Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Krystalická forma Enzalutamidu s kyselinou bromovodíkovou

Landscapes

Show more

CZ32371U1

Czechia

Other languages
English
Inventor
Markéta Slavíková
Luděk Ridvan
Ondřej Dammer

Worldwide applications
2018 CZ

Application CZ2018-35387U events

Description

Dosavadní stav techniky
Příprava enzalutamidu byla popsána v základním patentu WO2006/124 118 a také v patentu WO2011/106 570.
Krystalická forma R1 je popsána v patentové přihlášce WO2014/041 487. Další pevné formy, především solvatované, byly zveřejněny v patentových přihláškách WO2015/054 804, US2017 158 643, CZ PV 2014-97 a WO2016/194 813.
Enzalutamid je látka prakticky nerozpustná ve vodě a vykazuje tedy nízkou biodostupnost. Je žádoucí, aby byla nalezena nová pevná forma enzalutamidu s výhodnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi (rozpustnost, stabilita apod.).
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých krystalických formách, které se považují za polymorfy, nebo mohou existovat ve formě hydrátů/solvátů. Jednotlivé pevné formy mají rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci (XRPD), nukleární magnetickou resonanci (NMR) v pevném stavu a Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody, například diferenční skenovací kalorimetrii (DSC).
Objevování nových pevných fází (polymorfů, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu.
Podstata technického řešení
Předmětem tohoto technického řešení je nová krystalická forma enzalutamidu s kyselinou bromovodikovou charakterizovaná charakteristickými reflexemi v rentgenovém (RTG)
- 1 CZ 32371 UI práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,3; 14,0; 16,3; 23,1 a 26,6 ± 0.2° 2-theta a následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,6; 11,1; 15,3; 19,7; 22,3 a 28,7 ± 0,2° 2-theta
Technické řešení je blíže objasněno v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle předmětného technického řešení, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah předloženého řešení v žádném ohledu neomezují.
Objasnění výkresů
Obr. 1: XRPD záznam krystalické formy enzalutamidu hydrobromidu
Příklad uskutečnění technického řešení
Ve snaze najít krystalické formy enzalutamidu mající žádané vlastnosti, byly otestovány různé koformery nejprve metodou ball milling, kdy se enzalutamid s 1 ekvivalentem vybraného koformeru a malým množstvím rozpouštědla (10% methanolu nebo tetrahydrofuranu, u kapalných koformerů bez rozpouštědla) mele na kulovém mlýnku. Získané krystaly byly analyzovány Ramanovou spektroskopií, kde byla potvrzena interakce mezi látkami, a RTG práškovou difrakcí, kde byla určena krystalická forma. Vybrané hity pak byly připravovány z roztoku v různých rozpouštědlech. Příklady pro enzalutamid hydrobromid jsou v tabulce 1. Byly získány nové krystaly nebo případně směsi s popsanými formami enzalutamidu RI a R2.
Tabulka 1 Příprava krystalů z roztoku
Forma
ethanol:voda 3:1 bílé krystaly Rl+HBr sůl
4-methyl-2-pentanon bílé krystaly HBr sůl
aceton žlutohnědé krystaly HBr sůl
acetonitril roztok
ethylacetát bílé krystaly HBr sůl
methanol bílé krystaly HBr sůl + R2
toluen bílé krystaly HBr sůl +R1
Pro přípravu větších šarží byla vybrána 4 rozpouštědla (tabulka 2)
Tabulka 2 Příprava krystalů z roztoku - větší šarže
rozpouštědlo XRPD krystaly
2-butanon Sůl Bílé
Aceton Sůl Hnědooranžové
Ethylacetát Sůl Bílé
Methanol R2 Bílé
RTG práškový záznam krystalické formy enzalutamidu s kyselinou bromovodíkovou je uveden na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 5,3; 11,1; 9,3; 14,0; 16,3; 23,1 a 26,6 ± 0.2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 1 % jsou uvedeny v tabulce 4.
