popřípadě ve fenylovém kruhu substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu;

,10

R^z, R⁸, R^y a R^±u nezávisle představuje vždy (a) vodík (b) alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, (c) cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (d) arylskupinu, definovanou výše;

7 ň

R a R dohromady představuji také atom siry, atom kyslíku, in 1119 skupinu obecného vzorce NR nebo CR R ;

R⁹ a R¹⁰ dohromady představují také skupinu obecného vzorce -(CH2)t-, (CH2)nX(CH2^m ^neb° NR¹⁹/ za předpokladu, že R⁹ a R¹⁰ dohromady nepředstavují skupinu obecného vzorce NR¹⁹ nebo -(CH2)^_—, pokud R⁷ a R⁸ dohromady představují atom síry, atom kyslíku nebo skupinu NR¹⁹;

R⁹ a R¹⁰ dohromady představují také atom síry nebo atom kyslíku, za předpokladu, že R⁷ a R⁸, jednotlivě, ani dohromady nepředstavují alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (CH2)nOR¹⁸, arylskupinu definovanou výše a skupinu vzorce -(CH2)_t-;

R¹⁴ představuje

(a) -co₂h, (b) -conhso₂r²⁴, (c) -nhconhso₂r²⁴ , (d) -NHSO₂R²⁴, (e) -NHSO₂NHCOR²⁴ , (f) -po₃h₂, (g) -so₃h, (h) -so₂nhr²³, (i) -SO₂NHCOR²⁴, (j) -SO₂NHCONHR²³, (k) N-N v H ,

(1)

N-N .N

-CONH n H a jejich farmaceuticky vhodné soli.

3. Imidazolinonové deriváty podle nároku 2, v nichž R² představuje (a) vodík, (b) halogen, (c) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (d) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Ρθ nřpdciťaviiip

J-._—---_ .. . -- J (a) alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (b) alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, (c) alkinylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, (d) představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu a benzyloxyskupinu;

R¹⁴ představuje (a) -CO₂H, (b) -conhso₂r²⁴, (c) -nhconhso₂r²⁴, (d) -nhso₂r²⁴, (e) -NHSO₂NHCOR²⁴, (f) -so₂nhr²³, (g) -SO₂NHCOR²⁴, (h) -SO₂NHCONHR²³, a jejich farmaceuticky vhodně soli.

4, Imidazolinonové deriváty podle nároku 3, v nichž R¹ představuje skupinu obecného vzorce.

R¹⁴

R³ a jejich farmaceuticky vhodné soli.

5. Imidazolinonový derivát podle nároku 4, zvolený ze souboru zahrnujícího

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[ (2'-(lH-tetrazol-5-yl)(1,1'-bifenyl)-4-yl)methy1]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-butyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-butenyl-l-[(2'-{lH-tetrazol-5-yl) (1,1'-bifenyl)-4-yl)methy1]-4H-imidazo1-4-on,

1.5- dihydro-5,5-di(trifluormethyl)-2-propyl-l-((2'-(1Htetrazol-5-yl)-(1,1' -bifenyl)-4-yl)methy1]-4H-imídazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dicyklopropyl-2-propyl-l-[(2’-(lH-tetrazol5-yl)-(1,l'-bifenyl)-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-butenyl-l-[(2'-(N-{(fenylsulfonyl) karboxamido)bifen-4-yl) methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-((2'-(trifluormethansulfonylamido)bifen-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[(2'-(N-benzoylsulfonamido)bifen-4-yl) methyl ]-4H-ímidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-( ( 2 '-(N-(4-chlor)benzoylsulfonamido )bifen-4-yl) methy l]-4H-imidazol-4-on,

1.5- diazaspiro-((4,5))-deka-3-en-2-propyl-l-[(2’-(lHtetrazol-5-yl)-(1,1'-bifeny1-4-yl)methylj-4H-imidazol-4-on,

3.5- díhydro-5-(l-fenylethyliden)-2-propyl-3-[(2’-(1Htetrazol-5-yl)-(1,1 *-bifenyl-4-yl)methyl]-4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[(2'-(N-hexanoylsulfonamido)bifeny1-4-yl)methyl ] -4H-imidazol-4-on,

1.5- dihydro-5,5-dimethyl-2-propyl-l-[(2'-(N-trifluoracetylsul f onamido )bif eny 1-4-yl) methy 1 ]-4H- imidazol-4-on.

6. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a sloučeninu podle některého z nároků 1 až 4.

7. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a sloučeninu podle nároku 5.

8. Imidazolinonové deriváty podle některého z nároků 1 až 4 pro léčbu hypertense u teplokrevných živočichů.

9. Imidazolinonové deriváty podle nároku 5 pro léčbu hypertense u teplokrevných živočichů.

10. Imidazolinonové deriváty podle některého z nároku 1 až 4 pro léčbu kongestivního srdečního selhání u teplokrevných živočichů.

11. Imidazolinonové deriváty podle nároku 5 pro léčbu kongestivního srdečního selhání u teplokrevných živočichů.

MP-330-94-Če