-2CZ 32371 UI
Tabulka 3: RTG práškový záznam krystalické formy enzalutamidu*HBr
Poloha [°20] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Relativní intenzita [%]
4,66 18,950 17,8
7,58 11,657 34,2
9,34 9,464 100,0
11,10 7,967 45,3
12,63 7,003 19,8
14,04 6,303 69,0
14,25 6,210 10,0
15,26 5,801 24,6
16,35 5,418 44,9
18,61 4,764 11,8
19,71 4,501 13,7
21,20 4,187 6,9
22,33 3,977 17,8
23,09 3,848 19,3
23,69 3,752 7,4
23,86 3,727 5,5
24,17 3,680 8,0
24,50 3,630 6,2
25,44 3,498 4,6
26,64 3,344 21,0
27,46 3,245 2,4
28,72 3,106 11,8
29,98 2,979 2,9
31,34 2,852 4,0
33,67 2,659 4,5
37,48 2,398 1,8
37,94 2,369 3,1
Příklady uskutečnění technického řešení
Příklad 1 ίο Do patrony kulového mlýnku byl navážen enzalutamid (60 mg) a kyselina bromovodíková (48% vodná, 1 ekvivalent). Tato směs byla mleta po dobu 3x 10 min. Získané krystaly byly analyzovány Ramanovou spektroskopií, kde byla potvrzena interakce mezi látkami, a RTG práškovou difrakcí, kde byla určena krystalická forma (XRPD na Obr. 1) krystalu enzalutamidu s kyselinou bromovodíkovou.
Příklad 2
Enzalutamid (1 g) byl navážen do viálky, přidáno rozpouštědlo, zahřáto na 50 °C, do roztoku
-3 CZ 32371 Ul bylo přidáno 0,26 ml 4% HBr (1,06 cq.) a mícháno při teplotě 20 °C 18 hod. Získané krystaly byly odsáty. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4
Tabulka 4 Příprava krystalů z roztoku
rozpouštědlo ml 48% HBr (ml) mg/výtěžek XRPD Krystaly barva
2-butanon 2 0,26 780/66,4% Sůl Bílé
Aceton 2 0,26 1022/87% Sůl Hnědooranžové
Ethylacetát 4+2 0,26+0,26 563/48% Sůl Bílé
Methanol 5+3 0,26+0,26 722/72,2% R2 Bílé
Příklad 3
Enzalutamid (14,95 g) předložen do baňky, přidáno rozpouštědlo (aceton 25 ml), suspenze byla zahřáta na 50 °C, do vzniklého roztoku byla přikapána 48% HBr (4,5 ml, 1,36 eq.), naočkováno (ca 10 mg) a mícháno při teplotě 20 °C 18 hod. Bílá suspense byla vychlazena na teplotu 0 °C, vyloučené krystaly odsáty, promyty acetonem (5 ml), sušeny 20 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C/18 kPa. Matečný louh byl zahuštěn a byl získán 2. podíl
Zisk 1. podíl: 7,34 g, 45,90%, XRPD odpovídá; molární poměr APEHBr 1:0,40
2. podíl: 5,47 g, 34,21%; XRPD odpovídá; molární poměr APEHBr 1:0,38
Příklad 4
Enzalutamid (30 g) předložen do baňky, přidán 2-butanon (60 ml), suspenze byla zahřáta na 65 °C, do vzniklého roztoku byla přikapána 48% HBr (10 ml, 1,36 eq.). Po ochlazení na teplotu 20 °C, bylo oddestilováno ěást rozpouštědla (20 ml) a roztok byl naočkován (150 mg) a vznikající suspenze byla míchána při teplotě 20 °C 18 hod. Bílá suspense byla vychlazena na teplotu 4 °C, krystaly odsáty, promyty matečným louhem a 2-butanonem (2x10 ml), sušeny 20 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C/18 kPa. Bylo získáno 26,88 g, 82,96%, XRPD odpovídá; molární poměr APEHBr 1:0,43
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenění clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Měřící parametry Ramanovy spektroskopie: Měření byla prováděna na FT-Ramanově spektrometru RJFS 100/S (Bruker). Jednotlivá spektra byla získána akumulací 64 skenů s rozlišením 4 cm1. Vzorky byly měřeny přímo ve skleněné viálce.
-4CZ 32371 UI

Claims (2)
Hide Dependent

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    5 1. Krystalická forma enzalutamidu hydrobromidu charakterizovaná reflexemi v rentgenovém RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,3; 14,0; 16,3; 23,1 a
    26,6 ± 0.2° 2-theta.
  2. 2. Krystalická forma enzalutamidu hydrobromidu podle nároku 1 charakterizovaná dalšími ίο následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,6; 11,1; 15,3; 19,7; 22,3 a 28,7 ±
    0.2° 2-theta.